1、微生物与肿瘤微生物与肿瘤微生物与肿瘤微生物与肿瘤概述概述1微生物与肿瘤的发生2微生物与肿瘤的治疗3研究前景4概述概述v肿瘤肿瘤 生物机体内正常细胞在众多内因和外因长期作用下生物机体内正常细胞在众多内因和外因长期作用下发生了质的改变，出现过度增殖能力和浸润、转移发生了质的改变，出现过度增殖能力和浸润、转移等特性，从而危害人体正常器官功能导致死亡的一等特性，从而危害人体正常器官功能导致死亡的一种恶性疾病。种恶性疾病。概述概述v肿瘤发病现状肿瘤发病现状-全球全球 全球新增癌症病例逐年上升，全球新增癌症病例逐年上升，今年：今年：12001200万例，因癌症死亡的人数：万例，因癌症死亡的人数：70070
2、0万人。万人。美国癌症学会约翰美国癌症学会约翰塞弗林：全球塞弗林：全球8 8名死者中就有名死者中就有1 1人死于癌人死于癌症症 WHO:WHO:在全球范围内，新增癌症病例和癌症患者死亡率也将会在全球范围内，新增癌症病例和癌症患者死亡率也将会以每年以每年1 1的速度递增的速度递增 20102010年癌症将成全球头号杀手年癌症将成全球头号杀手 2 2月月4 4日：世界抗癌日日：世界抗癌日 概述概述v肿瘤发病现状肿瘤发病现状-我国我国 近近3030年来，我国癌症发病率与死亡率一直呈持续增长趋势。年来，我国癌症发病率与死亡率一直呈持续增长趋势。中国每年癌症新发病例为中国每年癌症新发病例为220220万
3、人，因癌症死亡人数为万人，因癌症死亡人数为160160万人。万人。中国每年癌症病人的医疗费用高达近千亿元，占全国医疗卫生中国每年癌症病人的医疗费用高达近千亿元，占全国医疗卫生总费用的总费用的2020以上，远高于其他慢性病的医疗费用以上，远高于其他慢性病的医疗费用。恶性肿瘤已成为我国城乡居民的首要死因。恶性肿瘤已成为我国城乡居民的首要死因。概述概述v肿瘤发病现状肿瘤发病现状-我国我国 重点防治的重点防治的8 8大癌症：肺癌、肝癌、胃癌、食管癌、大癌症：肺癌、肝癌、胃癌、食管癌、结直肠癌、宫颈癌、乳腺癌和鼻咽癌。结直肠癌、宫颈癌、乳腺癌和鼻咽癌。肺癌：已代替肝癌成为我国首位恶性肿瘤死亡原因，肺癌：
4、已代替肝癌成为我国首位恶性肿瘤死亡原因，3030年上升了年上升了465%465%。预计到。预计到20252025年，我国每年仅死于年，我国每年仅死于肺癌的人数接近肺癌的人数接近100100万。万。微生物与肿瘤微生物与肿瘤概述1微生物与肿瘤的发生微生物与肿瘤的发生2微生物与肿瘤的治疗3研究前景4肿瘤的发生肿瘤的发生宿主遗传背景宿主遗传背景肿瘤肿瘤外部致癌因素外部致癌因素物理物理化学化学微生物微生物微生物与肿瘤的发生微生物与肿瘤的发生v肿瘤的发生肿瘤的发生 1919世纪以前世纪以前-遗传性疾病遗传性疾病 19081908年维赫尔姆年维赫尔姆埃勒曼和奥勒夫埃勒曼和奥勒夫班格班格-首次证实肿首次证实肿
5、瘤可由病毒引起瘤可由病毒引起 19091909年佩顿年佩顿劳斯劳斯-鸡肉瘤的发生与病毒有关鸡肉瘤的发生与病毒有关 19661966年获得诺贝尔医学奖年获得诺贝尔医学奖微生物与肿瘤的发生微生物与肿瘤的发生v肿瘤的发生肿瘤的发生 19331933年，理查德年，理查德毕肖普（毕肖普（Richard BishopeRichard Bishope）发现了第一个）发现了第一个DNADNA肿瘤病毒即兔乳头瘤病毒。肿瘤病毒即兔乳头瘤病毒。19531953年路德维克年路德维克格罗斯（格罗斯（Ludwik GrossLudwik Gross）等分离到一种能）等分离到一种能引起多类组织（腮腺、肾、骨、乳腺）发生肿瘤
6、的病毒，称引起多类组织（腮腺、肾、骨、乳腺）发生肿瘤的病毒，称之为多瘤病毒。之为多瘤病毒。19601960年从猴肾细胞中找到一种猴空泡病毒年从猴肾细胞中找到一种猴空泡病毒4040（SV40SV40）。）。目前已知绝大多数动物肿瘤是由病毒引起，相关的动物肿瘤目前已知绝大多数动物肿瘤是由病毒引起，相关的动物肿瘤病毒已多达病毒已多达100100多种。多种。微生物与肿瘤的发生微生物与肿瘤的发生v与人类肿瘤发生相关的微生物与人类肿瘤发生相关的微生物 病毒病毒 细菌细菌 真菌真菌 寄生虫寄生虫 微生物与肿瘤的发生微生物与肿瘤的发生v与人类肿瘤发生相关的病毒与人类肿瘤发生相关的病毒 19891989年年“D
7、NADNA病毒在人类肿瘤中的作用病毒在人类肿瘤中的作用”国际研讨会确国际研讨会确立：立：肝炎病毒（肝炎病毒（HBVHBV、HCVHCV）与肝细胞癌）与肝细胞癌 人乳头状瘤病毒（人乳头状瘤病毒（HPVHPV）与宫颈癌）与宫颈癌 EBVEBV与伯基特（与伯基特（BurkittBurkitt）淋巴瘤、鼻咽癌）淋巴瘤、鼻咽癌 人类嗜人类嗜T T细胞病毒（细胞病毒（HTLVHTLV）与淋巴细胞性白血病）与淋巴细胞性白血病 微生物与肿瘤的发生微生物与肿瘤的发生v病毒肿瘤的形成机制病毒肿瘤的形成机制免疫功能免疫功能降低降低肿肿 瘤瘤癌癌基基因因激激活活抑抑癌癌基基因因失失活活癌癌基基因因激激活活微生物与肿瘤
8、的发生微生物与肿瘤的发生v与人类肿瘤发生相关的病毒与人类肿瘤发生相关的病毒 肝炎病毒肝炎病毒 人乳头状瘤病毒人乳头状瘤病毒 EBVEBV HIVHIV 其他其他 微生物与肿瘤的发生微生物与肿瘤的发生v肝炎病毒与肝细胞癌肝炎病毒与肝细胞癌 与肝癌的发生有关的肝炎病毒感染包括乙型肝炎病毒（与肝癌的发生有关的肝炎病毒感染包括乙型肝炎病毒（HBVHBV）、）、丙型肝炎病毒（丙型肝炎病毒（HCVHCV）和丁型肝炎病毒（）和丁型肝炎病毒（HDVHDV）；）；80%80%以上的肝癌患者伴有以上的肝癌患者伴有HBVHBV感染；感染；持续持续HBVHBV感染者发生肝癌的机率比正常人高感染者发生肝癌的机率比正常人
9、高100100200200倍；倍；60%60%80%HCV80%HCV感染者将转为慢性，最终将有感染者将转为慢性，最终将有20%20%发展为肝癌，而发展为肝癌，而HCVHCV相关肝硬化患者相关肝硬化患者1515年的累计肝癌发生率将达到年的累计肝癌发生率将达到60%60%75%75%。在前苏联的肝癌病人中，丁型肝炎病毒的感染率高达在前苏联的肝癌病人中，丁型肝炎病毒的感染率高达81%81%。微生物与肿瘤的发生微生物与肿瘤的发生v人类乳头状瘤病毒（人类乳头状瘤病毒（HPVHPV）16型、型、18型、型、31型和型和45型型 我国：我国：16、58型型 宫颈癌宫颈癌 90%90%的宫颈癌病人都有的宫颈
10、癌病人都有HPVHPV的感染。的感染。其他肿瘤其他肿瘤 柯杨柯杨:食管癌、乳腺癌及卵巢癌中食管癌、乳腺癌及卵巢癌中HPV16HPV16型感染的比例很高，分别型感染的比例很高，分别达到达到7070、6262及及5555。HPV16 HPV16型是河南安阳地区食管癌的重要病因因素，型是河南安阳地区食管癌的重要病因因素，HPVHPV感染率高达感染率高达7676。而且，随着食管黏膜癌变性损伤加重，。而且，随着食管黏膜癌变性损伤加重，HPVHPV检出率提高。检出率提高。微生物与肿瘤的发生微生物与肿瘤的发生vEpstein-Barr virus Epstein-Barr virus（EBVEBV）鼻咽癌鼻
11、咽癌 伯吉脱（伯吉脱（BurkittBurkitt）淋巴癌）淋巴癌 与胃癌、肺癌、淋巴上皮癌的发生有一定的关系。与胃癌、肺癌、淋巴上皮癌的发生有一定的关系。微生物与肿瘤的发生微生物与肿瘤的发生vEBVEBV与鼻咽癌与鼻咽癌 在鼻咽癌活检肿瘤细胞中检出在鼻咽癌活检肿瘤细胞中检出EBVEBV的抗原；的抗原；鼻咽癌患者的血清中，大多有鼻咽癌患者的血清中，大多有EBVEBV抗体滴度升高，抗体滴度升高，滴度水平常常与病变好转或恶化密切相关；滴度水平常常与病变好转或恶化密切相关；血清中血清中EBVEBV阳性的居民中，鼻咽癌的发生率比同龄阳性的居民中，鼻咽癌的发生率比同龄人群鼻咽癌发生率高人群鼻咽癌发生率高
12、8282倍。倍。微生物与肿瘤的发生微生物与肿瘤的发生vEBVEBV与胃癌与胃癌 在鼻咽癌活检肿瘤细胞中检出在鼻咽癌活检肿瘤细胞中检出EBVEBV的抗原；的抗原；鼻咽癌患者的血清中，大多有鼻咽癌患者的血清中，大多有EBVEBV抗体滴度升高，抗体滴度升高，滴度水平常常与病变好转或恶化密切相关；滴度水平常常与病变好转或恶化密切相关；血清中血清中EBVEBV阳性的居民中，鼻咽癌的发生率比同龄阳性的居民中，鼻咽癌的发生率比同龄人群鼻咽癌发生率高人群鼻咽癌发生率高8282倍。倍。微生物与肿瘤的发生微生物与肿瘤的发生vEBVEBV与淋巴瘤与淋巴瘤 BurkittBurkitt淋巴瘤先天性免疫缺陷病伴淋巴瘤、
13、脓胸淋巴瘤先天性免疫缺陷病伴淋巴瘤、脓胸后淋巴瘤，大约全部病例证明与后淋巴瘤，大约全部病例证明与EBVEBV相关；相关；NKNK淋巴瘤淋巴瘤/白血病、鼻腔原发白血病、鼻腔原发T/NKT/NK淋巴瘤、川崎氏淋巴瘤、川崎氏病、脂肪织炎型皮肤淋巴瘤、纵膈病、脂肪织炎型皮肤淋巴瘤、纵膈B B细胞淋巴瘤，细胞淋巴瘤，EBVEBV只在大多数病例存在；只在大多数病例存在；AILDAILD型淋巴瘤和未分化大细胞型淋巴瘤，只有少数型淋巴瘤和未分化大细胞型淋巴瘤，只有少数病例病例EBVEBV阳性。阳性。可能机制：宿主细胞永生化；可能机制：宿主细胞永生化；c-mycc-myc表达亢进。表达亢进。微生物与肿瘤的发生微
14、生物与肿瘤的发生v人类免疫缺陷病毒（人类免疫缺陷病毒（HIVHIV）KaposisKaposis肉肉瘤瘤(KS)(KS)发生率为发生率为-。是艾滋病患者死亡的重要原因之一，是艾滋病患者死亡的重要原因之一，欧美艾滋病患者的欧美艾滋病患者的/死于死于KS，非洲艾滋病患者的，非洲艾滋病患者的/死死于于KS。非非HodgkinHodgkin氏淋巴瘤氏淋巴瘤 发生率约发生率约10%10%微生物与肿瘤的发生微生物与肿瘤的发生v人类人类T T细胞白血病病毒（细胞白血病病毒（HTLVHTLV）诱发成人诱发成人T T细胞白血病细胞白血病/淋巴瘤淋巴瘤微生物与肿瘤的发生微生物与肿瘤的发生v与肿瘤发生相关的细菌与肿
15、瘤发生相关的细菌 幽门螺杆菌与胃癌幽门螺杆菌与胃癌 在胃癌组织中幽门螺杆菌阳性率为在胃癌组织中幽门螺杆菌阳性率为69%-95%69%-95%；幽门螺杆菌感染者的胃癌发；幽门螺杆菌感染者的胃癌发生率为生率为2.3%-6.4%2.3%-6.4%。幽门螺杆菌与幽门螺杆菌与胃粘膜相关淋巴瘤胃粘膜相关淋巴瘤 感染了幽门螺杆菌的患者中这种淋巴瘤的发生率比未感染者要大感染了幽门螺杆菌的患者中这种淋巴瘤的发生率比未感染者要大 3.63.6倍，倍，根治了幽门螺杆菌的感染，就能使这种淋巴瘤的发生率降低或能使该瘤的发根治了幽门螺杆菌的感染，就能使这种淋巴瘤的发生率降低或能使该瘤的发展过程得到控制。展过程得到控制。微
16、生物与肿瘤的发生微生物与肿瘤的发生v与肿瘤发生相关的真菌与肿瘤发生相关的真菌 黄曲霉菌、杂色曲霉菌能产生黄曲霉毒素可能引起黄曲霉菌、杂色曲霉菌能产生黄曲霉毒素可能引起肝癌；肝癌；镰刀菌产生的镰刀菌产生的T-2T-2毒素在实验动物体内可诱发胃癌、毒素在实验动物体内可诱发胃癌、胰腺癌和脑部肿瘤；胰腺癌和脑部肿瘤；产生灰黄霉素的青霉菌可诱发小鼠甲状腺癌或肝癌；产生灰黄霉素的青霉菌可诱发小鼠甲状腺癌或肝癌；镰刀菌、白地霉菌、黄曲霉菌、黑曲霉菌等真菌均镰刀菌、白地霉菌、黄曲霉菌、黑曲霉菌等真菌均可促进食物内亚硝胺的形成，与食道癌的发生相关可促进食物内亚硝胺的形成，与食道癌的发生相关 微生物与肿瘤的发生微
17、生物与肿瘤的发生v与肿瘤发生相关的寄生虫与肿瘤发生相关的寄生虫 WHO:WHO:埃及血吸虫、麝猫后睾吸虫感染埃及血吸虫、麝猫后睾吸虫感染-Group 1-Group 1 华支睾吸虫感染华支睾吸虫感染-Group 2A-Group 2A 日本血吸虫感染日本血吸虫感染-Group 2B -Group 2B 微生物与肿瘤的发生微生物与肿瘤的发生v 与肿瘤发生相关的寄生虫与肿瘤发生相关的寄生虫 日本血吸虫日本血吸虫 我国血吸虫病高度流行的浙江省嘉善县，大肠癌的发病率高达我国血吸虫病高度流行的浙江省嘉善县，大肠癌的发病率高达44.244.21010万，而吉林省仅为万，而吉林省仅为2.72.71010万。
18、浙江省嘉善县大肠癌世界调整死万。浙江省嘉善县大肠癌世界调整死亡率男女性别分别为亡率男女性别分别为33.2733.271010万和万和32.4032.401010万，比世界上大肠癌万，比世界上大肠癌死亡率最高的新西兰还高。死亡率最高的新西兰还高。在日本，大肠癌死亡率也以血吸虫病高度流行区的山梨县和久留米在日本，大肠癌死亡率也以血吸虫病高度流行区的山梨县和久留米县为最高。县为最高。A-mano(1980)A-mano(1980)分析分析YamanashiYamanashi流行区临床病理资料中日本流行区临床病理资料中日本血吸虫病患者的结肠癌发病率比非血吸虫病患者高血吸虫病患者的结肠癌发病率比非血吸虫
19、病患者高2525倍。倍。埃及血吸虫埃及血吸虫 主要分布于非洲与东地中海，而以埃及的埃及血吸虫病合并膀胱癌主要分布于非洲与东地中海，而以埃及的埃及血吸虫病合并膀胱癌的感染率为最高。的感染率为最高。Lucas(1982)Lucas(1982)报道在埃及血吸虫病重流行区马拉维报道在埃及血吸虫病重流行区马拉维南部地区鳞状细胞型的埃及血吸虫病膀胱癌的发病串比英国高出南部地区鳞状细胞型的埃及血吸虫病膀胱癌的发病串比英国高出3535倍。倍。微生物与肿瘤的发生微生物与肿瘤的发生v与肿瘤发生相关的寄生虫与肿瘤发生相关的寄生虫 华支睾吸虫感染并发胆管癌华支睾吸虫感染并发胆管癌 后睾吸虫病并发胆管癌后睾吸虫病并发胆
20、管癌 粪类圆线虫病合并淋巴瘤粪类圆线虫病合并淋巴瘤 旋毛虫病合并喉癌旋毛虫病合并喉癌 丝虫病合并淋巴瘤丝虫病合并淋巴瘤 疟疾与疟疾与BurkittBurkitt淋巴瘤淋巴瘤 阴道滴虫病与宫颈癌阴道滴虫病与宫颈癌 弓形虫感染与肿瘤弓形虫感染与肿瘤 微生物与肿瘤微生物与肿瘤概述概述1微生物与肿瘤的发生微生物与肿瘤的发生2微生物与肿瘤的治疗微生物与肿瘤的治疗3研究前景研究前景4 肿瘤的治疗肿瘤的治疗手术手术化疗化疗放疗放疗中西医中西医 结合结合生物学生物学 治疗治疗肿瘤肿瘤治疗手段治疗手段肿瘤的治疗肿瘤的治疗v肿瘤的生物学治疗肿瘤的生物学治疗 细胞因子疗法；细胞因子疗法；体细胞疗法（包括造血干细胞、
21、树突状细胞、体细胞疗法（包括造血干细胞、树突状细胞、细胞、细胞）；细胞、细胞）；抗癌抗体和生物导向治疗（药品如美罗华、抗癌抗体和生物导向治疗（药品如美罗华、）；）；基因治疗；基因治疗；抗生长因子受体的治疗（药品如吉维克）；抗生长因子受体的治疗（药品如吉维克）；抗肿瘤新生血管的治疗。抗肿瘤新生血管的治疗。肿瘤的治疗肿瘤的治疗v微生物与肿瘤的治疗微生物与肿瘤的治疗 微生物直接用于肿瘤的治疗微生物直接用于肿瘤的治疗 微生物来源的抗肿瘤活性物质微生物来源的抗肿瘤活性物质微生物与肿瘤的治疗微生物与肿瘤的治疗vBCGBCG 6060年代年代MatheMathe用于治疗小儿急性白血病用于治疗小儿急性白血病
22、目前主要用于治疗膀胱癌目前主要用于治疗膀胱癌 Tkachuk Tkachuk等报道等报道BCGBCG能够预防表浅性膀胱癌的复发，经能够预防表浅性膀胱癌的复发，经3 3年定年定期治疗，实验组期治疗，实验组9494名患者中有名患者中有1212人复发人复发(12.8%)(12.8%)，而对照组，而对照组8686患者中有患者中有3737人复发人复发(43.0%)(43.0%)。微生物与肿瘤的治疗微生物与肿瘤的治疗v OK-432OK-432 是细菌类非特异性免疫赋活剂，从溶血性链球菌是细菌类非特异性免疫赋活剂，从溶血性链球菌A A组组型低毒变异株型低毒变异株SuSu开发而来。开发而来。直接杀伤癌细胞直
23、接杀伤癌细胞非特异性地提高机体的免疫力，增强荷瘤机体抗肿瘤能力。非特异性地提高机体的免疫力，增强荷瘤机体抗肿瘤能力。InuiInui等用等用OK-432OK-432治疗治疗Recalcitrant watrRecalcitrant watr，治愈率达，治愈率达75%75%；采用淋巴结内注射采用淋巴结内注射OK-432OK-432治疗口咽、腮腺的鳞状细胞癌、恶性淋巴癌、鼻腔治疗口咽、腮腺的鳞状细胞癌、恶性淋巴癌、鼻腔横纹肌肉瘤等头颈部恶性肿瘤的淋巴结转移，治疗后的组织进行组化检查，横纹肌肉瘤等头颈部恶性肿瘤的淋巴结转移，治疗后的组织进行组化检查，除纤维化组织及炎性细胞浸润外，未见肿瘤细胞；除纤维
24、化组织及炎性细胞浸润外，未见肿瘤细胞；Yoshida Yoshida等局部注射等局部注射OK-432OK-432治疗结肠癌肝转移，但治疗结肠癌肝转移，但CEACEA含量大幅度降低。含量大幅度降低。FukushimaFukushima等认为等认为OK-432OK-432能提高化疗治疗胃癌的效果，降低副作用，延长手能提高化疗治疗胃癌的效果，降低副作用，延长手术切除胃癌患者的生存时间；术切除胃癌患者的生存时间；OK-432 OK-432在治疗巨囊型淋巴管瘤、宫内胎儿膀胱囊肿的临床研究中都取得了可在治疗巨囊型淋巴管瘤、宫内胎儿膀胱囊肿的临床研究中都取得了可喜的进展。喜的进展。微生物与肿瘤的治疗微生物与
25、肿瘤的治疗v 双歧杆菌和乳杆菌双歧杆菌和乳杆菌 BiffiBiffi等报道婴儿双歧杆菌、分叉双歧杆菌、动物双歧杆菌、乳酪乳杆菌对等报道婴儿双歧杆菌、分叉双歧杆菌、动物双歧杆菌、乳酪乳杆菌对MCF7MCF7乳腺癌细胞的生长抑制作用；乳腺癌细胞的生长抑制作用；流行病学调查发现食用双歧杆菌发酵的牛奶制品的妇女，其患乳腺癌的可能流行病学调查发现食用双歧杆菌发酵的牛奶制品的妇女，其患乳腺癌的可能性大为降低；性大为降低；用长双歧杆菌制剂抑制用长双歧杆菌制剂抑制IQIQ诱导的诱导的F344F344大鼠结肠癌的抑制率为大鼠结肠癌的抑制率为100%100%，小肠癌为，小肠癌为80%80%，肝癌为，肝癌为38%3
26、8%。TomitaTomita等在用大鼠膀胱癌的实验模型中发现，在口服乳酪乳杆菌治疗组中膀等在用大鼠膀胱癌的实验模型中发现，在口服乳酪乳杆菌治疗组中膀胱的重量、肿瘤的体积、扩张及恶性程度显著低于对照组；胱的重量、肿瘤的体积、扩张及恶性程度显著低于对照组；临床观察口服乳酪乳杆菌预防膀胱癌的复发有效而安全，复发间隔时间治疗临床观察口服乳酪乳杆菌预防膀胱癌的复发有效而安全，复发间隔时间治疗组为对照组的组为对照组的1.81.8倍，且只有个别患者出现轻微的副反应；倍，且只有个别患者出现轻微的副反应；在临床应用中双歧杆菌主要与其他治疗手段相结合，以增强疗效，降低副作在临床应用中双歧杆菌主要与其他治疗手段相
27、结合，以增强疗效，降低副作用。用。TomohikoTomohiko等将乳酪乳杆菌联合放疗治疗子宫颈癌，联合治疗组等将乳酪乳杆菌联合放疗治疗子宫颈癌，联合治疗组4 4年生存年生存率为率为69.2%69.2%，单独放疗，单独放疗4 4年生存率为年生存率为46.2%46.2%，联合治疗可提高对肿瘤的抑制及，联合治疗可提高对肿瘤的抑制及延长复发时间。延长复发时间。微生物与肿瘤的治疗微生物与肿瘤的治疗v 厌氧和兼性厌氧细菌厌氧和兼性厌氧细菌 厌氧和兼性厌氧细菌能够专一性地优先累积在肿瘤的低氧量厌氧和兼性厌氧细菌能够专一性地优先累积在肿瘤的低氧量和坏死的区域，这使其具有很好的靶向性，作为基因治疗的和坏死的
28、区域，这使其具有很好的靶向性，作为基因治疗的靶向转运载体；靶向转运载体；能够分泌毒素或水解酶以及引起针对肿瘤的免疫反应，具有能够分泌毒素或水解酶以及引起针对肿瘤的免疫反应，具有溶瘤作用；溶瘤作用；将减毒的沙门菌变异株经腹腔注射荷浆细胞瘤小鼠后发现，细菌使肿瘤消退将减毒的沙门菌变异株经腹腔注射荷浆细胞瘤小鼠后发现，细菌使肿瘤消退并延长小鼠的寿命。并延长小鼠的寿命。DangDang等用丝裂霉素等用丝裂霉素C C和抗血管因子和抗血管因子dolastatin-10dolastatin-10再加再加减毒的厌氧菌减毒的厌氧菌(诺维梭状杆菌诺维梭状杆菌)的芽胞，用于直肠结肠癌的治疗。的芽胞，用于直肠结肠癌的
29、治疗。最新的研究发现，这些细菌的某些代谢产物也具有增强肿瘤最新的研究发现，这些细菌的某些代谢产物也具有增强肿瘤治疗效果的作用。治疗效果的作用。微生物与肿瘤的治疗微生物与肿瘤的治疗v 溶瘤病毒溶瘤病毒 一些天然病毒一些天然病毒(如呼肠孤病毒如呼肠孤病毒)和经过某些人工改造的病毒和经过某些人工改造的病毒(如如腺病毒、疱疹病毒等腺病毒、疱疹病毒等)在正常细胞内无复制或杀伤作用在正常细胞内无复制或杀伤作用,而在而在同一机体内的肿瘤细胞中则能选择性复制和溶解肿瘤细胞同一机体内的肿瘤细胞中则能选择性复制和溶解肿瘤细胞,细细胞裂解后释放的病毒颗粒又会感染其它肿瘤细胞胞裂解后释放的病毒颗粒又会感染其它肿瘤细胞
30、,如此不断循如此不断循环反复增殖从而达到杀灭大量癌细胞作用环反复增殖从而达到杀灭大量癌细胞作用,这类病毒统称为溶这类病毒统称为溶瘤病毒瘤病毒(oncolysis virus).(oncolysis virus).目前已经有多种条件复制性病毒进入临床试验目前已经有多种条件复制性病毒进入临床试验,包括突变腺病包括突变腺病毒毒ONYX-015、单纯疱疹病毒突变株、单纯疱疹病毒突变株G207(或相关突变株或相关突变株R3616)、新城疫病毒（新城疫病毒（NDVNDV）及天然筛选的人呼肠孤病毒及天然筛选的人呼肠孤病毒(实实验室验室3型型Dearing)。微生物与肿瘤的治疗微生物与肿瘤的治疗v 溶瘤病毒溶
31、瘤病毒 腺病毒腺病毒ONYX-015 迄今最为有效的溶瘤病毒。迄今最为有效的溶瘤病毒。已证实对原发性和继发性肝癌、胰腺癌、头颈部鳞状细胞癌均已证实对原发性和继发性肝癌、胰腺癌、头颈部鳞状细胞癌均有效。有效。最近利用最近利用ONYX-015治疗原发性和继发性肝癌的治疗原发性和继发性肝癌的期临床试验期临床试验表明表明,经肿瘤内、腹膜内、静脉内或动脉内注射经肿瘤内、腹膜内、静脉内或动脉内注射3 3101011 11 PFUPFU均均能很好耐受。能很好耐受。期临床试验表明期临床试验表明,ONYX-015与与5-5-氟尿嘧啶氟尿嘧啶(5-(5-FU)FU)联合能明显提高抗肿瘤效果。利用联合能明显提高抗肿
32、瘤效果。利用ONYX-015腹膜内注射治腹膜内注射治疗顺铂抗性卵巢癌病人的疗顺铂抗性卵巢癌病人的期临床实验正在进行。期临床实验正在进行。微生物与肿瘤的治疗微生物与肿瘤的治疗v溶瘤病毒溶瘤病毒 单纯疱疹病毒单纯疱疹病毒 （HSVHSV）用于裂癌的用于裂癌的HSVHSV突变株突变株(G207)(G207)缺失了缺失了13451345基因基因(编码编码ICP345)ICP345)并在并在UL39UL39基因基因(编码编码病毒核苷酸还原酶病毒核苷酸还原酶)的第二个的第二个BamHBamH位点处插入大肠杆菌的位点处插入大肠杆菌的LacZLacZ基因，使得其不基因，使得其不能在健康成年人神经元内复制，但能
33、破坏体内外的恶性神经胶质瘤细胞。能在健康成年人神经元内复制，但能破坏体内外的恶性神经胶质瘤细胞。在前列腺癌、膀胱癌、黑色素瘤及头颈部鳞癌的动物模型中也能抑制肿瘤生长。在前列腺癌、膀胱癌、黑色素瘤及头颈部鳞癌的动物模型中也能抑制肿瘤生长。也能与其他治疗方法结合。顺铂是头颈部鳞癌的常规治疗药物也能与其他治疗方法结合。顺铂是头颈部鳞癌的常规治疗药物,人鳞癌细胞系人鳞癌细胞系UMSCC-38UMSCC-38对顺铂敏感对顺铂敏感,与与G207G207联合治疗可实现联合治疗可实现100%100%治愈率治愈率,而单独使用而单独使用G207G207和顺铂和顺铂治疗治疗,治愈率只有治愈率只有42%42%和和14
34、%14%。G207G207与放疗联合应用与放疗联合应用,对移植了人对移植了人U-87U-87恶性神经胶质恶性神经胶质瘤的裸鼠进行治疗瘤的裸鼠进行治疗,结果表明联合使用较单独使用明显减小了肿瘤体积结果表明联合使用较单独使用明显减小了肿瘤体积,动物存活动物存活时间也延长。时间也延长。微生物与肿瘤的治疗微生物与肿瘤的治疗v溶瘤病毒溶瘤病毒 新城疫病毒（新城疫病毒（NDV）是一种鸡副粘液病毒，与一些人畜共患病有关。是一种鸡副粘液病毒，与一些人畜共患病有关。在在19551955年已发现它可在肿瘤细胞内增殖，并裂解肿瘤细胞。年已发现它可在肿瘤细胞内增殖，并裂解肿瘤细胞。NDVNDV这种裂解肿瘤细胞的特性已
35、这种裂解肿瘤细胞的特性已经在多种肿瘤细胞株中得到证实，包括宫颈癌、膀胱癌、神经母细胞瘤及纤维肉瘤等。可直经在多种肿瘤细胞株中得到证实，包括宫颈癌、膀胱癌、神经母细胞瘤及纤维肉瘤等。可直接并特异性的对肿瘤细胞产生细胞毒作用。由于这种病毒不能在正常细胞中复制增殖，故对接并特异性的对肿瘤细胞产生细胞毒作用。由于这种病毒不能在正常细胞中复制增殖，故对人的正常成纤维细胞没有影响，对人没有致病性。人的正常成纤维细胞没有影响，对人没有致病性。到目前为止，用新城疫病毒治疗的肿瘤包括全身多种恶性肿瘤，其中小鼠的有艾氏腹水癌到目前为止，用新城疫病毒治疗的肿瘤包括全身多种恶性肿瘤，其中小鼠的有艾氏腹水癌（Ehrli
36、chEhrlich）、腹水型肝癌（）、腹水型肝癌（H22H22）、肉瘤）、肉瘤S180S180（腹水型及皮下实体瘤）、膀胱肿瘤、小鼠肥（腹水型及皮下实体瘤）、膀胱肿瘤、小鼠肥大细胞瘤（大细胞瘤（P815P815）、白血病（）、白血病（P388P388）、骨髓瘤等；人类肿瘤有消化道肿瘤（包括胃癌、结、）、骨髓瘤等；人类肿瘤有消化道肿瘤（包括胃癌、结、直肠癌等）、恶性黑色素瘤、肾细胞癌、神经纤维瘤、纤维肉瘤、鼻咽癌、前列腺癌、膀胱直肠癌等）、恶性黑色素瘤、肾细胞癌、神经纤维瘤、纤维肉瘤、鼻咽癌、前列腺癌、膀胱移行细胞癌、乳腺癌、头颈部肿瘤、肝癌等。移行细胞癌、乳腺癌、头颈部肿瘤、肝癌等。使用方法不
37、同其疗效也有很大差异。体外使用方法不同其疗效也有很大差异。体外NDVNDV感染不如体内感染效果显著；活的感染不如体内感染效果显著；活的NDVNDV比灭活的比灭活的NDVNDV治疗效果显著；局部应用比全身应用效果显著。治疗效果显著；局部应用比全身应用效果显著。微生物与肿瘤的治疗微生物与肿瘤的治疗v 溶瘤病毒溶瘤病毒 呼肠孤病毒呼肠孤病毒 呼肠孤病毒的溶瘤作用研究始于呼肠孤病毒的溶瘤作用研究始于19771977年。年。HashiroHashiro等证明等证明,转化细胞对呼肠孤病转化细胞对呼肠孤病毒复制敏感毒复制敏感,而而“正常正常”非转化细胞对呼肠孤病毒不敏感。随后非转化细胞对呼肠孤病毒不敏感。随
38、后,Duncan,Duncan等证等证明明,WI-38,WI-38细胞通常对呼肠孤病毒不敏感细胞通常对呼肠孤病毒不敏感,细胞中导入细胞中导入SV-40SV-40大大T T抗原后对呼肠孤抗原后对呼肠孤病毒敏感病毒敏感,这些结果提示该病毒具有溶瘤能力。这些结果提示该病毒具有溶瘤能力。KaraKara等首次检测了呼肠孤病毒等首次检测了呼肠孤病毒对不同种人肿瘤细胞系的作用对不同种人肿瘤细胞系的作用,发现发现80%80%以上不同来源的人肿瘤细胞系均能被感以上不同来源的人肿瘤细胞系均能被感染。染。将将v-erbBv-erbB转化的转化的NIH-3T3NIH-3T3皮下移植入严重联合免疫缺陷鼠，当肿瘤长到可
39、触及皮下移植入严重联合免疫缺陷鼠，当肿瘤长到可触及水平时水平时,往肿瘤内注射呼肠孤病毒，往肿瘤内注射呼肠孤病毒，1212天后，天后，8 8只鼠中有只鼠中有6 6只肿瘤明显消退。利只肿瘤明显消退。利用人成胶质细胞瘤细胞系用人成胶质细胞瘤细胞系U87U87和和U251NU251N在皮下和脑内建立免疫缺陷鼠肿瘤模型在皮下和脑内建立免疫缺陷鼠肿瘤模型,肿瘤内注射该病毒能完全抑制肿瘤肿瘤内注射该病毒能完全抑制肿瘤,延长鼠存活时间延长鼠存活时间.目前利用呼肠孤病毒治疗癌症的目前利用呼肠孤病毒治疗癌症的期临床实验正在进行。期临床实验正在进行。微生物与肿瘤的治疗微生物与肿瘤的治疗v 肿瘤基因肿瘤基因-病毒靶向
40、治疗病毒靶向治疗 结合了溶瘤病毒治疗和肿瘤基因治疗的双重优势，将抗肿瘤结合了溶瘤病毒治疗和肿瘤基因治疗的双重优势，将抗肿瘤基因插入病毒基因组中，随着病毒在肿瘤细胞内的增殖，从基因插入病毒基因组中，随着病毒在肿瘤细胞内的增殖，从而数百倍地高效表达抗癌基因，达到杀灭肿瘤细胞的目的。而数百倍地高效表达抗癌基因，达到杀灭肿瘤细胞的目的。靶向基因靶向基因-病毒治疗，疗效明显优于单一的肿瘤增殖病毒治疗病毒治疗，疗效明显优于单一的肿瘤增殖病毒治疗或传统的肿瘤基因治疗的疗效。或传统的肿瘤基因治疗的疗效。CarewCarew等利用等利用G207G207作为辅助病毒包装携带作为辅助病毒包装携带IL-2IL-2基因
41、的基因的HSV-1HSV-1扩扩增子构建双重疱疹病毒增子构建双重疱疹病毒(G207IL-2),(G207IL-2),使使G207G207的裂癌作用与的裂癌作用与HSVHSV扩增子介导表达的扩增子介导表达的IL-2IL-2的免疫调节作用结合的免疫调节作用结合,动物实验表动物实验表明明,G207IL-2,G207IL-2与与G207G207、HSV-IL-2HSV-IL-2对照相比对照相比,能明显抑制肿瘤能明显抑制肿瘤生长生长,同时可避免重组为野毒株的可能同时可避免重组为野毒株的可能,具有较好的安全性。具有较好的安全性。肿瘤的治疗肿瘤的治疗v微生物与肿瘤的治疗微生物与肿瘤的治疗 微生物直接用于肿瘤
42、的治疗微生物直接用于肿瘤的治疗微生物来源的抗肿瘤活性物质微生物来源的抗肿瘤活性物质真菌来源真菌来源细菌来源细菌来源微生物与肿瘤的治疗微生物与肿瘤的治疗v 真菌来源的抗肿瘤活性物质真菌来源的抗肿瘤活性物质 19741974年年UmezawaUmezawa等从蘑菇等从蘑菇(Calvatina lilacina)(Calvatina lilacina)培养物中发现了马勃菌酸培养物中发现了马勃菌酸(Calvatic acid)(Calvatic acid)，该物质有较弱抗肿瘤活性；，该物质有较弱抗肿瘤活性；19781978年澳大利亚年澳大利亚Lamigam Lamigam 从一种内生真菌从一种内生真菌
43、(Phobopsin leptostromiformis)(Phobopsin leptostromiformis)中分离到中分离到Phomopsin APhomopsin A；19831983年日本年日本IwasakiIwasaki等等 从真菌从真菌(Rhizopus chiensis)(Rhizopus chiensis)的产物中分离出来的的产物中分离出来的RhizoxinRhizoxin抗肿瘤作用约是长春新碱的抗肿瘤作用约是长春新碱的1010倍；倍；19711971年发现的紫杉醇年发现的紫杉醇(taxol)(taxol)是复杂的双萜化合物，具有紫杉烷环，临床表是复杂的双萜化合物，具有紫杉
44、烷环，临床表现对人类不同实体瘤细胞有明显抗肿瘤作用。现对人类不同实体瘤细胞有明显抗肿瘤作用。19931993年美国年美国StrobelStrobel等从红豆等从红豆杉植物内生丝状真菌杉植物内生丝状真菌(Taxomyces andreanae)(Taxomyces andreanae)培养物中得到了培养物中得到了taxoltaxol，这一发，这一发现开创了用微生物生产紫杉醇的新途径。现开创了用微生物生产紫杉醇的新途径。19941994年我国邱得有等也从云南红豆年我国邱得有等也从云南红豆杉中分离出一种内生真菌，经测定亦能产生杉中分离出一种内生真菌，经测定亦能产生taxoltaxol。1994199
45、4年日本年日本KosioKosio等等 从稻类植物花序上由稻曲病拟黑粉菌引起的假孢子团的从稻类植物花序上由稻曲病拟黑粉菌引起的假孢子团的水提物中获得了水提物中获得了Ustiloxin AUstiloxin A，抑制许多小牛、猪脑微管蛋白的体外聚合并，抑制许多小牛、猪脑微管蛋白的体外聚合并能抑制许多人肿瘤细胞的有丝分裂。能抑制许多人肿瘤细胞的有丝分裂。微生物与肿瘤的治疗微生物与肿瘤的治疗v 真菌来源的抗肿瘤活性物质真菌来源的抗肿瘤活性物质 海洋真菌：海洋真菌：GerwickGerwick研究组从加勒比海真菌研究组从加勒比海真菌LynramajusculaLynramajuscula中分得酰中分得
46、酰胺类化合物胺类化合物Curacin ACuracin A，具有抗有丝分裂和抗肿瘤活性；由沼田敦等，具有抗有丝分裂和抗肿瘤活性；由沼田敦等从浒苔属海藻从浒苔属海藻(Enteromorpha intestinalis)(Enteromorpha intestinalis)体表分离到的青霉菌体表分离到的青霉菌(Penicillium tellutanum)(Penicillium tellutanum)，其代谢产物，其代谢产物Fellutamide AFellutamide A和和B B在体外在体外对对P388P388、L1210L1210和和KBKB细胞均有显著的细胞毒性。他们还从海鱼细胞均有显
47、著的细胞毒性。他们还从海鱼(Psudolabrus japonicus)(Psudolabrus japonicus)胃肠道的曲霉胃肠道的曲霉(Aspergillus fumigatus)(Aspergillus fumigatus)菌丝体中分离到了一系列细胞毒化合物菌丝体中分离到了一系列细胞毒化合物Fumiquinazolines A-GFumiquinazolines A-G，对，对细胞有中等细胞毒性。细胞有中等细胞毒性。大型真菌的提取物真菌多糖如灵芝多糖、猪苓多糖、香菇多糖能够大型真菌的提取物真菌多糖如灵芝多糖、猪苓多糖、香菇多糖能够增强免疫细胞的活性，具有抗肿瘤的作用，有些微生物来源的
48、多糖增强免疫细胞的活性，具有抗肿瘤的作用，有些微生物来源的多糖与肿瘤细胞表面碳水化合物很相似，从而抑制细胞粘连，抑制肿瘤与肿瘤细胞表面碳水化合物很相似，从而抑制细胞粘连，抑制肿瘤的侵袭与扩散。的侵袭与扩散。微生物与肿瘤的治疗微生物与肿瘤的治疗v 细菌来源的抗肿瘤活性物质细菌来源的抗肿瘤活性物质 蓝细菌蓝细菌 19901990年年MerkMerk实验室从念珠藻属蓝细菌的培养物中分离得到实验室从念珠藻属蓝细菌的培养物中分离得到了新型抗肿瘤物质了新型抗肿瘤物质CryptophycinCryptophycin，它能直接与微管蛋白作用，它能直接与微管蛋白作用，抑制微管生成，从而抑制有丝分裂纺锤体的形成，
49、进而影响抑制微管生成，从而抑制有丝分裂纺锤体的形成，进而影响细胞增殖。细胞增殖。CpCp是是P-P-糖蛋白的不适应底物，对多种耐药肿瘤细糖蛋白的不适应底物，对多种耐药肿瘤细胞具有显著的细胞毒作用。胞具有显著的细胞毒作用。从蓝绿藻从蓝绿藻(Hapalosiphon welwistatin)(Hapalosiphon welwistatin)中分离到的中分离到的welwistatinwelwistatin，也可用于因，也可用于因P-P-糖蛋白过量表达而产生多药耐药糖蛋白过量表达而产生多药耐药的肿瘤的治疗。的肿瘤的治疗。微生物与肿瘤的治疗微生物与肿瘤的治疗v 细菌来源的抗肿瘤活性物质细菌来源的抗肿瘤
50、活性物质 粘细菌粘细菌 1993 1993年年HofleHofle等报道从纤维堆囊菌等报道从纤维堆囊菌(Sorangium cellulosum)(Sorangium cellulosum)中中分离出新的分离出新的1616元环内脂类化合物元环内脂类化合物Epothilones AEpothilones A和和B B，发现其具有促，发现其具有促微管聚合活性，引起了医药界的广泛关注。它具有与紫杉醇类似的微管聚合活性，引起了医药界的广泛关注。它具有与紫杉醇类似的生物活性，有相同的结合位点，且较紫杉醇的结构简单、水溶性好。生物活性，有相同的结合位点，且较紫杉醇的结构简单、水溶性好。纤维堆囊菌属中有纤维
