1、一例一例PD-1PD-1抑制剂治疗肺癌所致抑制剂治疗肺癌所致irAEsirAEs汇 报 人：袁 燕指导老师：符一岚01目录病史介绍病史介绍治疗进展治疗进展讨论分析讨论分析02030101病史介绍病史介绍病历号：病历号：417740患者：患者：女，47岁，58kg，汉族主诉：主诉：肺腺癌靶向治疗后半年耐药，第四周期化疗后14天入院日期：入院日期：2019年02月25日基本信息基本信息出院日期：出院日期：2019年03月13日现病史现病史患者于患者于2018年年6月因月因“咳嗽咳嗽2月、气促月、气促1月月”就诊于湘雅三医院，行就诊于湘雅三医院，行CT示右肺门占位（示右肺门占位（4.8*3.8m），
2、考虑中央型肺癌），考虑中央型肺癌并右侧胸膜、右肺门及纵膈内淋巴结多发转移可能，继发右肺中叶阻塞性肺不张，右肺胸腔大量积液，右肺下叶膨胀并右侧胸膜、右肺门及纵膈内淋巴结多发转移可能，继发右肺中叶阻塞性肺不张，右肺胸腔大量积液，右肺下叶膨胀不全。行胸腔穿刺引流，于不全。行胸腔穿刺引流，于2018.6.29行胸腔镜脏层及壁层胸膜结节活检提示转移性中低分化腺癌。于行胸腔镜脏层及壁层胸膜结节活检提示转移性中低分化腺癌。于2018.7.13开始开始盲服吉非替尼，盲服吉非替尼，2018.8.7湘雅三医院复查湘雅三医院复查CT提示占位（提示占位（2.2*2.7cm）及淋巴结较前缩小，右肺下叶新发病灶）及淋巴结
3、较前缩小，右肺下叶新发病灶（3.4*2cm），转移灶可能。基因检测：），转移灶可能。基因检测：EGFR野生型。患者继续口服吉非替尼。于野生型。患者继续口服吉非替尼。于2018.11.14至湘雅三医院复查右至湘雅三医院复查右肺病灶较前增大，右肺多发结节，考虑转移。于肺病灶较前增大，右肺多发结节，考虑转移。于2018.11.19会诊病理切片意见：（脏层及壁层胸膜结节）检材见纤维会诊病理切片意见：（脏层及壁层胸膜结节）检材见纤维肌肉组织中少量分化差的腺癌浸润，结合外院免疫组化检查所见考虑肺来源的转移癌。于肌肉组织中少量分化差的腺癌浸润，结合外院免疫组化检查所见考虑肺来源的转移癌。于2018.11.2
4、7-12.21予以培美予以培美曲塞曲塞750mg+卡铂卡铂450mg化疗化疗2周期，于周期，于2019.1.14行行CT示：示：1.右肺癌综合治疗后，右下肺多发肿块影部分较前增大，右肺癌综合治疗后，右下肺多发肿块影部分较前增大，右下肺多发结节影较前缩小减少，纵隔内及右肺门多发淋巴结大致同前，双侧胸腔少量积液较前减少。右下肺多发结节影较前缩小减少，纵隔内及右肺门多发淋巴结大致同前，双侧胸腔少量积液较前减少。2.双肺多发淡双肺多发淡薄小结节，性质待定，建议追踪观察。薄小结节，性质待定，建议追踪观察。3.左下肺小钙化灶同前。左下肺小钙化灶同前。4.头部、上下腹部头部、上下腹部CT扫描未见明显异常。于
5、扫描未见明显异常。于2019.1.23行肺部肿块穿刺活检，病理诊断：（肺肿块穿刺）结合免疫组化标记结果，符合腺癌，大致中分化。免疫行肺部肿块穿刺活检，病理诊断：（肺肿块穿刺）结合免疫组化标记结果，符合腺癌，大致中分化。免疫组化：组化：TTF-1+，CK7+，CK20-，NapsinA+，CDX-2-，ALK-。患者疾病进展，符合。患者疾病进展，符合“重组全人抗重组全人抗PD-1单克隆抗体单克隆抗体注射液治疗晚期实体瘤患者的安全性、耐受性、药代动力学及抗肿瘤疗效的注射液治疗晚期实体瘤患者的安全性、耐受性、药代动力学及抗肿瘤疗效的I期临床研究期临床研究”方案所有的入组标准，不方案所有的入组标准，不
6、符合所有排除标准。于符合所有排除标准。于2019.1.28按临床试验方案用药；静脉滴注按临床试验方案用药；静脉滴注GLS-010，240mg，于，于2019.1.28出院。于出院。于2018.2.11再次入院，按临床试验方案用药；静脉滴注再次入院，按临床试验方案用药；静脉滴注GLS-010，240mg，患者治疗结束，于，患者治疗结束，于2019.2.12出院。出院。化疗疗程化疗疗程化疗日期化疗日期医院医院方案方案疗效疗效2018.7.13-11.14外院外院吉非替尼吉非替尼 250mgPD22018.11.27-12.21本院本院 2周期培美曲塞周期培美曲塞750mg+卡铂卡铂450mgPD1
7、2019.1.28本院本院GLS-010 240mgNA12019.2.11本院本院GLS-010 240mgNA化学药物治疗史化学药物治疗史GLS-010 240mg：重组全人抗PD-1单克隆抗体注射液 240mg（广州誉衡生物科技有限公司，项目编号为YH-S001-01）0204010305既往史既往史既往高血压2级中危，自服“吲达帕胺”，HPV39（+）否认“冠心病、糖尿病”等慢性疾病史、“肝炎，结核”等传染病病史、手术、外伤史、输血史。否认有食物药物过敏史。预防接种史不详。月经史月经史17岁初潮，未绝经，平素月经量中等，色红，无血块及痛经史。20岁结婚，37岁再婚，未育，配偶体健。个人
8、史个人史生于长沙，无外地及疫区居住史。无吸烟饮酒史及其他不良嗜好。家族遗传史家族遗传史否认家族遗传病史。现用药史现用药史吲达帕胺片 2.5mg Bid 口服发育正常，营养发育正常，营养良好，良好，胸廓对称胸廓对称无畸形，双肺语颤传导正常，叩无畸形，双肺语颤传导正常，叩诊呈清音，双肺呼吸音清，未闻诊呈清音，双肺呼吸音清，未闻及干、湿性啰音，无胸膜摩擦音。及干、湿性啰音，无胸膜摩擦音。心前区无隆起，心尖搏动位于第心前区无隆起，心尖搏动位于第肋间左锁骨中线内肋间左锁骨中线内0.5cm处，处，未触及震颤，心界叩诊不大，心未触及震颤，心界叩诊不大，心率率90次次/分，律齐，无杂音。腹部分，律齐，无杂音。
9、腹部平坦，腹式呼吸存在，腹软，全平坦，腹式呼吸存在，腹软，全腹无压痛及反跳痛，腹无压痛及反跳痛，Murphy征阴征阴性，未触及包块，肝脾肋下未触性，未触及包块，肝脾肋下未触及，肝区无叩痛，双肾区无叩痛，及，肝区无叩痛，双肾区无叩痛，移动性浊音阴性，肠鸣音约移动性浊音阴性，肠鸣音约3次次/分。分。体格检查体格检查专科检查专科检查一般情况可，双侧锁骨上未扪及肿大淋巴结，唇无发绀，颈静一般情况可，双侧锁骨上未扪及肿大淋巴结，唇无发绀，颈静脉不充盈，气管居中，甲状腺无肿大，胸廓无畸形，胸壁无压脉不充盈，气管居中，甲状腺无肿大，胸廓无畸形，胸壁无压痛，双肺呼吸音清，未闻及干湿性啰音，心率痛，双肺呼吸音清
10、，未闻及干湿性啰音，心率90次次/分钟，律齐，分钟，律齐，无杂音，全腹无压痛及反跳痛，肝脾肋下未扪及，双肾区无叩无杂音，全腹无压痛及反跳痛，肝脾肋下未扪及，双肾区无叩痛，双下肢无水肿。痛，双下肢无水肿。辅助检查辅助检查2018.6.292018.6.29湘雅三医院胸腔镜脏层及壁层胸膜结节活检示：转移湘雅三医院胸腔镜脏层及壁层胸膜结节活检示：转移性中低分化腺癌；性中低分化腺癌；2018.08.10基因检测：基因检测：EGFR（-）2019.1.14CT示：示：1.右肺癌综合治疗后，右下肺多发肿块影部分右肺癌综合治疗后，右下肺多发肿块影部分较前增大，右下肺多发结节影较前缩小减少，纵隔内及右肺门多较
11、前增大，右下肺多发结节影较前缩小减少，纵隔内及右肺门多发淋巴结大致同前，双侧胸腔少量积液较前减少。发淋巴结大致同前，双侧胸腔少量积液较前减少。2.双肺多发淡双肺多发淡薄小结节，性质待定，建议追踪观察。薄小结节，性质待定，建议追踪观察。3.左下肺小钙化灶同前。左下肺小钙化灶同前。4.头部、上下腹部头部、上下腹部CT扫描未见明显异常。扫描未见明显异常。2019.1.23行肺部肿块穿刺活检，病理诊断：（肺肿块穿刺）结行肺部肿块穿刺活检，病理诊断：（肺肿块穿刺）结合免疫组化标记结果，符合腺癌，大致中分化。免疫组化：合免疫组化标记结果，符合腺癌，大致中分化。免疫组化：TTF-1+，CK7+，CK20-，
12、NapsinA+，CDX-2-，ALK-。入入 院院 诊诊 断断出出 院院 诊诊 断断1.1.原发性支气管肺癌原发性支气管肺癌 中央型中央型 腺癌腺癌 T4N3M1a IVaT4N3M1a IVa期期 胸腔积液胸腔积液 EGFREGFR（-）2.2.高血压高血压2 2级中危组级中危组1.1.原发性支气管肺癌原发性支气管肺癌 中央型中央型 腺癌腺癌 T4N3M1a IVaT4N3M1a IVa期期 胸腔积液胸腔积液 EGFREGFR（-）2.2.高血压高血压2 2级中危组级中危组3.3.甲状腺功能亢进甲状腺功能亢进4.4.肝功能损伤肝功能损伤0202治疗进展治疗进展药物药物给药方法给药方法用法用
13、量用法用量评价评价GLS-010 240mg静脉滴注静脉滴注240mg（D1）合理合理吲达帕胺片吲达帕胺片口服口服2.5mg 口服口服 Bid（既往高血压病史合并用药）既往高血压病史合并用药）合理合理GLS-010 240mg：重组全人抗PD-1单克隆抗体注射液 240mg（广州誉衡生物科技有限公司，项目编号为YH-S001-01）初始治疗方案初始治疗方案初始治疗药学监护初始治疗药学监护p 免疫检查点抑制剂治疗可能引起一系列免疫相关不良反应（irAEs），这些irAEs可累及眼、呼吸道、心血管、消化道、肝脏、内分泌、生殖、皮肤、神经、血液、骨骼肌肉等多个系统；p 大多数irAE是轻至中度的，偶
14、尔会发生危及生命的irAEs；p 皮肤、肠、内分泌、肺和肌肉骨骼不良反应相对常见；p 心血管、血液、肾脏、神经和眼部副作用也可发生，但相对少见。Champiat S,et al.Ann Oncol.2016 Apr;27(4):559-74.Puzanov I,et al.J Immunother Cancer.2017 Nov 21;5(1):95.患者因确诊肺腺癌靶向治疗后半年耐药，第四周期化疗后患者因确诊肺腺癌靶向治疗后半年耐药，第四周期化疗后14天入院。患天入院。患者诉感乏力，伴有右侧胸背痛不适，偶有咳嗽、咳痰，无胸闷、气促等者诉感乏力，伴有右侧胸背痛不适，偶有咳嗽、咳痰，无胸闷、气促
15、等不适，精神、食纳、睡眠可，大小便正常，检查血常规、肝肾功能、电不适，精神、食纳、睡眠可，大小便正常，检查血常规、肝肾功能、电解质、血生化、尿沉渣、凝血功能、甲测五项、心电图等。解质、血生化、尿沉渣、凝血功能、甲测五项、心电图等。2.262.26（D2D2）辅助检查辅助检查：甲测五项：甲测五项:游离甲状腺素游离甲状腺素 7.10NG/DL，游离三碘甲状腺原氨酸，游离三碘甲状腺原氨酸 18.75PG/ML,甲状腺素甲状腺素 24.86UG/DL,三碘甲状腺原氨酸三碘甲状腺原氨酸 3.85NG/ML,促甲状腺促甲状腺素素 0.006UIU/ML。肝功能肝功能:丙氨酸氨基转移酶丙氨酸氨基转移酶 97
16、.00U/L,谷草转氨酶谷草转氨酶 78.90U/L,总胆红素总胆红素 29.74mol/L,直接胆红素直接胆红素 10.33mol/L,总蛋白总蛋白 59.40g/L。心电图检。心电图检查：窦性心动过速。血常规、肾功能、电解质、空腹血糖、心肌酶基本正常。查：窦性心动过速。血常规、肾功能、电解质、空腹血糖、心肌酶基本正常。治疗进展治疗进展类别类别 药名、剂量、给药途径药名、剂量、给药途径用药时间用药时间补液补液维生素维生素C 3g+C 3g+氯化钾注射氯化钾注射10ml+5%GS 500ml 10ml+5%GS 500ml ivgtt Qdivgtt Qd2019.02.27-03.13护肝护
17、肝注射用还原型谷胱甘肽注射用还原型谷胱甘肽1.2g+5%GS 250ml 1.2g+5%GS 250ml ivgtt Qdivgtt Qd2019.02.27-03.13护肝护肝注射用复方甘草酸苷注射用复方甘草酸苷160mg+160mg+葡萄糖氯化钾注葡萄糖氯化钾注射液射液 250ml ivgtt Qd 250ml ivgtt Qd2019.02.27护肝护肝注射用复方甘草酸苷注射用复方甘草酸苷80mg+5%GS 100ml ivgtt 80mg+5%GS 100ml ivgtt QdQd2019.02.28-03.13减少减少irAEsirAEs地塞米松磷酸钠注射液地塞米松磷酸钠注射液5mg
18、+NS100ml ivgtt5mg+NS100ml ivgttQdQd2019.02.27-02-28补钾补钾氯化钾缓释片氯化钾缓释片 2 2片片 PO TidPO Tid2019.02.27-03.06治疗窦性心率过快治疗窦性心率过快普萘洛尔片普萘洛尔片 10mg PO Bid10mg PO Bid2019.02.27-03.11治疗甲亢治疗甲亢甲巯咪唑片甲巯咪唑片 10mg PO Bid10mg PO Bid2019.02.27-03.13治疗进展治疗进展l 注射用复方甘草酸苷推荐注射用复方甘草酸苷推荐NSNS或或5%GS 5%GS 溶解，给药浓度以溶解，给药浓度以40mg40mg（以甘草
19、酸苷计）（以甘草酸苷计）/20ml/20ml为为宜，日最大剂量为宜，日最大剂量为200mg200mg（以甘草酸苷计）（以甘草酸苷计）药药 学学 监监 护护抗甲状腺药物抗甲状腺药物,甲巯咪唑可能引起粒细胞减少、过敏、嗜睡、发热、恶心、呕甲巯咪唑可能引起粒细胞减少、过敏、嗜睡、发热、恶心、呕吐、肝功能异常等副作用。其中吐、肝功能异常等副作用。其中,最为严重和最为常见的是粒细胞减少最为严重和最为常见的是粒细胞减少每周复查肝功能和血常规检测白细胞变化；动态观察，每周复查肝功能和血常规检测白细胞变化；动态观察，T3、T4、TSH变化，治变化，治疗过程中出现甲减或甲状腺明显肿大可酌情加用左甲状腺素疗过程中
20、出现甲减或甲状腺明显肿大可酌情加用左甲状腺素 (LT4),减少减少ATD剂剂量量 -受体阻滞剂可以改善患者交感神经兴奋症状受体阻滞剂可以改善患者交感神经兴奋症状 ,对抗甲状腺激素过量所致的对抗甲状腺激素过量所致的高代谢表现如心悸高代谢表现如心悸 、心动过速、心动过速 、兴奋不宁、兴奋不宁 、哆嗦等、哆嗦等 ,当心率降到当心率降到8080次次/min/min以下以下 ,甲状腺激素水平恢复正常后即可停用甲状腺激素水平恢复正常后即可停用 用用 药药 宣宣 教教 氯化钾缓释片不可掰开，应整片吞服。进食含钾、钙丰富的食物。碘隔离：碘隔离：禁食海带、海鱼、海蛰皮等含碘高的食物。由于碘在空气中或受热后极易挥
21、发，故只需将碘盐放在空气中或稍加热即可使用。蒙世文.药物治疗甲亢及药学服务J.中国现代药物应用,2009,3(21):184-185.患者诉乏力同前，伴有右侧胸背痛不适，无咳嗽咳痰、胸闷气促等不适，精患者诉乏力同前，伴有右侧胸背痛不适，无咳嗽咳痰、胸闷气促等不适，精神、食纳、睡眠可，大小便正常，体查：一般情况可，双侧锁骨上未扪及肿神、食纳、睡眠可，大小便正常，体查：一般情况可，双侧锁骨上未扪及肿大淋巴结，唇无发绀，颈静脉不充盈，气管居中，胸廓无畸形，胸壁无压痛，大淋巴结，唇无发绀，颈静脉不充盈，气管居中，胸廓无畸形，胸壁无压痛，双肺呼吸音清，未闻及干湿性啰音，心率双肺呼吸音清，未闻及干湿性啰音
22、，心率62次次/分钟，律齐，无杂音，全腹无分钟，律齐，无杂音，全腹无压痛及反跳痛，肝脾肋下未扪及，双肾区无叩痛，双下肢无水肿。复查肾功能、压痛及反跳痛，肝脾肋下未扪及，双肾区无叩痛，双下肢无水肿。复查肾功能、电解质、血常规基本正常。肝功能电解质、血常规基本正常。肝功能:丙氨酸氨基转移酶丙氨酸氨基转移酶 72.90U/L。3.13.1（D4D4）择期复查甲状腺择期复查甲状腺功能功能,当甲状腺功能恢复正常且心率降到当甲状腺功能恢复正常且心率降到80次次/min以下停用以下停用-受体阻滞受体阻滞剂（普萘洛尔片剂（普萘洛尔片 ）醋酸地塞米松片晨服，长期使用时注意监测血糖，考虑使用质子泵抑制剂或醋酸地塞
23、米松片晨服，长期使用时注意监测血糖，考虑使用质子泵抑制剂或H2阻滞剂阻滞剂预防较高胃炎风险，提供维生素预防较高胃炎风险，提供维生素D和钙预防骨质疏松，防止机会性感染。和钙预防骨质疏松，防止机会性感染。治疗进展治疗进展患者静脉滴注患者静脉滴注GLS-010，240mg，输注完成后留观，输注完成后留观2小时，诉用药期间无小时，诉用药期间无不适，无咳嗽、胸痛等不适症状。精神食欲睡眠可，二便可。患者病情不适，无咳嗽、胸痛等不适症状。精神食欲睡眠可，二便可。患者病情稳定，今日出院。稳定，今日出院。3.133.13（出院）（出院）GLS-010 240mg：重组全人抗PD-1单克隆抗体注射液 240mg（
24、广州誉衡生物科技有限公司，项目编号为YH-S001-01）治疗进展治疗进展1.1.出院后继续口服醋酸地塞米松片出院后继续口服醋酸地塞米松片2.25mg qd po；2.复查血常规复查血常规2-3次次/周和肝功能，异周和肝功能，异常请及时处理；常请及时处理；3.注意监测血压，病情如变化，如咳注意监测血压，病情如变化，如咳嗽、胸痛、呼吸困难、咯血等随时当嗽、胸痛、呼吸困难、咯血等随时当地医院或返院治疗；地医院或返院治疗；4.2019.03.27下程化疗日期，提前来下程化疗日期，提前来院预约。院预约。治疗进展治疗进展02目的目的2.272.273.13.13.43.43.63.63.113.113.
25、133.13补液补液维生素维生素C 3g+C 3g+氯化钾注射氯化钾注射 10ml+5%GS 500ml ivgtt Qd10ml+5%GS 500ml ivgtt Qd护肝护肝注射用还原型谷胱甘肽注射用还原型谷胱甘肽 1.2g+5%GS 250ml ivgtt Qd1.2g+5%GS 250ml ivgtt Qd护肝护肝注射用复方甘草酸苷注射用复方甘草酸苷 80mg+5%GS 100ml ivgtt Qd80mg+5%GS 100ml ivgtt Qd补钾补钾氯化钾缓释片氯化钾缓释片 2 2片片 PO TidPO Tid治心动过速治心动过速普萘洛尔片普萘洛尔片 10mg PO Bid10mg
26、 PO Bid治疗甲亢治疗甲亢甲巯咪唑片甲巯咪唑片 10mg PO Bid10mg PO Bid减少减少irAEsirAEs醋酸地塞米松片醋酸地塞米松片 4.5mg PO Qd4.5mg PO Qd醋酸地塞米松片醋酸地塞米松片 2.25mg PO Qd2.25mg PO Qd止痛止痛盐酸吗啡片盐酸吗啡片 5mg PO5mg PO免疫治疗免疫治疗GCPGCP重组全人抗重组全人抗PD-1PD-1单克隆抗体注射单克隆抗体注射液液240mg+5%GS 200ml ivgtt240mg+5%GS 200ml ivgtt主要治疗药物主要治疗药物0303讨论分析讨论分析032 2、PD-1PD-1抑制剂的药
27、学监护？抑制剂的药学监护？1 1、与传统化疗引起的不良反应相比，免、与传统化疗引起的不良反应相比，免疫治疗引起的疫治疗引起的irAEsirAEs有何特点？有何特点？Brahmer J R,et al.Journal of oncology practice,2018,14(4):247-249.王雅坤,张小田.免疫检查点抑制剂的毒性风险分析J.临床肿瘤学杂志,2017,53:7.Tripathy D,Lacouture M E.Adverse Events with Targeted Therapies and ImmunotherapiesJ.2016.发生机制发生模式处理方式化疗相关不良反
28、应机制尚不明确，通常为非特异性的，而在某些情况下，是特异的呈剂量依赖和周期依赖；化疗周期越多，毒性越严重且越频繁；呈相加或协同性：联合多种不同化疗药物，毒性越严重通常在停药后可恢复免疫相关不良反应(irAEs)与药物作用机制有关，激活的免疫系统不仅作用于肿瘤，还作用于身体其他组织呈剂量依赖性，但非周期依赖性：在治疗1或2周期时，就可能出现毒性反应可能需要停药，并治疗毒性由于免疫疗法作用机制由于免疫疗法作用机制与传统化疗不同，因此，这种疗法会引起独特的治疗反应以及相应的不良反应；与传统化疗不同，因此，这种疗法会引起独特的治疗反应以及相应的不良反应；免疫疗法所导致的不良反应与传统化疗药物所导致的不
29、良反应存在本质的不同。免疫疗法所导致的不良反应与传统化疗药物所导致的不良反应存在本质的不同。irAEsirAEs与化疗不良反应的区别与化疗不良反应的区别Man J,et al.Asia Pac J Clin Oncol.2018 Jun;14(3):141-152.一项荟萃分析，共纳入了20项随机对照研究，包含10794例患5种不同肿瘤的患者，比较免疫检查点抑制剂与化疗或其他联合方案治疗的不良事件发生相对风险。研究旨在对免疫检查点抑制剂治疗所引起的致死性毒性、不良事件和停药不良事件风险进行定量风险。与化疗引起的与化疗引起的不良反应相比，不良反应相比，irAEsirAEs整体发生率较低，耐受性较
30、好整体发生率较低，耐受性较好RR（95%CI）与化疗相比，PD-1/PD-L1PD-1/PD-L1抑制剂抑制剂发生不良事件的风险致停药的irAEs0.42（0.35-0.51）58%3-5级irAEs0.39（0.26-0.58）61%任何级别0.48（0.44-0.46）52%metameta分析：分析：PD-1/PD-L1PD-1/PD-L1抑制剂抑制剂 vs vs 化疗的各种不良反应发生风险化疗的各种不良反应发生风险Puzanov I,et al.J Immunother Cancer.2017 Nov 21;5(1):95.剂量限制性毒性阈值治疗窗疗效阈值治疗时间时间生物学效应/血浆浓
31、度免疫治疗作用警告化疗免疫治疗 与化疗相比，免疫治疗所引起的免疫相关不良事件可能存在延迟发作，且持续时间较长。存在延迟发作，且持续时间较长。免疫检查点抑制剂的延迟效应可能发生在启动抗PD-1治疗后的1年内，医生在患者随访时不能忽略了这一点。不同的irAE发生时间不同，大部分可逆Weber J,et al.J Clin Oncol.2012;30:26912697.Eigentler TK,et al.Cancer Treat Rev.2016 Apr;45:7-18.300252015105010203040估计发生不良反应的患者比例（%）周PD-1/PD-L1PD-1/PD-L1抑制剂抑制剂
32、PD-1PD-1单抗单抗的不良反应通常都可以恢复正常，其中内分泌不良反应恢复所需时间最长。的不良反应通常都可以恢复正常，其中内分泌不良反应恢复所需时间最长。消化道皮肤肺内分泌肾肝脏Brahmer JR,et al.J Clin Oncol.2018 Jun 10;36(17):1714-1768.Haanen JBAG,et al.Ann Oncol.2018 Jun 15.Puzanov I,et al.J Immunother Cancer.2017 Nov 21;5(1):95.Thompson JA,et al.J Natl Compr Canc Netw.2018 May;16(5S
33、):594-596.20172017年年-SITC-SITC指南指南20182018年年-ASCO-ASCO指南指南20182018年年-ESMO-ESMO指南指南20192019年年-NCCN-NCCN指南指南为了更好地指导临床上为了更好地指导临床上irAEsirAEs的管理，权威组织出台了多个指南的管理，权威组织出台了多个指南/共识共识甲亢：甲亢：体重减轻、心悸、热耐受不耐、震颤、焦虑、腹泻和其它高代谢活性的症状 高游离T4或高总T3伴低TSH或正常TSH甲减：甲减：存在无法解释的疲劳、体重增加、脱发、寒冷耐受不良、便秘、抑郁症和其它认知症状 高TSH和低游离T4PD-1PD-1抑制剂抑制
34、剂irAEsirAEs：甲状腺功能异常：甲状腺功能异常010102020303如果存在以下情况，需及时报告如果存在以下情况，需及时报告 出现甲亢或甲减的症状和体征监测监测 监测患者甲状腺功能（起始治疗、治疗期间、根据临床评估需要）需注意甲状腺疾病的临床症状和体征免疫相关甲状腺疾病管理措施免疫相关甲状腺疾病管理措施 甲减可使用激素替代治疗，无需中断替代治疗，或使用皮质类固醇。可以对症处理甲状腺功能亢进 发生3级甲亢：暂停使用，直至恢复至1级，3级或4级甲亢改善至2级或更低，如需要可考虑在皮质类固醇剂量降低后继续使用Puzanov I,et al.J Immunother Cancer.2017
35、Nov 21;5(1):95.张诗民等，免疫检查点抑制剂治疗肿瘤的不良反应及管理策略J.中国肿瘤临床2018年第45卷第12期：609-613 Puzanov I,et al.J Immunother Cancer.2017 Nov 21;5(1):95.Puzanov I,et al.J Immunother Cancer.2017 Nov 21;5(1):95.PD-1PD-1抑制剂抑制剂irAEsirAEs：肝炎：肝炎肝炎肝炎：大多数为无症状性免疫相关性肝炎 丙氨酸氨基转移酶（ALT）或天冬氨酸氨基转移酶（AST）升高，合并或不合并胆红素升高，少数患者会伴有发热 出现转氨酶升高的中位时间
36、为免疫治疗后6-14周01010202如果存在以下情况，需及时如果存在以下情况，需及时报告报告免疫相关肝炎管理措施免疫相关肝炎管理措施Puzanov I,et al.J Immunother Cancer.2017 Nov 21;5(1):95.刘甜，胡毅.PD-1PD-L1抑制剂免疫相关性不良反应及其处理综述J.Acad J Chin PLA Med sch Mar 2018，39(3)：251-255 黄疸 严重恶心或呕吐 或容易擦伤或出血 2 2级不良反应：级不良反应：-激素治疗（初始剂量：泼尼松0.5-1mg/kg/d，或等效激素，随后逐渐减量），需每天复查监测肝功能动态变化，可行 C
37、T 扫描或肝活检，与其他自身免疫性肝炎相鉴别 3 3级不良反应：级不良反应：-激素治疗（初始剂量：泼尼松1-2mg/kg/d，或等效激素，随后逐渐减量）根据肝酶严重程度：根据肝酶严重程度：暂停或永久停药Puzanov I,et al.J Immunother Cancer.2017 Nov 21;5(1):95.总结总结 Champiat S,et al.Ann Oncol.2016 Apr;27(4):559-74.Horvat TZ,et al.J Clin Oncol.2015;33:3193-3198Brahmer J R,et al.Journal of oncology practice,2018,14(4):247-249.王雅坤,张小田.免疫检查点抑制剂的毒性风险分析J.临床肿瘤学杂志,2017,53:7.p免疫疗法所导致的irAEs与传统化疗药物所导致的不良反应存在本质的不同；irAEs存在延迟发作，且持续时间较长，但整体发生率较低，耐受性较好；p大多数irAEs可通过暂停给药皮质类固醇激素得以控制，且大部分可以逆转,激素治疗不影响免疫治疗疗效；p临床上，PD-1抑制剂以肺炎、结肠炎、肝炎、内分泌毒性、肾炎为主，不同不良反应发生时间和持续时间不同，但大部分可在给予适当的药物治疗或停用PD-1单抗后缓解。谢谢大家！谢谢大家！2019.5.29
