1、抗 凝 药 物 的 临 床 应 用北京协和医院 血液内科 朱铁楠抗凝药物的发展普通肝素VKA低分子肝素1930s1940s1980s单靶点、直接、有效、安全、方便Xa+IIa（1：1 ratio）依赖ATII,VII,IX,X(Protein C,S)Xa+IIa(XaIIa)依赖AT200220042008静脉间接Xa抑制剂口服IIa抑制剂口服Xa抑制剂XaIIaXa,依赖AT单靶点抗凝药凝血因子直接抑制剂多靶点抗凝药香豆素类，肝素类肝素类药物XIIXIIXVII纤维蛋白原纤维蛋白XIIVIIIV普通肝素低分子肝素Clinical pharmacology&Therapeutics.2013
2、;93(1):6877组织因子内源性凝血途径 外源性凝血途径 磺达肝癸钠肝素类药物作用机制肝素类药物作用机制 Jeffrey I.Weitz.Antithrombotic drugs.Hematology:Basic Principles and Practice.6th.EditionLMWH vs.UFH普通肝素分子量15000低分子肝素分子量5000高亲和力戊糖结构高亲和力戊糖结构UFH和LMWH药代动力学、抗凝活性及其他生物活性的差异，主要源于两者和循环蛋白及细胞的亲和能力不同。LMWH vs.UFH结合靶点结合靶点生物学效应生物学效应临床意义临床意义凝血酶抗Xa/IIa 活性未知血浆
3、蛋白抗凝效应可预测无需常规抗凝监测巨噬细胞通过肾脏机制清除半寿期长，可每日一次给药血小板与PF4肝素依赖性抗体发生率HIT发生率成骨细胞破骨细胞活化骨质疏松发生率肝素类药物的异同UFHLMWH磺达肝癸钠磺达肝癸钠平均分子量15,000 D4,000-5,000 D1,728 D血浆半衰期1-2h3-5h17h生物利用度（皮下）低（剂量依赖）高高药物清除内皮与巨噬细胞肾脏肾脏抗Xa/IIa活性1：124：1无抗IIa活性监测常规检测偶需通常不需要APTT延长剂量依赖轻度延长轻度或不延长HIT发生率高发生率低可用于HIT治疗鱼精蛋白拮抗可拮抗部分拮抗不能拮抗给药方案UFH：p 治疗剂量：先给予5,
4、000 U（或80 U/kg）负荷量，然后予18 U/kg/h持续静脉泵入，输注46h后根据APTT(1.5倍2.5倍延长)增减剂量p 预防剂量：5000U 皮下注射 Q12h,无需监测LMWH：p 0.1ml/10kg体重 皮下注射 QD（预防剂量）或Q12H（治疗剂量）磺达肝癸钠：p 预防剂量：2.5mg 皮下注射 QDp 治疗剂量：7.5mg 皮下注射 QD（体重50100kg）5mg（体重100kg)肝素类药物治疗监测:UFHp APTT：目标值 1.52.5倍延长；p ACTp 抗Xa活性：治疗前已有APTT延长或肝素抵抗患者；目标值0.3-0.7U/ml肝素抵抗p 定义：使用超常规
5、剂量UFH(如1500U/h)才能使APTT或ACT达标p 可能原因：n ATn 肝素清除（如妊娠）n 肝素结合蛋白水平n FVIII和/或Fbgp 处理：测定AT水平；采用抗Xa活性监测肝素类药物治疗监测LMWH：通常不需监测p 在肾功能不全（CrCl LMWH;外科内科产科患者 应在给药d4d14监测血小板计数p 骨质疏松p 其它：一过性肝功能异常；过敏反应等HIT发生机制HIT的临床表现 血小板减少：多于用药后514d发生；降低常50%血栓：30%50%；静脉血栓（VTE）或动脉血栓 其它少见表现：静脉性肢体坏疽；肝素注射部位皮肤坏死；急性全身反应4Ts临床可能性评分系统4Ts4Ts2
6、2分分1 1分分0 0分分血小板计数减少50%或PLTmin20109/L30%-50%或PLTmin1019109/L30%或PLTmin14d；或1d（近30-100d内有肝素应用史）4d且无近期肝素应用史血栓形成或其它后遗症新发血栓形成（确诊）；肝素注射部位皮肤坏死；静脉肝素注射后出现急性全身反应进展性或复发性血栓形成；非坏死性皮肤损害（红斑）；可疑血栓形成（未证实）无血栓形成其他原因所致的血小板减少无明显原因有可能的原因有明确的原因临床可能性评分：高可能性（68分）；中可能性（45分）；低可能性（03分）功能检测:血小板活化试验抗原检测：免疫学方法u 酶联免疫吸附试验（EIA）u 液相
7、EIAu 微粒免疫凝胶法u 血清素释放试验（SRA）u 肝素诱导的血小板聚集试验（HIPA）u 血小板聚集试验（PAT）u 血小板微颗粒（流式细胞仪）HIT诊断：实验室检测如何诊断HIT？HIT诊断临床可能性评估（4Ts评分）可能性大（4分）可能性小（12个月）且无其它危险因素口服华法林患者围手术期处理Bridging anticoagulationNo bridging anticoagulationd-5：停用华法林d-3：加用静脉UFH或皮下LMWHd-1：检测INR（如1.5，予VitK1 1-2mg）；晨起予末次LMWH（bid给药则停用晚剂量；Qd给药则减半）d0：术前4-6h停用
8、iv UFH；评估术后手术部位止血情况；手术日当晚如可进水，可恢复华法林d1-d3：术后4872h后根据止血情况恢复UFH/LMWH；患者可进水后恢复华法林D5-6：如INR达标，停用UFH/LMWHd-5：停用华法林d-1：检测INR（如1.5，予VitK1 1-2mg）d0：手术日当晚如可进水，可恢复华法林d1-d3：患者可进水后恢复华法林新型口服抗凝药a因子抑制剂和IIa因子抑制剂药物类别代表药物a因子抑制剂利伐沙班/阿哌沙班/依度沙班IIa因子抑制剂达比加群酯新型口服抗凝药物分类Bates S,Weitz J.Br J Haematol 2006;134(1):3-19直接a因子抑制剂
9、较少的抗凝作用之外的影响抗凝高效治疗窗更宽不影响生理性初级止血直接IIa因子抑制剂除抗凝作用之外，可能还会对炎症、血小板功能等影响aIIaTF/VIIaXIXIaVIIIaVaII 纤维蛋白纤维蛋白原血栓形成NOACs的作用机制比较参数达比加群酯利伐沙班阿哌沙班依度沙班靶点凝血酶凝血因子Xa凝血因子Xa凝血因子Xa口服生物利用度6.5%80100%*66%62%血浆蛋白结合率3435%9295%87%55剂量(对于SPAF适应)固定剂量，一日两次固定剂量，每日一次固定剂量，一日两次固定剂量，每日一次前体是否否否半衰期(h)121459(年轻健康者)1113(老年人)81310-14Tmax(h
10、)624131-2常规凝血检测无无无无肾脏清除率80%33%;代谢降解为非活性物质后清除另外的33%25%50%潜在的药物相互作用P-gp抑制剂/诱导剂强效 CYP3A4和P-gp抑制剂/诱导剂强效 CYP3A4和P-gp抑制剂/诱导剂强效P-gp抑制剂/诱导剂NOACs药理特性的比较新型口服抗凝药与华法令特性新型口服抗凝药华法令起效迅速缓慢给药剂量固定不一受食物影响否是药物相互作用较少较多是否需要抗凝监测否是抗凝作用消除较短长 服用NOACs3小时后血药浓度达到峰值，抗凝疗效最佳 达比加群与aPTT呈线性关系 利伐沙班呈剂量依赖性延长PTNOACs的治疗窗较华法林更宽NOACs中，a因子抑制
11、剂治疗窗较IIa因子抑制剂更宽新型口服抗凝药物的特点是无需常规监测凝血功能，与药物和食物的相互作用较少.治疗窗宽较少的食物药物相互作用药代动力学和药效学可预测NOACs无需常规监测凝血指标NOACs无需常规监测凝血指标1.Kubitza et al.,Eur J Clin Pharmacol 2005;ISTH 2005;Weinz et al.,ISSX 20042.Frost C,et al.Br J Clin Pharmacol.2013 Feb;75(2):476-87.依赖性增加0204060801001101001000平均血药浓度(ng/mL)时间(h)0.5 mg阿哌沙班,n=
12、61 mg阿哌沙班,n=62.5 mg阿哌沙班,n=65 mg阿哌沙班,n=610 mg阿哌沙班,n=625 mg阿哌沙班,n=650 mg阿哌沙班,n=7100倍剂量范围内观察到随着剂量增加，阿哌沙班暴露量增加 Xa因子抑制剂药代动力学可预测利伐沙班血浆浓度g/l时间(h)在健康志愿者中单剂量给药 利伐沙班的PT值呈浓度依赖性延长 即使不同的PT试剂的灵敏度差异较大，PT仍可提供一些定量信息1.Europace(2013)15,6256512.Barrett et al.Thromb Haemost 2010;104:1263-710100 200 300 400 500 600 700 8
13、00 9000100200300400500600700800900阿哌沙班血浆药物浓度(ng/ml)抗Xa因子(阿哌沙班单位)(ng/ml)r2=0.8794 抗Xa因子活性与阿哌沙班血药浓度间显示出近乎线性的关系在阿哌沙班的II期临床试验中，从348名有急性症状的DVT患者中采集1,136 份血样。Xa因子抑制剂药效学可预测利伐沙班起始浓度(ng/ml)时间(s)020406080100120050100150200250凝血时间(s)凝血酶Xa因子酶稀释度Esmon CT Thromb Haemost 2008;(Suppl.):49-抑制a因子比抑制IIa因子有更广泛的治疗窗，达到同样
14、的抗凝效果，a因子具有更宽的血药浓度范围Xa因子抑制剂具有较宽的治疗窗1.中华内科杂志.2012;51(11):916-921.2.Europace(2013)15,625651新型口服抗凝药物的特点是无需常规监测凝血功能，与药物和食物的相互作用较少2012心房颤动抗凝治疗中国专家共识抗感染药物*心血管药物#消炎镇痛/免疫系统药物中枢神经系统药物胃肠道药物食物华法林利伐沙班-阿哌沙班-依度沙班-*如氟康唑、酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑、红霉素、克拉霉素#如维拉帕米、奎尼丁Xa因子抑制剂与药物、食物相互作用较少1.European Heart Journal 2012-doi:10.1093/eu
15、rheartj/ehs253NOACs无需根据凝血监测进行剂量调整 无特异性凝血试验用于监测NOACs的抗凝疗效，不应根据凝血监测进行剂量调整 抗凝疗效不受年龄、性别、体重和轻度肝肾功能影响NOACs无需剂量调整的原因年龄和性别1.Kubitza D et al.Poster presented at EFORT 200705101520251.01.21.41.61.8PT的延长(相对于基线的改变)时间(小时)年轻女性(n=6)年长女性(n=6)年轻男性(n=5)年长男性(n=6)安慰剂:女性(n=4)安慰剂:男性(n=5)血浆浓度(g/l)(几何平均)0510152025050100150
16、200250300年轻女性(n=6)年长女性(n=6)年长男性(n=6)年轻男性(n=6)年龄、性别对利伐沙班抗凝疗效无明显影响体重对利伐沙班药代动力学及药效学影响小体重对利伐沙班的药代动力学无相关性影响不同体重组，AUC无显著性差异在体重50 kg的受试者中，其Cmax增高24%，但不具有临床相关性在各个体重范围内，利伐沙班的药代动力学和药效学密切相关Kubitza D et al.J Clin Pharmacol 2007;47:218226利伐沙班10 mg时间(小时)体重7080 kg体重50 kg 体重120 kg 0204060801001201401601800246810 12
17、 14 16 18 20 22 24利伐沙班血浆浓度(g/l)AUC：血药水平时间曲线下面积轻度肝损害患者 与健康对照者相比，对利伐沙班PK、PD无显著影响1.Halabi A et al.J Thromb Haemost 2007;(Suppl.2):P-M-635利伐沙班10 mg利伐沙班血浆浓度(g/l)时间(小时)PT的延长(相对于基线的改变)时间(小时)20024048121620050100150250300健康者(n=16)轻度肝损害(n=8)中度肝损害(n=8)481216202401.01.52.02.5健康者(n=16)轻度肝损害(n=8)中度肝损害(n=8)轻度肝功能损害
18、对利伐沙班抗凝疗效无明显影响肾功能损害程度增高时，利伐沙班清除率降低轻度、中度、重度肾功能不全患者的AUC显著升高药效(如延长的PT)也随肾功能不全程度增加而增加但是，总的来说，肾功能对利伐沙班PK、PD的影响较小轻度肾功能不全患者无需调整剂量时间(小时)048121620241.01.21.41.61.8健康对照者(CrCl 80 ml/min)轻度肾功能损害(CrCl 5079 ml/min)中度肾功能损害(CrCl 3049 ml/min)04812162024050100150200250利伐沙班血浆浓度(g/l)Kubitza D et al.Br J Clin Pharmacol
19、2010;70:703712利伐沙班 10 mgAUC：血药水平时间曲线下面积PT的延长(相对于基线的改变)*该结论源自利伐沙班的临床研究结果轻度肾功能损害对利伐沙班抗凝疗效无明显影响已批准适应症及推荐剂量临床适应症达比加群酯利伐沙班阿哌沙班膝、髋关节置换术后血栓预防220mg or 150mg qdEMA10mg qdSFDA&FDA&EMA2.5mg bidSFDA&EMA房颤患者血栓栓塞事件预防150mg bidSFDA&FDA&EMA20mg qdSFDA&FDA&EMA5mg bid FDA&EMA急性VTE治疗/15mg bid*3周，其后20mg qdSFDA&FDA&EMA/V
20、TE二级预防/20mg qdSFDA&FDA&EMA/NOACs的优势与劣势p优势n 起效迅速，可减少或避免使用肝素类抗凝药物n 食物、药物相互作用少，治疗窗宽泛，可固定剂量给药，无需常规监测n 因出血事件减少、无需监测，可减少住院日及相关治疗费用n 药物清除迅速，颅内出血风险低，较少需要药物拮抗p劣势n 严重肾功能不全患者需减量或禁忌使用，进行有创操作前需更长停药时间n 临床需要时（严重出血事件或需有创操作）缺乏简单有效的实验室监测方法n 药物费用高n 半衰期短，依从性差患者易增加血栓事件风险；临床需要时无有效拮抗剂药物相互作用：P-糖蛋白与药物转运药物相互作用：利伐沙班/阿哌沙班CYP3A
21、4和P-gp强抑制剂CYP3A4和/或P-gp中-强抑制剂CYP3A4强诱导剂血药浓度增加增加但无临床相关性降低药物HIV蛋白酶抑制剂唑类抗真菌药（酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑）红霉素、克拉霉素、胺碘酮、维拉帕米利福平、苯巴比妥、苯妥英、卡马西平药物相互作用：达比加群酯p P-gp强抑制剂（胺碘酮、维拉帕米、克拉霉素、酮康唑）：血药浓度p P-gp强诱导剂（利福平、苯妥英、卡马西平）：血药浓度p PPI：药物吸收NOACs何时需实验室监测？p 严重出血事件p 急诊手术p 肝/肾功能不全p 可能存在药物间相互作用p 治疗中的出血/血栓事件p 极度消瘦或肥胖NOACs的实验室监测NOACs
22、PTaPTTTT推荐监测方法达比加群酯 orEcarin Clotting Time(ECT)或稀释 TT利伐沙班 or orPT（Neoplastin Plus试剂）或校正抗Xa试验NOACs出血事件的管理p 目前尚无有效拮抗药物uPromising antidote：Idarucizumab（达比加群拮抗剂）;Andexanet Alfa(FXa抑制剂）p 活性炭口服p 血液透析：达比加群酯（60%）p 凝血酶原复合物：未证实p 人重组活化VII因子：未证实Idarucizumab for Dabigatran Reversal.N Engl J Med 2015;373:511-520S
23、uggested strategy for management of NOACs-associated bleeding.Siegal D M et al.Blood 2014;123:1152-1158口服抗凝药的选择p 宜个体化：并非所有患者均适合选用NOAp 严重肝肾功能不全或机械瓣患者：华法令p NOA之间的选择：依从性差：利伐沙班 消化性溃疡：利伐沙班或阿哌沙班 近期消化道出血：阿哌沙班 缺血性心脏病：利伐沙班或阿哌沙班Yeh CH,Gross PL,Weitz JI.Blood.2014;124:1020-8抗 凝 药 物 的 选 择患者特征药物选择依据严重DVT或大范围PEUF
24、H常需要溶栓治疗；新药临床试验排除该类患者初始高出血风险UFH便于药物剂量滴定；半衰期短，且出血发生时可被有效拮抗肿瘤LMWH新药临床试验排除该类患者妊娠LMWH华法林和NOACs可通过胎盘肝功能不全伴基线PT延长华法林新药临床试验排除该类患者行动不便患者NOACs无需常规监测全程口服抗凝治疗利伐沙班/阿哌沙班有循证依据CrCL 30ml/min华法林新药临床试验排除该类患者CrCL 3050 ml/min利伐沙班/阿哌沙班与达比加群相比受肾功能影响小消化不良或上消化道不适利伐沙班/阿哌沙班达比加群可发生相应副作用近期消化道出血阿哌沙班利伐沙班或达比加群消化道出血发生率高于华法林近期ACS利伐沙班/阿哌沙班达比加群心脏事件警示每日一次给药利伐沙班可每日单次给药Thanks！PEKING UNION MEDICAL COLLEGE HOSPITALPEKING UNION MEDICAL COLLEGE HOSPITALPEKING UNION MEDICAL COLLEGE HOSPITAL
