1、本次培训的目的本次培训的目的生产污染的控制和改进生产污染的控制和改进了解无菌制剂前沿做法了解无菌制剂前沿做法药品生产管理的重点：控制污染药品生产管理的重点：控制污染本次培训重点讲本次培训重点讲3方面方面人员控制人员控制环境控制环境控制物料控制物料控制一、物料控制一、物料控制n物料（原料、辅料、包材、废料等）进出入洁净室物料（原料、辅料、包材、废料等）进出入洁净室的流程的流程n生产用品（纸、笔、清洁工具、维修工具等）进出生产用品（纸、笔、清洁工具、维修工具等）进出入洁净室的流程入洁净室的流程n标识管理（物料、工器具状态标识）标识管理（物料、工器具状态标识）n无菌生产的控制关键点：传递、消毒、灭菌
2、1、物料传递消毒：、物料传递消毒：1、传递窗主要用于洁净区于非洁净、传递窗主要用于洁净区于非洁净区或不同洁净区之间的小件物品的传区或不同洁净区之间的小件物品的传递，以减少洁净室的开门次数，最大递，以减少洁净室的开门次数，最大限度的降低洁净室的污染限度的降低洁净室的污染2、两侧门不能同时打开、两侧门不能同时打开3、紫外消毒、紫外消毒 30分钟分钟4、死角的清洁、死角的清洁5、SMP-P-03-0202、物料传递消毒：、物料传递消毒：n缓冲间缓冲间原辅物料传递紫外消毒熏蒸消毒卫生n层流罩层流罩物料保护卫生死角风量3、物料灭菌、物料灭菌n无菌制剂的制备工艺过程中最重要的步骤就是灭菌。全部地杀灭或除去
3、细菌，通常称为灭菌。全部地杀灭或除去细菌，通常称为灭菌。n常用的灭菌方法主要有以下常用的灭菌方法主要有以下5 种：种：n1、蒸汽法；、蒸汽法；n2、干热法；、干热法；n3、过滤法；、过滤法；n4、环氧乙烷法（气体灭菌法）；、环氧乙烷法（气体灭菌法）；n5、辐射法。、辐射法。A、蒸汽法、蒸汽法n1、蒸汽法：是在高压灭菌器中使用高压蒸汽进行灭菌、蒸汽法：是在高压灭菌器中使用高压蒸汽进行灭菌的方法。因微生物在湿热的环境中，一些重要的蛋白发的方法。因微生物在湿热的环境中，一些重要的蛋白发生变性和凝固，使微生物死亡，从而达到灭菌的目的。生变性和凝固，使微生物死亡，从而达到灭菌的目的。n较之干热灭菌，在湿
4、热的条件下，微生物可在相对较低的温度下被杀死。高压灭菌器的常规操作温度是121，时间是20 分钟；n一般来说，湿热灭菌方法适用于可承受所需温度，且能被湿气穿透但不会受到不良影响的、包装在密闭容器中的药物制剂。蒸汽灭菌对油类、脂肪类、油性制剂、其他不能被湿气穿透的制剂，以及可能会被凝结水破坏的粉末无效。灭菌袋：呼吸袋和封口机灭菌袋：呼吸袋和封口机高温高压呼吸袋的原理高温高压呼吸袋的原理高温高压呼吸袋的构造高温高压呼吸袋的构造B、干热法、干热法n干热法：是在特别设计的灭菌炉中进行灭菌的方法，通过气干热法：是在特别设计的灭菌炉中进行灭菌的方法，通过气体或电加热，炉内温度可控，干热灭菌是基于焚化或氧化
5、使体或电加热，炉内温度可控，干热灭菌是基于焚化或氧化使微生物脱水死亡，从而达到灭菌的目的。微生物脱水死亡，从而达到灭菌的目的。n因干热灭菌在杀灭微生物方面的效果较差，故需要更高的温度和更长的时间。具体的温度和时间需根据制剂的大小和类型、容器及其热分布特性来确定。一般来说，进行灭菌处理的个体单位应尽量小，装载灭菌炉时热空气应能在炉内容器室内自由循环。干热灭菌的温度通常是160至170，时间不少于2 小时。更高的温度可缩短时间，反之，较低的温度则需要更长的时间。n干热灭菌通常用于湿热灭菌无效的物质，包括不挥发油、甘油及各种热稳定的粉末等。干热灭菌也是玻璃器皿和手术器干热灭菌也是玻璃器皿和手术器具灭
6、菌的有效方法具灭菌的有效方法。C、过滤法、过滤法n过滤法：是通过过滤介质吸附或筛除去除微生物的方法。一过滤法：是通过过滤介质吸附或筛除去除微生物的方法。一般用于热敏感溶液的灭菌。般用于热敏感溶液的灭菌。n但是，采用过滤灭菌方法的制剂必须要进行严格的无菌检查和验证，因为制剂过滤灭菌的有效性主要取决于被滤溶液中存在的微生物。所以要根据被滤溶液中存在的微生物情况，选择适宜孔径的滤膜。D、环氧乙烷法、环氧乙烷法n环氧乙烷法：环氧乙烷（环氧乙烷法：环氧乙烷（EO C2H4O）是最常用的气体灭菌剂。其是通过）是最常用的气体灭菌剂。其是通过与细胞内的大分子起化学反应而破坏和消除蛋白的活性，使微生物死亡，与细
7、胞内的大分子起化学反应而破坏和消除蛋白的活性，使微生物死亡，达到灭菌的目的。通常用于热敏感和湿敏感的物质。达到灭菌的目的。通常用于热敏感和湿敏感的物质。n气体灭菌的设备与高压灭菌的设备类似，蒸汽高压灭菌器与环氧乙烷灭菌器联用的装置已经上市。气体灭菌法的可变因素较多，如温度（2763，通常在3854之间）、气体的浓度（300mg/ml1200mg/ml，通常在400mg/ml600mg/ml 之间）、湿度（RH30%90%，通常在RH 50%60%之间）和时间，故较之蒸汽灭菌法和干热灭菌法，气体灭菌法不能严格定量。n一般来说，增加系统的相对湿度和温度可以增强气体灭菌的效果，并可缩短时间。如果被灭
8、菌物质不能承受增加的湿度和温度，则需要延长时间。通常环氧乙烷气体灭菌的时间为4 至16 个小时。n因为环氧乙烷气体具有较强的穿透能力，常用于医疗器械、外科手术用具和一次性塑料注射器等的灭菌；还可用于不与气体发生化学反应的不稳定的酶制剂、抗生素和其他药物的灭菌。E、辐照法、辐照法n辐射法：是使用辐射法：是使用 射线射线(钴钴-60）或阴极射线灭菌）或阴极射线灭菌的方法。可能是基于通过射线照射后，微生物中的方法。可能是基于通过射线照射后，微生物中的化学物质（的化学物质（DNA）发生了变化，使细胞活性丧）发生了变化，使细胞活性丧失，从而达到灭菌的目的。失，从而达到灭菌的目的。n通常剂量 1030KG
9、y。n辐射灭菌可对某些药物制剂进行灭菌，但需要非常特殊的设备，因此在实际的应用过程中受到限制。n人是最大的污染源人是最大的污染源n最大程度的减少人自身的污染最大程度的减少人自身的污染n加强人员卫生方面的管理及培训加强人员卫生方面的管理及培训n减少生产操作对产品的危害减少生产操作对产品的危害把人员从无菌环境隔离限制人员对无菌产品的感染不让员工进入无菌环境以上三种方法的组合二、人员控制二、人员控制1.人是最大的污染源人是最大的污染源员工唾液、手样霉菌监测结果员工唾液、手样霉菌监测结果人是最大的污染源人是最大的污染源人是最大的污染源人是最大的污染源2、人员卫生管理n一般生产区个人卫生管理规程一般生产
10、区个人卫生管理规程 SMP-P-07-007n洁净区个人卫生管理规程洁净区个人卫生管理规程 SMP-P-07-010n非生产区人员进入生产区的管理规程非生产区人员进入生产区的管理规程 SMP-P-07-003n洁净区定员管理规程洁净区定员管理规程 SMP-P-03-011个人卫生（健康、头发、体味、指甲、脚气）个人着装（洁净、无异味、袜子、拖鞋、护肤品）携带物品（包、食品、电脑、手机、手表、饰品）定期GMP卫生知识培训无菌生产无菌生产无菌生产无菌生产风淋装置风淋装置三、环境控制三、环境控制1、环境分级管理环境尘埃粒子的标准2、环境的消毒n洁净区定期消毒管理规程n清洁剂、消毒剂的管理规程n洁净区环境卫生管理规程 n一般生产区环境卫生管理规程环境消毒：75%乙醇、新洁尔灭、酚类厂房熏蒸：甲醛、臭氧、过氧乙酸、过氧化氢频次、浓度、效果影响消毒效果的因素：PH值、温度、湿度、有效成分浓度、接触时间、稀释剂的性质、有机物的存在等3、环境的监测（HAVC控制项目）n压差压差n风速风速n换气次数换气次数n温湿度温湿度n悬浮粒子悬浮粒子n沉降菌沉降菌n自净时间自净时间n高效检漏高效检漏n浮游菌n接触碟n气流模式n照度n噪声等3、交叉污染的避免3、交叉污染的避免3、交叉污染的避免气闸锁：气闸锁：控制盒、电子锁、感应开关组成控制盒、电子锁、感应开关组成
