1、知识知识目标目标：u了解药物了解药物变质反应的类型、机理、变质反应的类型、机理、COCO2 2对药物质量的影响；对药物质量的影响；u了解药物代谢反应的催化酶系、药物代谢的生物效应了解药物代谢反应的催化酶系、药物代谢的生物效应u理解药物的化学结构与水解、自动氧化等变质反应的理解药物的化学结构与水解、自动氧化等变质反应的关系；关系；u理解各种代谢反应类型的特点理解各种代谢反应类型的特点u掌握掌握药物发生水解和自动氧化反应的结构类型，影响药物发生水解和自动氧化反应的结构类型，影响药物水解、自动氧化的外界因素和相应的预防措施；药物水解、自动氧化的外界因素和相应的预防措施；u掌握掌握药物代谢反应的类型药
2、物代谢反应的类型学习目标能力目标：能力目标：u能写出药物发生水解和自动氧化反应能写出药物发生水解和自动氧化反应 的结构类型、外界影响因素；药物代谢反应的的结构类型、外界影响因素；药物代谢反应的类型类型 u能应用预防变质反应发生的相关措施解决稳定能应用预防变质反应发生的相关措施解决稳定性较差药物的制剂调配和贮存保管问题性较差药物的制剂调配和贮存保管问题 u能解释自动氧化、邻助作用、代谢反应的概念能解释自动氧化、邻助作用、代谢反应的概念u能应用几种常见药物的变质反应设计药物的化能应用几种常见药物的变质反应设计药物的化学稳定性实验；熟练从事药物的稳定性观察实学稳定性实验；熟练从事药物的稳定性观察实训
3、的基本操作训的基本操作学习目标本章结构图本章结构图第一节第一节药物的变质反应药物的变质反应 变质反应的概况变质反应的概况 研究药物的化学稳定性即变质反应对于安全用药是研究药物的化学稳定性即变质反应对于安全用药是十分必要的。药物在生产、制剂、贮存、调配以及使用十分必要的。药物在生产、制剂、贮存、调配以及使用过程中，由于自身结构或外界因素的影响而发生各种变过程中，由于自身结构或外界因素的影响而发生各种变质反应，导致疗效降低或失效，甚至产生毒副作用，进质反应，导致疗效降低或失效，甚至产生毒副作用，进而影响用药的安全性、有效性和经济性。而影响用药的安全性、有效性和经济性。药物的变质反应有水解、自动氧化
4、、异构化、脱羧、药物的变质反应有水解、自动氧化、异构化、脱羧、脱水、聚合以及二氧化碳对药物的影响等多种类型，其脱水、聚合以及二氧化碳对药物的影响等多种类型，其中水解和自动氧化是最常见的。探讨中水解和自动氧化是最常见的。探讨药物变质反应的规药物变质反应的规律。采用适当措施，防止或延缓药物变质，可以保证药律。采用适当措施，防止或延缓药物变质，可以保证药物质量和疗效。物质量和疗效。药物的水解反应药物的水解反应 水解反应是一类常见而重要的药物变质反应，水解反应是一类常见而重要的药物变质反应，范围很广，包括盐类、酯类、酰胺类及其衍生物、范围很广，包括盐类、酯类、酰胺类及其衍生物、苷类、醚类、卤烃类以及其
5、他结构类型药物的水苷类、醚类、卤烃类以及其他结构类型药物的水解。解。水解反应的类型与水解过程水解反应的类型与水解过程盐类的水解盐类的水解 盐的水解是指盐和水作用产生酸和碱的反应。盐的盐的水解是指盐和水作用产生酸和碱的反应。盐的水解反应一般可逆，若生成的酸或碱是难溶于水的沉淀，水解反应一般可逆，若生成的酸或碱是难溶于水的沉淀，水解反应就向右进行，而几乎可以完全水解。水解反应就向右进行，而几乎可以完全水解。H2O+BOHHABA盐类的水解盐类的水解 需要注意的是，单纯的盐类水解一般不改变有机需要注意的是，单纯的盐类水解一般不改变有机药物的活性分子结构。虽然不会引起药物变质，但是药物的活性分子结构。
6、虽然不会引起药物变质，但是水解产生的沉淀或混浊会影响制剂的稳定性和使用。水解产生的沉淀或混浊会影响制剂的稳定性和使用。有机药物的有机药物的强酸强碱盐在水中只电离而不水解。有强酸强碱盐在水中只电离而不水解。有机弱酸强碱盐、强酸弱碱盐、弱酸弱碱盐在水溶液中都机弱酸强碱盐、强酸弱碱盐、弱酸弱碱盐在水溶液中都会发生不同程度的水解反应。会发生不同程度的水解反应。如磺胺嘧啶钠的水解。如磺胺嘧啶钠的水解。SO2NH2NNaNN水解SO2NH2NHNN+NaOH实例分析实例分析 请问这位护士小姐的操作对吗？为什么？请问这位护士小姐的操作对吗？为什么？在一卫生院里，因患者需要注射磺胺类药物，有在一卫生院里，因患
7、者需要注射磺胺类药物，有位护士看其处方中配有磺胺嘧啶钠位护士看其处方中配有磺胺嘧啶钠(SD-Na)(SD-Na)和甲氧苄和甲氧苄a a氨嘧啶（氨嘧啶（TMPTMP）乳酸盐两种针剂，想起这两个药物合）乳酸盐两种针剂，想起这两个药物合用时可增加抗菌效力，于是准备将两支针剂同时混合用时可增加抗菌效力，于是准备将两支针剂同时混合于同一注射器中给患者进行推注。于同一注射器中给患者进行推注。分析：不正确。因为分析：不正确。因为SD-NaSD-Na属于强碱弱酸盐，属于强碱弱酸盐，TMPTMP乳乳酸盐属于弱酸弱碱盐，两者混合则会发生盐的复分酸盐属于弱酸弱碱盐，两者混合则会发生盐的复分解反应，分别产生解反应，分
8、别产生SDSD和和TMPTMP的沉淀，造成针管堵塞，的沉淀，造成针管堵塞，影响使用；甚至会导致局部毛细血管栓塞，引起红影响使用；甚至会导致局部毛细血管栓塞，引起红肿、渗血、炎症等过敏反应。肿、渗血、炎症等过敏反应。酯类的水解酯类的水解 酯类（酯类（RCOORRCOOR）药物的水解最普遍。酯类药）药物的水解最普遍。酯类药物包括无机酸酯、脂肪酸酯、芳酸酯、芳链烃酸酯、物包括无机酸酯、脂肪酸酯、芳酸酯、芳链烃酸酯、杂环羧酸酯及内酯等，均能发生水解反应，产生相杂环羧酸酯及内酯等，均能发生水解反应，产生相应的酸和羟基化合物。无机酸酯还包括亚硝酸酯、应的酸和羟基化合物。无机酸酯还包括亚硝酸酯、硝酸酯、硫酸
9、酯、磺酸酯及磷酸酯等。硝酸酯、硫酸酯、磺酸酯及磷酸酯等。课堂活动课堂活动讨论：讨论：请归纳出请归纳出20203030个涵盖酯类各种类型的个涵盖酯类各种类型的易水解的药物。易水解的药物。依托咪酯、普鲁卡因、丁卡因、阿司匹林、贝诺依托咪酯、普鲁卡因、丁卡因、阿司匹林、贝诺酯、阿托品、毛果芸香碱、氯化琥珀胆碱、氯贝丁酯、酯、阿托品、毛果芸香碱、氯化琥珀胆碱、氯贝丁酯、辛伐他汀、硝苯地平、利血平、利福平、醋酸地塞米辛伐他汀、硝苯地平、利血平、利福平、醋酸地塞米松、维生素松、维生素A A醋酸酯、维生素醋酸酯、维生素C C、青蒿素、螺内酯、红、青蒿素、螺内酯、红霉素、麦迪霉素、亚硝酸异戊酯、硝酸甘油、硝酸
10、异霉素、麦迪霉素、亚硝酸异戊酯、硝酸甘油、硝酸异山梨醇酯、白消安等。山梨醇酯、白消安等。拓展提高拓展提高 酯类药物在酸、碱和亲核试剂催化下均易发生不酯类药物在酸、碱和亲核试剂催化下均易发生不同程度的水解。同程度的水解。酯在酸催化下酯在酸催化下的的水解为可逆过程；水解为可逆过程；酯在碱催化下酯在碱催化下的的水解水解最后一步最后一步为不可逆过程；为不可逆过程；酯酯在亲核试剂催化下在亲核试剂催化下的的水解与碱催化水解基本相似。下水解与碱催化水解基本相似。下面仅简要介绍酯在碱催化下的水解机理。面仅简要介绍酯在碱催化下的水解机理。酯类药物的水解机理酯类药物的水解机理 拓展提高拓展提高 首先氢氧根离子进攻
11、带部分正电荷的羰基碳原子首先氢氧根离子进攻带部分正电荷的羰基碳原子而形成负离子，负离子离去烷氧负离子，质子转移而而形成负离子，负离子离去烷氧负离子，质子转移而形成羧酸盐和羟基化合物。由于形成羧酸盐和羟基化合物。由于b b阶段是不可逆的，使阶段是不可逆的，使水解速度更快，反应也更完全、彻底。故酯类药物在水解速度更快，反应也更完全、彻底。故酯类药物在碱性条件下最不稳定。碱性条件下最不稳定。酯类药物的水解机理酯类药物的水解机理 COORROHCOORROHCOORR+OHH2O质子交换不可逆COHORR+O 酯的碱催化水解过程（a）（b）酰胺类及其衍生物酰胺类及其衍生物的水解的水解 酰胺类（酰胺类（
12、RCONHRRCONHR）包括链酰胺、芳（杂）酰胺）包括链酰胺、芳（杂）酰胺和内酰胺等均能在一定条件下水解，水解机理与酯类和内酰胺等均能在一定条件下水解，水解机理与酯类相似，产物为羧酸和胺基化合物。其衍生物酰肼类相似，产物为羧酸和胺基化合物。其衍生物酰肼类（RCONHNHRCONHNH2 2）、酰脲类（）、酰脲类（RCONHCONHRRCONHCONHR）也都易水解。）也都易水解。如对乙酰氨基酚、异烟肼及巴比妥类（见第二章）的如对乙酰氨基酚、异烟肼及巴比妥类（见第二章）的水解等。水解等。CONHNH2水解COOH+NH2NH2OHNHCOCH3OHNH2水解+CH3COOHH2OH2O课堂活动
13、课堂活动讨论：讨论：列出列出10102020个涵盖酰胺类各类型（包括酰个涵盖酰胺类各类型（包括酰肼、酰脲类）的可水解药物。肼、酰脲类）的可水解药物。苯巴比妥钠、异戊巴比妥钠、对乙酰氨基酚、苯巴比妥钠、异戊巴比妥钠、对乙酰氨基酚、地西泮、奥沙西泮、卡马西平、尼可刹米、吡乙酰地西泮、奥沙西泮、卡马西平、尼可刹米、吡乙酰胺、普鲁卡因胺、胺、普鲁卡因胺、卡托普利、利福平、氯霉素、卡托普利、利福平、氯霉素、-内酰胺类抗生素等。内酰胺类抗生素等。苷类、醚类的苷类、醚类的水解水解 苷类、醚类如氨基糖苷类、苯海拉明等含有苷类、醚类如氨基糖苷类、苯海拉明等含有类似的结构（类似的结构（R-O-RR-O-R）。其在
14、酶或酸性条件下较）。其在酶或酸性条件下较易水解，一般是醚键受质子进攻形成烊盐，遇水易水解，一般是醚键受质子进攻形成烊盐，遇水分解为两分子含醇羟基的化合物。分解为两分子含醇羟基的化合物。ROR+HRORH2OHRORHOH2H_ROHROH卤烃类的卤烃类的水解水解 药物结构中含有活性较大的卤素时亦可药物结构中含有活性较大的卤素时亦可水解。如氯胺水解。如氯胺T T、氮芥类等，因易水解，多制、氮芥类等，因易水解，多制成粉针剂。成粉针剂。RNCH2CH2ClCH2CH2ClH2ORNCH2CH2OHCH2CH2OH+2HCl其他结构类型药物的其他结构类型药物的水解水解 如肟类药物、腙类药物、脒型结构药
15、如肟类药物、腙类药物、脒型结构药物等亦易水解。物等亦易水解。NOHCRRNNHCH3CH3CNHNNCH3OC6H5Cl 肟类肟类 腙类腙类 脒类脒类 药物的水解性主要由化学结构决定。药物的水解性主要由化学结构决定。易水解基团的特性及其邻近取代基的电性易水解基团的特性及其邻近取代基的电性效应和空间效应是影响药物水解性的内因。效应和空间效应是影响药物水解性的内因。下面主要讨论结构因素对羧酸衍生物类药下面主要讨论结构因素对羧酸衍生物类药物水解的影响。物水解的影响。影响水解的结构因素影响水解的结构因素 RCOX RCOX的水解难易取决于酰基碳原子所带正电的水解难易取决于酰基碳原子所带正电荷的大小，若
16、荷的大小，若R R和和X X使酰基碳原子所带正电荷增大，使酰基碳原子所带正电荷增大，则有利于亲核试剂进攻，水解速率加快；反之，则有利于亲核试剂进攻，水解速率加快；反之，则水解速率减慢。因此有：则水解速率减慢。因此有：u（1 1）当）当RCOXRCOX的的R R相同、相同、X X不同不同时，离去酸酸性越强，时，离去酸酸性越强，越易水解越易水解 (C-X(C-X键断裂，键断裂，X X和质子形成和质子形成HXHX，称离去，称离去酸酸)。因为离去酸酸性大小是。因为离去酸酸性大小是HOArHOArHORHORH H2 2NCONHRNCONHRH H2 2NNHNNH2 2NHNH2 2，所以羧酸衍生物
17、水解，所以羧酸衍生物水解速率的快慢是酚酯醇酯酰脲酰肼酰胺。速率的快慢是酚酯醇酯酰脲酰肼酰胺。1.1.电性效应电性效应u（2 2）当）当RCOXRCOX的的R R不不同，同，X X相同相同时，即时，即不同羧酸与同一种化不同羧酸与同一种化合物组成的合物组成的羧酸衍生物羧酸衍生物，以羧酸的酸性强者易于水解。，以羧酸的酸性强者易于水解。u（3 3）无机酸酯比羧酸酯易水解，是因为无机酸酯极性较）无机酸酯比羧酸酯易水解，是因为无机酸酯极性较大，易与水分子结合的缘故。大，易与水分子结合的缘故。u（4 4）环状结构都比相应的链状结构较易水解，即内酯和）环状结构都比相应的链状结构较易水解，即内酯和内酰胺类易水解
18、；环数越小，环张力越大，越易水解；内酰胺类易水解；环数越小，环张力越大，越易水解；稠环比单环易水解。因为环状分子为刚性分子，键呈弯稠环比单环易水解。因为环状分子为刚性分子，键呈弯曲，曲，酰基与所连原子不在同一平面，电子离域受限制，酰基与所连原子不在同一平面，电子离域受限制，酰基碳原子的电子云密度较低，故易水解。酰基碳原子的电子云密度较低，故易水解。1.电性效应电性效应实例分析实例分析 酯类药物比相应的酰胺类易水解，对吗？请酯类药物比相应的酰胺类易水解，对吗？请根据电性效应解释。根据电性效应解释。分析：正确。酯比相应的酰胺易水解，是因为：分析：正确。酯比相应的酰胺易水解，是因为：酯酯键中氧原子的
19、吸电子诱导效应比酰胺键中氮原子强，键中氧原子的吸电子诱导效应比酰胺键中氮原子强，使得酯酰基碳原子所带正电荷较高；使得酯酰基碳原子所带正电荷较高；氧原子和氮原氧原子和氮原子都与碳氧双键存在子都与碳氧双键存在p-p-共轭，由于氮原子的给电子共轭，由于氮原子的给电子共轭效应比氧原子强，使得酰胺碳原子所带正电荷降共轭效应比氧原子强，使得酰胺碳原子所带正电荷降低。故酯类比相应的酰胺类易水解。低。故酯类比相应的酰胺类易水解。RCOORRCONHR实例分析实例分析比较下列比较下列4 4个酯类化合物水解性大小个酯类化合物水解性大小:COOC2H5COOC2H5H2NCOOC2H5O2NCH3COOC2H5()
20、()()()分析：分析：，即脂肪酸酯比相应芳酸酯易水解。，即脂肪酸酯比相应芳酸酯易水解。因为因为R R为烷烃时，具有弱给电子效应使酰基碳原子为烷烃时，具有弱给电子效应使酰基碳原子所带正电荷稍许减少；所带正电荷稍许减少；R R为苯环时，苯环与酰基碳为苯环时，苯环与酰基碳氧双键形成供电子的氧双键形成供电子的-共轭效应较强，使酰基共轭效应较强，使酰基碳原子所带正电荷减少更多。碳原子所带正电荷减少更多。，因为，因为苯环上引入吸电子基团，如硝基、卤素等，使酰基苯环上引入吸电子基团，如硝基、卤素等，使酰基碳原子所带正电荷增大，水解速率加快；反之，引碳原子所带正电荷增大，水解速率加快；反之，引入给电子基，如
21、氨基则使水解速率减慢。入给电子基，如氨基则使水解速率减慢。课堂活动课堂活动讨论：讨论：试比较青霉素、头孢氨苄两者的水解速率大试比较青霉素、头孢氨苄两者的水解速率大小，并加以解释。小，并加以解释。两者的水解速率大小是青霉素两者的水解速率大小是青霉素 头孢氨苄。因头孢氨苄。因为两者都含有为两者都含有-内酰胺环，都可以水解。但青霉内酰胺环，都可以水解。但青霉素的母核为素的母核为-内酰胺环并氢化噻唑环内酰胺环并氢化噻唑环,氢化噻唑环氢化噻唑环为五元环为五元环,环张力大，故更易水解。环张力大，故更易水解。u（1 1）在水解基团邻位若引入体积较大的非亲核性）在水解基团邻位若引入体积较大的非亲核性取代基时，
22、因产生空间位阻作用，不利于亲核试剂取代基时，因产生空间位阻作用，不利于亲核试剂的进攻，而使水解减弱。如氯普鲁卡因和二甲卡因的进攻，而使水解减弱。如氯普鲁卡因和二甲卡因比普鲁卡因稳定；利多卡因比普鲁卡因稳定；哌替比普鲁卡因稳定；利多卡因比普鲁卡因稳定；哌替啶也较稳定，它们都不易水解（分别见第一、四啶也较稳定，它们都不易水解（分别见第一、四章）。章）。u（2 2）邻助作用加速水解。酰基邻近有亲核基团时，）邻助作用加速水解。酰基邻近有亲核基团时，发生分子内亲核进攻，可起催化作用，使水解加速，发生分子内亲核进攻，可起催化作用，使水解加速，称为邻助作用。称为邻助作用。2.2.空间效应空间效应课堂活动课堂
23、活动讨论：讨论：阿司匹林为什么在中性水溶液中就阿司匹林为什么在中性水溶液中就能自动水解？请解释原因。能自动水解？请解释原因。因为因为本品具有酚酯结构，本身就易水解；本品具有酚酯结构，本身就易水解；酯键还存在邻位羧基负离子的邻助作用。故极易水酯键还存在邻位羧基负离子的邻助作用。故极易水解。如方程式所示：解。如方程式所示：OCCH3OCOOOHHHOHCOOH+CH3COOH自动水解影响水解的外界因素及预防水解的措施影响水解的外界因素及预防水解的措施 u水分水分 水分是水解的必要条件。易水解的药物在生产、水分是水解的必要条件。易水解的药物在生产、贮存和使用中应注意防潮防水。可使用塑料或金属贮存和使
24、用中应注意防潮防水。可使用塑料或金属膜分片包装易水解的药片；极易水解药物的注射剂膜分片包装易水解的药片；极易水解药物的注射剂须做成粉针剂，并控制含水量；某些易水解的药物须做成粉针剂，并控制含水量；某些易水解的药物需作成溶液剂时，可选用介电常数比水小的溶剂。需作成溶液剂时，可选用介电常数比水小的溶剂。影响水解的外界因素及预防水解的措施影响水解的外界因素及预防水解的措施 u酸碱度酸碱度 水解速度和溶液的水解速度和溶液的pHpH有关。一般地，羧酸衍有关。一般地，羧酸衍生物、卤烃类和多肽类等药物在强酸、碱性下易生物、卤烃类和多肽类等药物在强酸、碱性下易水解，而苷类、醚类和多糖类在酸性下易水解。水解，而
25、苷类、醚类和多糖类在酸性下易水解。因此，加缓冲剂将药液调节至水解速度最小时的因此，加缓冲剂将药液调节至水解速度最小时的pHpH值（称为最稳定的值（称为最稳定的pHpH值），是延缓水解的有效值），是延缓水解的有效方法。选用缓冲剂时应考虑其对药物的稳定性、方法。选用缓冲剂时应考虑其对药物的稳定性、溶解度和疗效等的影响。溶解度和疗效等的影响。影响水解的外界因素及预防水解的措施影响水解的外界因素及预防水解的措施 u温度温度 水解因升温而加速，在药物的生产和贮存中水解因升温而加速，在药物的生产和贮存中应注意控制温度。注射剂的灭菌温度和灭菌时间应注意控制温度。注射剂的灭菌温度和灭菌时间应充分考虑药物水溶液
26、的稳定性。应充分考虑药物水溶液的稳定性。u赋形剂和溶剂的影响赋形剂和溶剂的影响 硬脂酸钙与硬脂酸镁是片剂常用的赋形剂，硬脂酸钙与硬脂酸镁是片剂常用的赋形剂，与某些药物共存时可促进该药物的水解。药物溶与某些药物共存时可促进该药物的水解。药物溶解在介电常数大的溶剂中水解速度快。解在介电常数大的溶剂中水解速度快。药物的自动氧化反应药物的自动氧化反应 很多有机药物具有还原性，能发生氧化很多有机药物具有还原性，能发生氧化反应。一般地，药物被氧化试剂氧化时发生反应。一般地，药物被氧化试剂氧化时发生化学氧化反应，其主要用于药物的制备和分化学氧化反应，其主要用于药物的制备和分析；而药物在贮存过程中被空气中氧气
27、缓慢析；而药物在贮存过程中被空气中氧气缓慢氧化时则发生自动氧化反应，它是导致药物氧化时则发生自动氧化反应，它是导致药物变质的主要原因之一。变质的主要原因之一。自动氧化的结构类型自动氧化的结构类型 药物发生自动氧化的结构类型包括药物发生自动氧化的结构类型包括:u 酚类与烯醇类酚类与烯醇类u 芳胺类芳胺类u 巯基类巯基类u 碳探双键类碳探双键类u 杂环类及其他类型。杂环类及其他类型。酚类与烯醇类酚类与烯醇类 酚类（酚类（ArOHArOH）包括一元酚和二元酚结构的药）包括一元酚和二元酚结构的药物均易发生自动氧化生成有色的醌类化合物。烯物均易发生自动氧化生成有色的醌类化合物。烯醇类（醇类（RCH=CH
28、-OHRCH=CH-OH）的自动氧化与酚类相似。如去）的自动氧化与酚类相似。如去甲肾上腺素在空气中易氧化为红色的去甲肾上腺甲肾上腺素在空气中易氧化为红色的去甲肾上腺素红，进一步聚合为棕色的多聚体。素红，进一步聚合为棕色的多聚体。HOHOHCOHCH2NH2OOHCOHCH2NH2棕色多聚体氧化（红色）聚合课堂活动课堂活动讨论：讨论：列出列出10101515个易发生自动氧化的个易发生自动氧化的酚与烯酚与烯醇类醇类药物。药物。苯酚、水杨酸钠、去氧肾上腺素、间羟胺、苯酚、水杨酸钠、去氧肾上腺素、间羟胺、对乙酰氨基酚、对氨基水杨酸钠、吗啡、镇痛对乙酰氨基酚、对氨基水杨酸钠、吗啡、镇痛新、四环素、雌二醇
29、、己烯雌酚、维生素新、四环素、雌二醇、己烯雌酚、维生素E E等。等。芳胺类芳胺类 具芳伯氨基结构（具芳伯氨基结构（ArNHArNH2 2）的药物易自）的药物易自动氧化为有色的醌类、偶氮和氧化偶氮类动氧化为有色的醌类、偶氮和氧化偶氮类化合物。如普鲁卡因、磺胺类药物等。化合物。如普鲁卡因、磺胺类药物等。巯基类巯基类 含巯基的药物（含巯基的药物（R-SHR-SH）都较易氧化为二）都较易氧化为二硫化合物。如二巯丁二钠、卡托普利等。硫化合物。如二巯丁二钠、卡托普利等。碳碳双键类碳碳双键类 具有碳碳不饱和双键（具有碳碳不饱和双键（）类）类型的药物易被氧化为环氧化物。如维生型的药物易被氧化为环氧化物。如维生
30、素素A A。RHCCHR杂环类杂环类 含呋喃环、吲哚环、噻吩环、噻唑环、含呋喃环、吲哚环、噻吩环、噻唑环、咯嗪环以及吩噻嗪环等杂环结构的药物都能咯嗪环以及吩噻嗪环等杂环结构的药物都能不同程度地被氧化。反应比较复杂，可生成不同程度地被氧化。反应比较复杂，可生成开环化合物或醌型化合物或在杂原子上生成开环化合物或醌型化合物或在杂原子上生成氧化物。氧化物。课堂活动课堂活动讨论：讨论：列出列出5 51010个能发生自动氧化的个能发生自动氧化的杂环类杂环类药物。药物。诺氟沙星、吲哚美辛、萘普生、利血平、盐酸诺氟沙星、吲哚美辛、萘普生、利血平、盐酸硫胺、头孢噻吩、核黄素、氯丙嗪、奋乃静、异丙硫胺、头孢噻吩、
31、核黄素、氯丙嗪、奋乃静、异丙嗪等。嗪等。其他类其他类 醛类、仲醇类等易自动氧化为相应的醛类、仲醇类等易自动氧化为相应的酸和酮。酸和酮。OHOO拓展提高拓展提高 自动氧化反应是由空气中氧气引发的游离基链式自动氧化反应是由空气中氧气引发的游离基链式反应。氧化的第一步常为反应。氧化的第一步常为C-HC-H、O-HO-H、N-HN-H和和S-HS-H键的断键的断裂。其中裂。其中脂族的醚、醇、胺的脂族的醚、醇、胺的位位C-HC-H键及醛基的键及醛基的C-HC-H键在光照和重金属离子催化下常发生均裂，形成键在光照和重金属离子催化下常发生均裂，形成氢自由基和烃自由基，继而展开游离基链式反应；氢自由基和烃自由
32、基，继而展开游离基链式反应；而酚、硫醇及芳胺类等药物中而酚、硫醇及芳胺类等药物中O-HO-H、S-HS-H和和N-HN-H键在光键在光照、碱及重金属离子等催化下常发生异裂，生成氢正照、碱及重金属离子等催化下常发生异裂，生成氢正离子和相应含离子和相应含O O、N N、S S的负离子，进而展开游离基链的负离子，进而展开游离基链式反应。式反应。药物自动氧化的机理药物自动氧化的机理 影响自动氧化的结构因素影响自动氧化的结构因素 1.C-H1.C-H键的自动氧化键的自动氧化 一般地，一般地，C-HC-H键的离解能越小，越易均裂成键的离解能越小，越易均裂成自由基，也越易自动氧化。自由基，也越易自动氧化。醛
33、基的醛基的C-HC-H键、苯环侧链烷基键、苯环侧链烷基C-HC-H键以及醚、键以及醚、醇、胺、烯烃的醇、胺、烯烃的位位C-HC-H键，因受邻近极性基团键，因受邻近极性基团的吸电子诱导效应影响，的吸电子诱导效应影响，C-HC-H键电子云密度减少，键电子云密度减少，致使键合能力减弱，离解能较小，故较易均裂氧致使键合能力减弱，离解能较小，故较易均裂氧化。其中含醛基的药物最易氧化。化。其中含醛基的药物最易氧化。2.O-H2.O-H键的自动氧化键的自动氧化u(1)(1)酚类易被氧化。这是由于苯环和氧原子间存在酚类易被氧化。这是由于苯环和氧原子间存在p-p-共轭，使电子云偏向苯环，共轭，使电子云偏向苯环，
34、O-HO-H键易断裂，有键易断裂，有利于形成苯氧负离子，故易发生异裂自动氧化。利于形成苯氧负离子，故易发生异裂自动氧化。儿茶酚胺类拟肾上腺素药都是邻二酚结构，相当儿茶酚胺类拟肾上腺素药都是邻二酚结构，相当于增加了一个供电子的羟基，即羟基数越多，越于增加了一个供电子的羟基，即羟基数越多，越易自动氧化反应。即苯环上若引入氨基、羟基、易自动氧化反应。即苯环上若引入氨基、羟基、烷氧基及烷基等供电子基时，易发生自动氧化。烷氧基及烷基等供电子基时，易发生自动氧化。如吗啡、维生素如吗啡、维生素E E等。若引入羧基、硝基、磺酸基等。若引入羧基、硝基、磺酸基及卤素原子等吸电子基则较难发生自动氧化。及卤素原子等吸
35、电子基则较难发生自动氧化。u(2)(2)烯醇与酚类相似，易发生烯醇与酚类相似，易发生O-HO-H键的异裂自动键的异裂自动氧化。如维生素氧化。如维生素C C有连二烯醇结构，相当于邻有连二烯醇结构，相当于邻二酚类药物，易氧化变色。二酚类药物，易氧化变色。u(3)(3)醇的氧化不是醇的氧化不是O-HO-H键的异裂或均裂，而是先键的异裂或均裂，而是先发生发生位位C-HC-H键的均裂。叔醇无键的均裂。叔醇无位位C-HC-H键，难键，难以氧化；仲醇比伯醇易氧化。以氧化；仲醇比伯醇易氧化。实例分析实例分析 试比较试比较下面下面两个药物哪个更易自动氧化？两个药物哪个更易自动氧化？为什么？为什么？分析：在对氨基
36、水杨酸分子中，既有供电子的氨基，分析：在对氨基水杨酸分子中，既有供电子的氨基，又有吸电子的羧基，还原性不及间氨基酚，较不易又有吸电子的羧基，还原性不及间氨基酚，较不易自动氧化。但当其在酸性溶液中脱羧成间氨基酚，自动氧化。但当其在酸性溶液中脱羧成间氨基酚，还原性增强，特别在金属离子存在时，易发生自动还原性增强，特别在金属离子存在时，易发生自动氧化。氧化。COOHH2NOHH2NOH对对氨氨基基水水杨杨酸酸 间间氨氨基基酚酚课堂活动课堂活动讨论：讨论：睾丸素很不稳定，且不宜口服。若将其改睾丸素很不稳定，且不宜口服。若将其改造成甲基睾丸素后，不但使其代谢稳定，而且造成甲基睾丸素后，不但使其代谢稳定，
37、而且可以口服。为什么可以口服。为什么?因为睾丸素属于仲醇结构，易自动氧化。如在因为睾丸素属于仲醇结构，易自动氧化。如在其仲醇其仲醇位引入甲基变成甲基睾丸素，则为叔醇结位引入甲基变成甲基睾丸素，则为叔醇结构，亦相当于添加了位阻基团，不能发生构，亦相当于添加了位阻基团，不能发生位位C-HC-H键的均裂，就难以氧化。因而甲基睾丸素代谢稳定，键的均裂，就难以氧化。因而甲基睾丸素代谢稳定，且可以口服。且可以口服。3.N-H3.N-H键的自动氧化键的自动氧化 胺类的胺类的N-HN-H键可异裂氧化。键可异裂氧化。u芳胺比脂胺更容易自动氧化。因为芳胺的芳胺比脂胺更容易自动氧化。因为芳胺的N N原原子上子上p
38、p电子与苯环发生电子与苯环发生p-p-共轭，致使苯环上共轭，致使苯环上的电子云偏高，故易被氧化。的电子云偏高，故易被氧化。u与苯酚相似，苯环上的取代基类型对芳胺的氧与苯酚相似，苯环上的取代基类型对芳胺的氧化有重要影响。如磺胺类药物的芳伯氨基因对化有重要影响。如磺胺类药物的芳伯氨基因对位磺酰胺基的吸电子效应，还原能力明显不如位磺酰胺基的吸电子效应，还原能力明显不如苯胺强。苯胺强。4.S-H4.S-H键的自动氧化键的自动氧化 巯基的巯基的S-HS-H键比酚类或醇类的键比酚类或醇类的O-HO-H键更易自键更易自动氧化，是由于硫原子半径比氧原子大，其原动氧化，是由于硫原子半径比氧原子大，其原子核对核外
39、电子约束力较弱，易给出电子。如子核对核外电子约束力较弱，易给出电子。如半胱胺酸极易被氧化，常用做油溶性抗氧剂。半胱胺酸极易被氧化，常用做油溶性抗氧剂。影响自动氧化的外界因素影响自动氧化的外界因素及防氧化的措施及防氧化的措施 1.1.氧气氧气 氧气是发生自动氧化的必要条件，应尽量避免氧气是发生自动氧化的必要条件，应尽量避免具还原性的药物与氧接触。可采取将药物密封；安具还原性的药物与氧接触。可采取将药物密封；安瓿充惰性气体，注射用水预先煮沸排氧，加适当的瓿充惰性气体，注射用水预先煮沸排氧，加适当的抗氧剂等措施防止氧化。抗氧剂等措施防止氧化。2.2.光线光线 日光中的紫外线能催化自由基的形成，从而加
40、日光中的紫外线能催化自由基的形成，从而加速药物的自动氧化；且光的热辐射导致药物温度升速药物的自动氧化；且光的热辐射导致药物温度升高亦可加速氧化。采取黑纸包裹或棕色容器盛放药高亦可加速氧化。采取黑纸包裹或棕色容器盛放药品，是避光抑制氧化的有效措施。品，是避光抑制氧化的有效措施。3.3.酸碱度酸碱度 自动氧化在碱性条件下易发生，在酸性下较稳定。自动氧化在碱性条件下易发生，在酸性下较稳定。故应将药液调至最稳定的故应将药液调至最稳定的pHpH值，是延缓氧化的有效方值，是延缓氧化的有效方法。法。4.4.温度温度 氧化因升温而加速，在药物的生产、制剂及贮存氧化因升温而加速，在药物的生产、制剂及贮存中应注意
41、控制温度条件。中应注意控制温度条件。5.5.重金属离子重金属离子 微量重金属离子如铁、铜、锌等可催化药物的自微量重金属离子如铁、铜、锌等可催化药物的自动氧化。故可在药液中添加动氧化。故可在药液中添加EDTA-2NaEDTA-2Na等螯合剂来掩蔽等螯合剂来掩蔽重金属离子，以消除或减弱其催化作用。重金属离子，以消除或减弱其催化作用。课堂活动课堂活动讨论：讨论：肾上腺素、维生素肾上腺素、维生素B B1 1、维生素、维生素A A等药物适等药物适宜用亚硫酸氢钠作抗氧剂吗？为什么？宜用亚硫酸氢钠作抗氧剂吗？为什么？肾上腺素遇亚硫酸氢钠易发生外消旋化而影响肾上腺素遇亚硫酸氢钠易发生外消旋化而影响疗效；维生素
42、疗效；维生素B B1 1和维生素和维生素A A在碱性条件下易氧化，故在碱性条件下易氧化，故上述药物均不宜用碱性的亚硫酸氢钠作抗氧剂上述药物均不宜用碱性的亚硫酸氢钠作抗氧剂 。药物的其他变质反应药物的其他变质反应 (一一)异构化反应异构化反应 一些药物在光照、受热及溶液一些药物在光照、受热及溶液pHpH值改变时会值改变时会发生顺反异构、旋光异构和差向异构等异构化反发生顺反异构、旋光异构和差向异构等异构化反应，导致药物变质，使疗效降低，甚至产生副作应，导致药物变质，使疗效降低，甚至产生副作用。用。(二二)脱羧、脱水反应脱羧、脱水反应 某些药物受酸、碱等因素影响会发生脱羧或脱某些药物受酸、碱等因素影
43、响会发生脱羧或脱水反应而变质。如对氨基水杨酸钠能发生脱羧反应；水反应而变质。如对氨基水杨酸钠能发生脱羧反应；吗啡、红霉素遇酸可发生脱水反应。吗啡、红霉素遇酸可发生脱水反应。(三三)聚合反应聚合反应 聚合反应也是引起药物变质的常见反应。如葡聚合反应也是引起药物变质的常见反应。如葡萄糖、维生素萄糖、维生素C C等易发生聚合变色；氨苄青霉素易等易发生聚合变色；氨苄青霉素易聚合产生大分子，能引发机体过敏反应。聚合产生大分子，能引发机体过敏反应。课堂活动课堂活动讨论：讨论：维生素维生素A A、维生素、维生素D D2 2、肾上腺素、利血平、肾上腺素、利血平及四环素等药物分别在什么条件下发生哪种异及四环素等
44、药物分别在什么条件下发生哪种异构化反应？对药物活性或疗效有何影响？构化反应？对药物活性或疗效有何影响？维生素维生素A A、维生素、维生素D D2 2 在一定条件下发生顺反异在一定条件下发生顺反异构化而使活性下降；肾上腺素在遇热或酸碱影响下构化而使活性下降；肾上腺素在遇热或酸碱影响下会发生外消旋化而使疗效降低；利血平和四环素在会发生外消旋化而使疗效降低；利血平和四环素在光照下容易发生差向异构化而降低活性，并使毒性光照下容易发生差向异构化而降低活性，并使毒性增加增加 。课堂活动课堂活动讨论：讨论：有人归纳出有人归纳出维生素维生素C C及其制剂及其制剂在一定条件下发在一定条件下发生水解、脱羧，最后氧
45、化聚合显黄色。生水解、脱羧，最后氧化聚合显黄色。你认为对你认为对不对？不对？正确。因为维生素正确。因为维生素C C分子中含有连二烯醇内酯的结分子中含有连二烯醇内酯的结构，有很强的还原性和水解性。其原料药及其制剂构，有很强的还原性和水解性。其原料药及其制剂在一定条件下易发生水解、脱羧等变质反应，最后在一定条件下易发生水解、脱羧等变质反应，最后氧化聚合显黄色。氧化聚合显黄色。相关链接相关链接 某些药物溶液吸收二氧化碳后产生沉淀或浑某些药物溶液吸收二氧化碳后产生沉淀或浑浊，从而影响药物质量。这是因为：二氧化碳溶浊，从而影响药物质量。这是因为：二氧化碳溶于水后形成碳酸，一方面增强药物溶液的酸性，于水后
46、形成碳酸，一方面增强药物溶液的酸性，使酸性比碳酸还弱的有机弱酸强碱盐类析出游离使酸性比碳酸还弱的有机弱酸强碱盐类析出游离弱酸（见盐类的水解）；另一方面弱酸（见盐类的水解）；另一方面COCO3 32-2-与含钙、与含钙、镁等有机碱金属盐类反应生成碳酸钙、碳酸镁沉镁等有机碱金属盐类反应生成碳酸钙、碳酸镁沉淀。淀。二氧化碳对有机药物质量的影响二氧化碳对有机药物质量的影响第二节第二节药物的代谢反应药物的代谢反应 概况概况 药物在体内的代谢反应分为药物在体内的代谢反应分为相代谢和相代谢和相代谢。相代谢。相代相代谢主要是通过氧化、还原、水解等反应，使药物化学结构发生谢主要是通过氧化、还原、水解等反应，使药
47、物化学结构发生改变，并在代谢物分子中引入或暴露出羟基、氨基、巯基、羧改变，并在代谢物分子中引入或暴露出羟基、氨基、巯基、羧基等极性基团，从而增加水溶性，以利于排泄；基等极性基团，从而增加水溶性，以利于排泄；相代谢主要相代谢主要是通过结合反应，使是通过结合反应，使相代谢物与活化的内源性极性分子作用相代谢物与活化的内源性极性分子作用生成水溶性更大的结合物，易于排泄。但也有的药物不经生成水溶性更大的结合物，易于排泄。但也有的药物不经相相代谢，仅代谢，仅相代谢后即排出体外。整个代谢反应通常是使药物相代谢后即排出体外。整个代谢反应通常是使药物分子灭活并被排出体外。其中分子灭活并被排出体外。其中相代谢对药
48、物的生物效应影响相代谢对药物的生物效应影响最大，一般是使药物活性下降或消失，有时也会产生活性物质最大，一般是使药物活性下降或消失，有时也会产生活性物质或毒性物质；或毒性物质；相代谢主要使药物灭活，极性、水溶性增大。相代谢主要使药物灭活，极性、水溶性增大。以下介绍的代谢反应主要是常见的比较典型的代谢方式，以下介绍的代谢反应主要是常见的比较典型的代谢方式，所举实例也只能反映某个药物单一的代谢反应。所举实例也只能反映某个药物单一的代谢反应。氧化反应氧化反应 氧化反应是药物在体内常见的代谢反应，主氧化反应是药物在体内常见的代谢反应，主要在体内氧化酶系的催化下进行。要在体内氧化酶系的催化下进行。氧化反应
49、使药物分子上可引入或暴露出羟基氧化反应使药物分子上可引入或暴露出羟基等极性基团，可使药物活性下降或丧失，但某些等极性基团，可使药物活性下降或丧失，但某些药物氧化后还使活性和毒性增强。药物氧化后还使活性和毒性增强。相关链接相关链接 氧化酶系氧化酶系一般分为肝微粒体酶系和非微粒体酶系。一般分为肝微粒体酶系和非微粒体酶系。前者是以肝中细胞色素前者是以肝中细胞色素P P-450450为主体的双功能氧化酶系，为主体的双功能氧化酶系，对底物结构选择性较低，主要催化芳烃和饱和烃基的对底物结构选择性较低，主要催化芳烃和饱和烃基的羟化、不饱和烃基的环氧化、杂原子去烃基化、羟化、不饱和烃基的环氧化、杂原子去烃基化
50、、N N（S S）-氧化、氧化脱胺、脱硫等多种氧化代谢反应。后者存氧化、氧化脱胺、脱硫等多种氧化代谢反应。后者存在于肝外组织，常见有醇（醛）脱氢酶、单胺氧化酶在于肝外组织，常见有醇（醛）脱氢酶、单胺氧化酶等，有结构选择性，能专一地进行醇、醛和胺类的氧等，有结构选择性，能专一地进行醇、醛和胺类的氧化。化。体内重要的氧化酶系体内重要的氧化酶系 芳烃的氧化芳烃的氧化 一般在苯环位阻较小的位置一般在苯环位阻较小的位置(常在对位或邻位常在对位或邻位)羟羟基化。有立体异构体的选择性。基化。有立体异构体的选择性。中间体环氧化物有致肝坏死毒性。中间体环氧化物有致肝坏死毒性。ClClNHHNNClClNHHNN
