1、QQ8（R2）药品研发Q目录2.XXXXXX1.指导原则的目的ICH Q8旨在对药物研发和生产寻求一种预期的状态，即：（1）通过有效的生产工艺设计，达到并保证产品质量和性能；（2）产品标准基于对配方设计和工艺因素如何影响产品性能的机制化的理解；（3）影响持续改进和连续“实时”确保质量的能力。2.XXXXXX达到药品预期用途、满足患者用药需求1、历史经验2、系统性方法 质量源于设计整合已有知识以及实验设计研究的结果；运用质量风险管理以及知识管理达到药品的预期质量，产品质量有更高水平的保障 对药品及其工艺的认知不断更新 为行业和监管机构节约成本并提高效率1.指导原则的目的2.XXXXXX1.指导原
2、则的目的药品质量控制模式的变迁质量源于检验（QbT）第1阶段质量源于生产（QbP）第2阶段质量源于设计（QbD）第3阶段2.XXXXXX2.质量源于设计（QbD）什么是质量源于设计（QbD）？ICH第II部分：药品研发附加文本质量源于设计（Quality by Design,QbD）是一套系统的、基于充分的科学知识和质量风险管理的研发方法，从预先确定的目标出发，强调对产品和工艺的理解以及工艺控制。-系统性的研发方法-基于预先确定的目标-基于科学知识和质量风险管理-QbD可用于API工艺开发、处方研发、工艺开发和分析方法开发目标产品质量概况（Quality Target Product Prof
3、ile，QTPP）关键质量属性（Critical Quality Attributes，CQAs）风险评估（Risk Assessment）设计空间（Design Space）控制策略（Control Strategy）产品生命周期的管理和持续改进（Product Lifecycle Management andContinual Improvement）2.质量源于设计（QbD）质量源于设计（QbD）的要素有哪些？2.XXXXXX2.质量源于设计（QbD）目标产品质量概况（QTPP）QTPP是药品研发的基础，能满足药物制剂安全性、有效性的质量特征。预期的临床用途，给药途径，剂型，给药系统；剂
4、量和规格；包装容器密闭系统；药物释放和药代动力学的属性；药品质量标准。2.XXXXXX2.质量源于设计（QbD）关键质量属性（CQAs）CQAs是为了保证药品质量，在适宜限度、范围或者分布之内的物理、化学、生物学或者微生物学特性。例如:用于生产口服固体制剂的 A 原料药，对晶型和粒度有明确要求，在生产过程中不使用金属催化剂。根据 ICH-Q6 要求，确定的 A 原料药质量属性包括以下项目:性状、鉴别、含量测定、杂质(包括有机杂质，无机杂质和溶剂残留)、粒 度、晶型。2.XXXXXX2.质量源于设计（QbD）2.XXXXXX2.质量源于设计（QbD）关键工艺参数（CPP）关键工艺参数（Criti
5、cal Process Parameter,CPP）是指其波动会影响到 产品关键质量属性而应该被监测或控制的工艺参数，以确保能生产出 预期质量的产品。通常情况下,关键工艺参数的研究应当包括以下3方面:(1)定义产品与工艺相关的关键质量属性(CQAs);(2)确定对关键质量属性会产生潜在影响的工艺参数;(3)研究潜在关键工艺参数范围,结合生产设备的控制能力确定关键工艺参数。2.XXXXXX1.2.质量源于设计（QbD）风险评估（Risk Assessment）采用风险评估工具（见 ICH Q9），根据以往的经验和初始实验数据对 CQAs进行风险评估并进行风险等级分类，从而将原料属性、工艺参数 与
6、制剂产品的CQAs进行关联1。风险评估是一个对影响产品质量的物料属性和工艺参数进行鉴别和排序的过程，从而确定重要参数，加深对工艺的理解。通常，风险评估在药品研发的早期进行，而随着所获得的信息和知识的增加，该评估还需反复进行。2.XXXXXX1.2.质量源于设计（QbD）风险评估（Risk Assessment）2.XXXXXX1.2.质量源于设计（QbD）设计空间（Design Space）设计空间是已被证明能保证产品质量的输入变量（如物料属性）和工艺参数的多维组合和交互作用的范围。知识空间设计空间控制空间1在申报并被批准的设计空 间内所进行的生产工艺改 进无需再进行注册评审。2.XXXXXX
7、1.2.质量源于设计（QbD）设计空间（Design Space）变量选择:工艺参数、物料属性在申报资料中对设计空间的介绍：数学关系式、相关函数、变量组合等单元操作设计空间：独立操作、覆盖多个操作设计空间与设计规模之间的关系：是否与生产规模相关设计空间与证明了的可接受范围的比较设计空间与失败边缘2.XXXXXX1.设计空间（Design Space）2.质量源于设计（QbD）2.XXXXXX1.2.质量源于设计（QbD）控制策略（Control Strategy）控制策略(Control Strategy)：根据当前对产品和工艺的了解，为确保工艺性能和产品质量而计划进行的一系列控制。物料属的控
8、制，以其对工艺性能或产品质量的影响为基础；产品质量标准；对下游操作或成品质量有影响的单元操作的控制；替代成品检验的过程控制或实时放行检验；确认多变量预测模型的监控程序（如定期的全面产品检测）。2.XXXXXX1.2.质量源于设计（QbD）控制策略（Control Strategy）过程分析技术过程分析技术(Process Analytical Technology,PAT)：通过实时测定（如 在工艺过程中测定）原料、中间体和过程中的关键质量和性能属性，建立一个设计、分析及生产控制体系，以确保最终产品质量。2.XXXXXX1.2.质量源于设计（QbD）控制策略（Control Strategy）
9、过程分析技术近线检测（at-line）、在线检测（on-line）、线内检测（in-line）生产区域内探头与转向的物量流连接实时，探头直接接触物量流2.XXXXXX1.2.质量源于设计（QbD）控制策略（Control Strategy）过程分析技术PAT方法介绍1、光谱法：红外光谱法、拉曼光谱、紫外-可见吸收光谱法、原子发射光谱法等2、色谱法：气相色谱、液相色谱等3、质谱法：有机质谱仪、无机质谱仪、同位素质谱仪等2.XXXXXX1.2.质量源于设计（QbD）控制策略（Control Strategy）过程分析技术NIR技术：NIR 技术利用生产过程中实时采集 的近红外光谱图，建立定性及定量
10、模型，预测或实时监测药品生产过 程关键质量属性的变化。如图，采用在线 NIR 技术，对生产过程中主成分（API）及辅料的含 量进行实时定量研究。2.XXXXXX1.2.质量源于设计（QbD）控制策略（Control Strategy）过程分析技术NIR技术与光学成像技术的结合：光学成像技术：在线监测流化床造 粒过程 NIR技术：图像提供实时信息 实现了实时在线监测流化床造粒2.XXXXXX1.2.质量源于设计（QbD）控制策略（Control Strategy）过程分析技术PAT的优势：1）在生产过程中产生更多数据来改善工艺；2）在生产过程中加强监测，提高对产品和工艺的理解；3）实现了非破坏性
11、检测，从而提高了生产和库存效率。实现实时放行检测成品最终检验的可选择性不能代替GMP要求的批放行检验2.XXXXXX1.基于科学和风险评估的设计空间（处方和工艺）输入控制原料药的粒度 原料药的单个杂质和总杂质 辅料的药典质量标准 终产品控制性状膜衣片的鉴别采用HPLC法进行薄膜衣片的含量测定和含量均匀度 崩解时间2.质量源于设计（QbD）控制策略（Control Strategy）例：对膜衣片剂的整体控制策略 过程控制 制粒前混合的均匀度 条状物厚度和密度 片芯的重量和硬度 片芯的效价和含量均匀度2.XXXXXX1.产品生命周期的管理和持续改进2.质量源于设计（QbD）2.2.质量源于设计（Q
12、bD）传统和QbD方法的比较方面方面传统研发策略传统研发策略QbD策略策略整个药物研发主要根据经验研究通常每次只针对一个变量对物料属性和工艺参数与药品CQA间关系的系统化、相关机理的理解通过多元实验来理解产品和工艺建立设计空间利用PAT工具生产工 艺固定的主要依据初始的全规模进行工艺验证注重工艺优化和重现性在设计空间内可调节在生命周期内进行验证，更理性的是采取持续性的工艺验证注重控制策略和稳健性采用统计学过程控制方法工艺控制进行过程中检验主要是为了决定工艺 是否继续离线分析采用PAT工具，并结合适当的前馈控制和反馈控制工艺操作支持批准的持续改进2.2.质量源于设计（QbD）传统和QbD方法的比
13、较方面方面传统研发策略传统研发策略QbD策略策略产品的 质量标 准作为主要的控制方式以注册时的批次数据为依据作为总体质量控制策略的一部分以所需的产品性能和相关支持数据为依据控制策 略主要通过中间体（过程中物质）或成 品检验控制药品质量在充分了解产品和工艺的基础上，通过风险控制策略来确 保药品的质量质量控制向上游移动，有进行实时放行检验或减少成品检验的可能性生命周 期内管 理被动的（即：解决问题，采取纠正措 施）预防措施鼓励持续改进2.XXXXXX3.影响药品质量的因素原料药的选择 在进行原料药的选择时，需要详细考虑原料药的溶解性、水分、粒度、结晶性、生物活性及渗透性等可能影响生物利用度的特征。
14、例如，倾向于口服给药的药品，应该考虑选择水溶性好、晶型稳定、吸 湿性低及化学稳定性较好的化合物，从而降低开发风险。2.XXXXXX3.影响药品质量的因素辅料的选择 药用辅料是生产药物制剂时所使用的赋形剂或或附加剂，是出活性成分 外，含在药物制剂中的所有物质。药用辅料的用途很多，如：溶剂、抛射剂、增溶剂、助溶剂、乳化剂、重色剂、粘合剂、崩解剂、填充剂、润滑剂、润湿剂、渗透压调节剂、稳定剂、助流剂、矫味剂、防腐剂、助悬剂、包衣材料、芳香剂、抗粘 着剂、抗氧剂、螯合剂、促渗透剂、pH调节剂、增塑剂、表面活性剂、发泡剂、消泡剂、增稠剂、包合剂、保湿剂、吸收剂、稀释剂、絮凝剂 和反絮凝剂、助滤剂等。2.
15、XXXXXX3.影响药品质量的因素辅料的选择 根据生物药剂学分类系统（bioavailability classification system，BCS）对 辅料进行选择可以大大提高辅料选择的科学性和药品研发的成功率。参考：王明娟,胡晓茹,戴忠,等.新型的药品质量管理理念“质量源于设计”J.中国新药杂志,2014(8):948-954.2.XXXXXX3.影响药品质量的因素辅料的选择 选择辅料时，不仅要考虑辅料和活性成分的配伍，还要考虑辅料和 辅料之间的配伍。-硬脂酸镁与阿司匹林有配伍禁忌；-羟甲淀粉钠与抗坏血酸有配伍禁忌；-聚维酮K30与硫柳汞（抑菌防腐剂）可形成复合物，降低硫柳汞抑菌能力；
16、-羧甲基纤维素钠与山梨醇（吸湿性辅料）合用可使羧甲基纤维素 钠的崩解效率降低。原、辅料选择完成 获得给药途径、剂型、剂量等信息 处方形成 贯彻QbD理念体现在所提交的文件中-提供体内（生物等效性）外（溶出度）比较研究数据-提供临床安全性、有效性研究、生物利用度研究或生物等效性研究批次的综述，明确拟上市处方与关键临床批次、初始稳定性研 究批次之间的任何变更，同时提供变更理由。2.XXXXXX3.影响药品质量的因素处方的形成 在工艺研发的过程中，由于当时知识和技术水平的限制，对关键工 艺参数的设计和控制，应该在后期的持续改进中进行优化。对工艺能力的评估：不同的操作条件、不同的规模或不同的设备条 件
17、下的生产工艺的表现，阐明工艺是否能可靠的生产出符合预期质 量要求的产品。使用质量风险管理工具，体现持续改进的原则。2.XXXXXX3.影响药品质量的因素生产工艺研究 符合预期的临床用途 保护作用 安全性和有效性 相容性2.XXXXXX3.影响药品质量的因素包装容器系统-提取实验-迁移实验-相容性实验 包装研发不能晚于药品研发2-2.5年2.XXXXXX4.总结 药品质量管理模式已经从生产与检验相结合的模式发展成 为设计研发模式。质量源于设计从源头开始抓最终质量，强调过程控制和风险评估，注重控制策略和持续改进。这些理念和方法对于提高我国药品质量、真正实现药品的 有效、安全和稳定，都有着十分重要的
18、借鉴和引导作用。目录QbD理念的应用以“自制样品A仿制的工艺过程”为例目录2.XXXXXXQbD 理念的应用自制样品A仿制的工艺过程基本情况：速释片（以下简称：自制样品A）规格20mg，为仿制药，采用原料药A 经干法制粒工艺装备而成，未包衣。被仿产品（以下简称：对照药A）为已上市原研产品，也为速释片，规格、外观和大小等与自制样品A相同，无刻痕，也未包衣。2.XXXXXX1.确定QTPP和产品CQA自制样品A的QTPP要素要素目标目标合理性说明合理性说明适应症稳定型心绞痛参照对照药A说明书已提供的信息剂型片剂药学等效性要求：相同的剂型剂型设计速释片，片重200mg，无刻痕，未包衣，圆形片（直径8
19、mm）速释设计需符合说明书的描述处方组成原料药A、一水乳糖、微晶纤维素、交联羧 甲基纤维素钠、滑石粉、硬脂酸镁药学等效性要求：相同的处方组成给药途径口服药学等效性要求：相同的给药途径规格和剂量20mg药学等效性要求：相同的规格和剂量药代动力学速释，tmax为2.5h或更短；与对照药A生物 等效性（空腹和进食条件下，自制样品A和 对照药A的AUC比和Cmax比应在0.9-1.1之间）药学等效性要求：需确保快速起效和临 床有效2.XXXXXX自制样品A的QTPP1.确定QTPP和产品CQA要素要素目标目标合理性说明合理性说明有效期室温下有效期至少24个月等于或优于对照药A有效期药品质量属性药学等效
20、性要求：符合药典片剂项下及与对照药A的质量标准（性状、鉴别、有关物质、溶出度、含量均匀度、残留溶剂、水分、微生物限度和含量）包装系统适合该药品的合格包装系统（高密度聚乙 烯瓶，瓶盖有防儿童开启功能）与对照药A相似，要达到预定有效期，并确保制剂在运输过程中的完整性给药方式与说明书的一致性与对照药A类似，服用药片时不必考虑食物的影响参照对照药A说明书已提供的信息可以替代的给药方 式无对照药A说明书中未列出中国药科大学ICH政策研究中心2.XXXXXX1.确定QTPP和产品CQA自制样品A的CQACQA目标目标合理性说明合理性说明鉴别确定为原料药A虽然对于有效性和安全性来说，鉴别项是关键指标，但可通
21、过质 量体系得到有效控制，并会在药品放行时进行监测。处方和工艺 变量不大会影响鉴别项。因此，在产品研发过程中无需对该CQA 进行风险评估，也无需进行深入探究含量标示量的100%含量变化会影响有效性和安全性。处方和工艺变化可能影响药品的含量。因此，对含量的评价贯穿于产品研发的整个过程中含量均匀度符合药典标准含量均匀度会影响有效性和安全性。处方和工艺变量会对含量均 匀度造成影响。因此，在产品研发的整个过程中都需要对该CQA 进行评价溶出度在900mL含2.0%SLS的0.1mol/LHCl溶出介质中，采用USP二法，转速为 75r/min，30min溶出度不低于80%溶出度不符合标准将影响药品的生
22、物利用度、处方和工艺变量会 对影响溶出度曲线。在产品研发的整个过程中，都需对该CQA进 行研究2.XXXXXX自制样品A的CQA1.确定QTPP和产品CQACQA目标目标合理性说明合理性说明有关物质杂质A：不超过0.5%；单个未知杂质：不超过0.2%；总杂质：不超过1.0%有关物质会影响安全性，必须进行控制以减少对患者的影响。杂 质A是一种降解产物，其目标值是由临近有效期的对照药A中的含 量来确定的。总杂质限度也是基于对对照药A的分析。任何单个 杂质的目标值基于该药品的ICH鉴定限设定。处方和工艺变量会影 响有关物质。因此，在产品研发过程中要对其进行评价残留溶剂符合药典标准残留溶剂会影响安全性
23、。然而，溶剂残留已在原料药A质量标准 中进行控制。在制剂制备过程中也没有使用有机溶剂。因此，处 方和工艺变量不大可能影响该CQA微生物限度符合药典标准不符合微生物限度要求将会影响患者的用药安全。然而，在本实 例中，原料药A符合药典微生物限度要求，制剂采用干法制粒，微生物生长风险极低，GMP也能对其进行适当控制。因此，在产 品研发过程中不必对该CQA详细研究2.XXXXXX2.产品开发和理解 一、处方前研究 二、处方开发和理解2.XXXXXX一、处方前研究-（一）对照药A分析与测试-（二）原辅料性质和风险评估-（三）包材选择-（四）处方变量初始风险评估2.产品开发和理解中国药科大学ICH政策研究
24、中心（一）对照药（一）对照药A分析与测分析与测试试 1、临床应用：治疗稳定性心绞痛 2、药代动力学：口服后吸收良好，半衰期约为6h3、药物溶出：BCS 类 化 合 物4、理化特性项目项目外观白色圆形片，到凹 印K字样批号20101101有效期2012年11月28日规格（mg）20平均片重（mg）201.2片径（mm）8.02-8.05厚度（mm）2.95-3.08体积（mm3）采用量，图像分析法测 平均为150.03硬度（kP）7.4-10.1崩解时限（min）1.4-1.6含量（%）99.7-100.2物杂有关 质2：确定为质A(%)0.35-0.38最大未知单个杂质（%）0.06-0.08
25、成分成分作用作用用量（用量（mg）含量含量（%）原料药A活性成分2010一水乳糖填充剂64-8632-43微晶纤维素（MCC）填充剂72-9236-46交联羧甲基纤维素钠（CCS）崩解剂2-101-5硬脂酸镁润滑剂2-61-3滑石粉助流剂1-100.5-5总重200100（二）原辅料性质和风险评估（二）原辅料性质和风险评估 1、原料药A：物理性质、化学性质、生物学特征、风险评估 2、辅料：原辅料相容性研究2.XXXXXX一、处方前研究2.产品开发和理解药品药品CQA原料药原料药A属性属性晶晶 型型粒度粒度 分布分布吸湿吸湿 性性溶解溶解 度度水水 分分残留残留 溶剂溶剂工艺工艺 杂质杂质降解降
26、解 产物产物流动流动 性性含量低中低低低低低高中含量均匀度低高低低低低低低高溶出度高高低高低低低低低有关物质中低低低低低低高低（三）包材选择（三）包材选择 自制样品A选择与对照药A相同的包装材料：-白色不透明高密度聚乙烯（HDPE）瓶，并带感应密封垫圈和儿童安全盖。一、处方前研究2.产品开发和理解包装包装HDPE瓶瓶瓶盖瓶盖30片/瓶40cm333mm白色儿童安全盖带纸浆衬垫90片/瓶60cm338mm白色儿童安全盖带纸浆衬垫（四）处方变量初始风险评估（四）处方变量初始风险评估 含量均匀度和溶出度是与处方关系最为密切的片剂CQA2.XXXXXX一、处方前研究2.产品开发和理解药品药品CQA处方
27、变量处方变量原料药粒原料药粒 度分布度分布MCC/乳乳 糖比糖比CCS用量用量滑石粉用滑石粉用 量量硬脂酸镁硬脂酸镁 用量用量含量中中低低低含量均匀 度高高低低低溶出度高中高低高有关物质低低低低中-（一）原料药A粒度分布和内加辅料用量的影响-（二）外加辅料用量的影响-（三）人体生物等效性预试验-（四）处方变量风险评估更新二、处方开发和理解2.产品开发和理解（一）原料药（一）原料药A粒度分布和内加辅料用量的影粒度分布和内加辅料用量的影响响-1、对片剂溶出度的影响-2、对片剂含量均匀度的影响-3、对混粉流动性的影响-4、对片剂硬度的影响-5、对片剂崩解时限的影响-6、对片剂含量的影响-7、对片剂脆
28、碎度的影响-8、对片剂稳定性的影响二、处方开发和理解2.产品开发和理解成分成分作用作用组成组成（mg/片）（%）原料药A活性成分20.010.0内加辅料一水乳糖填充剂79.039.5MCC填充剂79.039.5CCS崩解剂10.05.0滑石粉助流剂5.02.5外加辅料硬脂酸镁润滑剂2.01.0滑石粉助流剂5.02.5总重200.0100.02.XXXXXX（二）外加辅料用量的影响（二）外加辅料用量的影响在原辅料相容性研究中发现，硬脂酸镁与原料药A会产生加合物二、处方开发和理解2.产品开发和理解成分成分作用作用组成组成（mg/片）（%）原料药A活性成分20.010.0内加辅料一水乳糖填充剂79.
29、039.5MCC填充剂79.039.5CCS崩解剂10.05.0滑石粉助流剂5.02.5外加辅料硬脂酸镁润滑剂1.20.6滑石粉助流剂5.82.9总重200.0100.0中国药科大学ICH政策研究中心中国药科大学ICH政策研究中心（三）人体生物等效性预试验（三）人体生物等效性预试验BSC 类化合物低溶解性药物3批自制样品A，粒度分布分别为：20m、30m、45m6例健康受试者对平均粒度的一般要求是：受试药品和参照品的平均粒度差异所引起的这两个药品的Cmax比值和AUC比值应该在0.9-1.11之间。组别组别自制样品自制样品A与对照药与对照药A药动学参数比值药动学参数比值30min溶出度溶出度（
30、%）AUC比值AUC比值C比值0-240-max自制样品A批号#18（原料药d90=20m）1.0301.0281.06590.5自制样品A批号#18（原料药d90=30m）0.9880.9880.97580.8自制样品A批号#18（原料药d90=45m）0.8620.8660.81060.3二、处方开发和理解2.产品开发和理解（四）处方变量风险评估更新（四）处方变量风险评估更新 完成处方的开发和理解后，要对处方变量风险评估进行更新。二、处方开发和理解2.产品开发和理解药品药品CQA处方变量处方变量原料药粒原料药粒 度分布度分布MCC/乳乳 糖比糖比CCS用量用量硬脂酸镁硬脂酸镁 用量用量含量
31、低低低低含量均匀度低低低低溶出度低低低低有关物质低低低低 一、工艺变量初始风险评估 二、预混工艺开发和理解 三、干法制粒和整粒工艺开发和理解 四、终混工艺开发和理解 五、压片工艺开发和理解 六、中试放大研究 七、人体生物等效正式试验 八、工艺变量风险评估更新3.工艺开发和理解终混3.工艺开发和理解 自制样品自制样品A工艺步骤工艺步骤预混干法制粒整粒压片确定可能被工艺步 骤影响的成品CQA确定可影响在第1 步中确定的CQA的 中间体CQA寻找可影响在第2步中确定的中间体 CQA的高风险工艺变量（输入物料属 性和工艺参数），进行进一步研究一、工艺变量初始风险评估3.工艺开发和理解成品成品CQA工艺
32、步骤工艺步骤预混预混干法制粒干法制粒整粒整粒终混终混压片压片含量中低中低中含量均匀度高高高低高溶出度中高中高高有关物质低低低低低工艺参数输入物料属性工艺步骤输出物料属性预 混混合机类型 加料顺序混合机装料水平转速（如可变）转数增强杆（开/关）存放时间 从贮料桶到进料斗转移环境（温度和相对湿度）原料药粒度分布原料药粘结性 原料药流动性 辅料粒度分布 辅料流动性 辅料松密度 辅料水分 辅料批间差异二、预混工艺开发和理解3.工艺开发和理解混合均匀度混粉含量 混粉松密度 混粉流动性 混粉可压性小结小结:根据预混研究结果，采用在线NIR法确定混合终点。达到混合终点需要的混合转数不同，取决于原料药A的d9
33、0（10-30m）混合装料水平在35%-75%之间不会对混合均匀度产生负面影响。二、预混工艺开发和理解3.工艺开发和理解原料药原料药A的的d90混合终点混合终点10m368转20m285转30m234转 风险评估更新：初始评估中的高风险变量二、预混工艺开发和理解3.工艺开发和理解变量变量风险评估风险评估风险降低的合理性说明风险降低的合理性说明原料药A粒度分布低为了使预混工艺足够可靠，以容纳不同的原料药A 粒度分布，在线NIR法被用于确定混合终点。该风 险从高将至低。转数低为了使预混工艺足够可靠，以容纳不同的原料药A 粒度分布，在线NIR法被用于确定混合终点。该风 险从高将至低。混合装料水平低混
34、合装料水平在35%-75%之间不会对混合终点无影 响，该风险等级从高将至低。工艺参数输入物料属性工艺步骤输出物料属性干法制粒干法制粒前混粉存放时间 干法制粒机型号 进料螺杆转速脱气 辊面设计 辊压辊速 辊隙环境（温度和相对湿度）混粉含量 混合均匀度 混粉松密度 混粉流动性 混粉可压性薄片厚度 薄片密度三、干法制粒和整粒工艺开发和理解3.工艺开发和理解整粒整粒机类型 刀片构造 整粒速度 整粒机筛网类型整粒筛目孔径物料回收数量 环境（温度和相对湿度）薄片厚度薄片密度颗粒均匀度 颗粒粒度分布 颗粒流动性 颗粒松密度 颗粒含量工艺参数输入物料属性工艺步骤输出物料属性终 混混合机类型 加料顺序 混合机装
35、料水平 转速（如可变）转数 增强杆（开/关）存放时间 出料方法从贮料桶到进料斗转移环境（温度和相对湿度）颗粒均匀度 颗粒粒度分布 颗粒流动性 颗粒松密度 颗粒含量 硬脂酸镁比表面积混料含量 混料均匀度 混料松密度 混料流动性 混料可压性四、终混工艺开发和理解3.工艺开发和理解输出物料CQA：片剂溶出度工艺参数输入物料属性工艺步骤输出物料属性压 片压片机类型和冲头数冲模设计饲粉器桨速饲粉器装料深度预压片力主压片力压片速度料斗设计和振动料斗装料水平 成品片剂的掉落高度 运行时间环境（温度和相对湿度）混料含量 混料均匀度 颗粒粒度分布 混料流动性 混料松密度 混料可压性外观 大小重量（单片和混合）硬
36、度 脆碎度含量均匀度含量 崩解时限溶出度五、压片工艺开发和理解3.工艺开发和理解3.工艺开发和理解 六、中试放大研究 七、人体生物等效正式试验 八、工艺变量风险评估更新2.XXXXXX4.建立控制策略 一、物料属性控制策略 二 三 四 五、预混工控制策略、干法制、终混工、压片工和整粒工艺制策略控制策略控制策略物料物料 艺物料属性物料属性粒熔点控 185-187艺 X射线粉末衍射原料药A（2值）艺粒度分布（d）小试研究范小试研究范中试实际数中试实际数商业化生产规模下商业化生产规模下 围围据据拟采用的范围拟采用的范围控制目的控制目的186185-187确保原料药A晶型为7.9，12.4，7.9，1
37、2.4，7.9，12.4，19.1，型19.1，25.219.1，25.225.29010-45m20m10-30m确保体外溶出与体 内释药一致性一水乳糖 粒度分布（d90）70-100m85m70-100m确保充分的流动性和批间一致性MCC粒度分布（d90）80-140m104m80-140mCCS粒度分布75%不超过2%1%不超过2%确保批间一致性滑石粉粒度分布75%不超过0.2%0.1%不超过0.2%确保批间一致性硬脂酸镁比表面积（m2/g）6-1086-10确保充分润滑，降低延迟溶出2.XXXXXXQ8 问题与回答 Q：实时放行检测对批放行有什么影响？A：无论是否进行实时放行检测或最终
38、产品检验，批放行都是产品上 市前放行的最终决策。在批放行决策时，实时放行检测结果的处理方式与最终产品检验结果的处理方式相同。不论采用以上哪种检验方式，批放行都是独立 的通过对检验结果、生产记录、GMP 情况以及质量体系的综合评判，确保放行批次符合预定标准。2.XXXXXXQ8 问题与回答 Q：当在线检测或者监测设备出现故障时，可以采取哪些措施？A：注册申报资料中提供的控制策略应包括设备故障时可采用的替代 检测或者监测方法的建议。替代方法可以是终产品检验，也可以是其他选择，但都需要确保方法可行。检测或者监测设备故障在质量体系中需要纳入偏差管理中，可以被 GMP 检查所包含。2.XXXXXXQ8 问题与回答 Q：设计空间是否适用于生产规模放大？A：设计空间可以在任何规模下研发，但申报者应该论证小规模或中 试规模条件下研发的设计空间与提交的生产规模工艺间的相关性，并讨论在扩大规模过程中的潜在风险。如果申报者希望设计空间适用于多个批量规模，那么应该用与生产 规模无关的相关参数来表达设计空间。谢谢你的观看谢谢你的观看
