1、第十章 T淋巴细胞第一节T淋巴细胞的分化发育一、T细胞在胸腺中的发育n过程：淋巴样祖细胞祖T细胞前T细胞未成熟T成熟Tn表型：DN(双阴性T细胞)DP(双阳性T细胞)SP(单阳性T细胞)n重要事件：多样性TCR的表达 自身MHC限制性(阳性选择阳性选择)自身免疫耐受(阴性选择阴性选择)-S-S-Va aCa aVb bCb bg ge ed d-S-S-TCR-ababCD3z zh hz zz z-S-S-e emembraneITAM糖基 TCR-CD3 complexcytoplasma+_ _ T细胞发育过程中的细胞发育过程中的TCR基因重排基因重排阳性选择-获得识别Ag过程中自身MH
2、C限制性DPTCD+TCD+T 适当亲和力适当亲和力Ag肽肽-自身自身MHC-凋亡凋亡(95%)阳性选择：双阳性T细胞TCR以适当亲和力结合胸腺上皮细胞Ag肽肽-自身自身MHC后分化为单阳性T细胞，从而获得识别Ag过程中自身MHC限制的能力不结合不结合/高亲和力高亲和力Ag肽肽-自身自身MHC适当亲和力适当亲和力Ag肽肽-自身自身MHC-胸腺胸腺上皮细胞上皮细胞阴性选择单阳性T细胞以TCR高亲和力结合胸腺内DC或M表面自身自身Ag肽肽-MHC后被克隆删除，从而获得中枢性自身免疫耐受的过程SPT克隆删除克隆删除阴性选择-获得识别Ag过程中自身免疫耐受高亲和力高亲和力自身自身Ag肽肽-MHCDC或
3、或M不结合不结合自身自身Ag肽肽-MHCDC或或M二.在外周淋巴器官中的分化发育n初始T细胞 效应T细胞亚群记忆性T细胞从胸腺进入外周淋巴器官、未接触抗原的成熟T细胞Th0AgTCRTCR 是所有T细胞的特征性表面标志，特异性识别Ag的分子基础（1）异二聚体，属IgSF（2）4种肽链.种类：TCRTCR和TCRTCR（3）V区和C区：V区识别Ag肽肽-MHC（4）胞浆区短，不能传导活化信号CD3CD3 5种肽链；其中属IgSF 6链结构：形成3种二聚体；、（8090%）（1020%）胞浆区均含ITAMITAM 免疫受体酪氨酸活化基序免疫受体酪氨酸活化基序immunorecepter tyros
4、ine-based activation motif，ITAM VCTCRabab or TCRgdgd不能直接识别未经加工抗原不能直接识别未经加工抗原双识别双识别：抗原肽和抗原肽和MHC分子分子CD3g g:gamma:gamma e e:epsilon:epsilon d d:delta:delta z z:zeta:zeta h h:eta:eta 免疫受体酪氨酸活化基序免疫受体酪氨酸活化基序2 2个个YxxL/VYxxL/V保守序列保守序列SH2SH2结构域结构域TCR-CD3复合物功能CR：不能直接识别抗原表位不能直接识别抗原表位 双识别双识别:必须同时识别Ag肽-MHC复合物（自身
5、MHC限制性）nCD3：稳定TCR的结构 转导TCR识别抗原的活化信号 ITAM的磷酸化和与ZAP-70（酪氨酸蛋白激酶，含有SH2结构域）的结合是T细胞活化信号转导过程早期阶段的重要生化反应之一。稳定稳定TCR与与Ag肽肽-MHC的相互作用的相互作用参与参与T细胞活化信号的转导细胞活化信号的转导 CD4n与MHCII类分子2非多态区结合n与HIVgp120结合 CD8n与MHC I类分子3非多态区结合CD4和CD8胞质区与P56Lck结合，使其活化后，催化CD3胞质区ITAM基序中酪氨酸磷酸化-TCR共受体三、协同刺激分子n初始初始T T细胞的活化需细胞的活化需双信号双信号 信号1：TCR-
6、TCR-抗原肽抗原肽-MHC-MHC分子分子 CD4-MHCII CD8-MHCI 信号2：协同刺激分子的配对结合 T细胞 APC CD28+-CD80CD28+-CD80（B7B7）CTLA-4 CTLA-4-CD80-CD80（B7B7）ICOSICOS+-ICOSL -ICOSL CD40L CD40L+-CD40-CD40 PD-1-PDL1 PD-1-PDL1 CD2(LFA-2)CD2(LFA-2)+-LFA-3-LFA-3 95%成熟成熟T细胞细胞 ICAM-1-LFA-1 ICAM-1-LFA-1 LFA-1-ICAM-1 LFA-1-ICAM-1T细胞APC活化活化后表后表达
7、达活化后活化后表达表达50-70%胸腺细胞部分NK双向效应ITIMn初始初始T T细胞的活化需细胞的活化需双信号双信号 信号1：TCR-TCR-抗原肽抗原肽-MHC-MHC分子分子 CD4-MHCII CD8-MHCI 信号2：协同刺激分子的配对结合 T细胞 APC CD28 -CD80CD28 -CD80（B7B7）+CTLA-4-CD80CTLA-4-CD80（B7B7）-ICOS -ICOSLICOS -ICOSL+CD40L-CD40 CD40L-CD40+PD-1 -PDL1-PD-1 -PDL1-CD2 -LFA-3 CD2 -LFA-3+95%成熟成熟T细胞细胞 ICAM-1-L
8、FA-1 ICAM-1-LFA-1 LFA-1-ICAM-1 LFA-1-ICAM-1T细胞APC活化活化后表后表达达活化后活化后表达表达50-70%胸腺细胞部分NK双向效应ITIM玫瑰花环形成实验玫瑰花环形成实验CD2（LFA-2）（绵羊红细胞受体）四、丝裂原结合分子及其他表面分子丝裂原结合分子及其他表面分子n又称有丝分裂原受体n丝裂原可以非特异活化全部淋巴细胞克隆，不同丝裂原对T、B的作用有一定的选择性。n可用于测定细胞免疫功能淋巴细胞转化试验：外周血 T+PHA/ConA 孵育T细胞分裂 丝裂原丝裂原 丝裂原受体丝裂原受体 植物血凝素（PHA）PHAR 刀豆蛋白A（ConA）ConAR
9、PWM（美洲商陆）PWMR 其他表面分子其他表面分子 IL-1,2,4,6IL-1,2,4,6 CKR CKR Fas FasL Fas FasL Fc FcR R CR1 CR1功能功能:直接直接诱导诱导T T细胞活化细胞活化 增殖和分化增殖和分化特点特点：无特异性无特异性第三节 T淋巴细胞亚群T细胞为异质性群体故分类方法较多n根据活化状态：初始T、效应T、记忆Tn根据T细胞重要表面标志T细胞的特有标志（TCR）：TCRT、TCRTT细胞重要表面标志（CD4/CD8）：CD4+T、CD8+Tn根据免疫效应功能：Th、CTL、Treg一、初始T细胞、效应T细胞和记忆T细胞n初始T细胞表型：CD
10、45RA+、CD62L+特点：未接触抗原的成熟T，有分化潜能n效应T细胞CD25+（IL-2R）迁往炎症部位，执行细胞免疫效应n记忆性T细胞表型：CD45RO+、CD25+（IL-2R）特点：存活期长，接受相同抗原刺激后可迅速活化,介导再次免疫应答 成熟淋巴细胞离开中枢免疫器官后，经血液循环趋向性迁移并定居于外周免疫器官或组织的特定区域，称为淋巴细胞归巢(lymphocytehoming)淋巴细胞归巢淋巴细胞归巢 归巢受体归巢受体 homing receptorhoming receptor地址素地址素addressinaddressin一、初始T细胞、效应T细胞和记忆T细胞n初始T细胞表型：
11、CD45RA+、CD62L+特点：未接触抗原的成熟T，有分化潜能n效应T细胞CD25+（IL-2R）迁往炎症部位，执行细胞免疫效应n记忆性T细胞表型：CD45RO+、CD25+（IL-2R）特点：存活期长，接受相同抗原刺激后可迅速活化,介导再次免疫应答二、TCRT细胞和TCRT细胞nTCRT细胞数量少，占5多为CD4CD8（DN细胞）；少数为CD8+分布于皮肤、粘膜参与固有免疫，是抗感染的第一线细胞nTCRT细胞数量多，占95CD4+/CD8+（SP细胞）TCR识别谱广，是参与免疫应答的主要细胞群三、CD4+T细胞和CD8+T细胞两者通常是针对TCRT细胞而言nCD4+T细胞约占6065受MH
12、C类分子限制主要分化为Th，少数细胞毒细胞和免疫抑制作用细胞nCD8+T细胞约占3035受MHC类分子限制主要分化为CTL四、Th、CTL和Treg细胞（一）辅助性T细胞（help T cell,Th）：n Th0：未受抗原刺激的初始CD4+T细胞n抗原性质、细胞因子种类和细胞因子之间的平衡细胞因子种类和细胞因子之间的平衡调控Th0向不同谱系分化TfhTh2Th3Th1Th0Th17 IFN-IL-6IL-12TGF-IL-4、ICOSTGF-IL-4TGF-IL-6IL-21IL-10TregIL-2胞内病原体肿瘤抗原普通细菌 可溶性抗原APCNKT 嗜酸粒嗜酸粒嗜碱粒嗜碱粒n均表达CD4，
13、CD4+T细胞细胞 Th1 Th2 Th3 Th17 TfhTfhTh2Th3Th1Th0Th17IFN-IL-6免疫抑制免疫抑制IL-4TGF-TGF-IL-4TGF-IL-6IL-21IL-10TregIL-21CTLBTh1IL-2、TNFIFN-IL-4、5、6IL-10、13TGF-IL-12细胞免疫细胞免疫体液免疫体液免疫固有免疫固有免疫免疫负调控免疫负调控IL-17TGF-IL-10IL-6B体液免疫体液免疫IL-21Th1细胞的功能n分泌CKs：IL-2、IFN-、TNFIFN-：M的活化因子，促进IgG生成IFN-、IL-2、IL-12：NK激活剂IFN-、IL-2:CTL增
14、殖分化TNF：诱导靶细胞凋亡IL-2：促进T细胞的增殖分化、成熟n生物学功能介导细胞免疫，抗胞内病原体的感染引起迟发型超敏反应引起迟发型超敏反应(T(TDTHDTH)自身免疫病Th2细胞的功能n分泌CKs：IL-4、5、6、10、13n生物学功能：辅助B细胞活化、促进B细胞增殖、成熟和促进抗体生成-辅助体液免疫参与速发型变态反应n正常免疫应答中Th1与Th2处于平衡状态，一旦失衡可以引起疾病。Th3细胞的功能n分泌CKs：TGF-n生物学功能：免疫抑制。Th17细胞的功能n分泌CKs：IL-17、21、22、26、TNF-n生物学功能：固有免疫、某些炎症、自身免疫病自身免疫病Tfh细胞的功能n
15、滤泡辅助T细胞，存在外周免疫器官淋巴滤泡的CD4+T细胞细胞n分泌CKs：IL-21n生物学功能：B细胞分化浆细胞、产生抗体、Ig球蛋白的类别转换，辅助B细胞应答关键细胞（二）细胞毒性T细胞（cytotoxic T cell,CTL/Tc）表型：CD8+TCRCD8+TCR分两类:Tc1 分泌的细胞因子与Th1相似 Tc2 分泌的细胞因子与Th2相似功能：特异性直接杀伤靶细胞（胞内寄生病原体细胞或肿瘤细胞）杀伤机制：细胞裂解（细胞毒）诱导靶细胞凋亡（三）调节性T细胞 regulatory T cell，Treg n表型：CD4+CD25+Foxp3+n种类：nTreg（自然调节性T细胞）iTr
16、eg（诱导性调节性T细胞）（Tr1和Th3）等n功能：分泌IL-10/TGF-等+直接接触+抑制CKs分泌、抑制APC等。负调节和参与免疫耐受接触相：接触相：效-靶结合 TCR-抗原肽-MHC分子 粘附分子参与识别分泌相：分泌相：释放穿孔素 颗粒酶 颗粒溶解素 淋巴毒素裂解相：裂解相：不可逆损伤 大量小孔致细胞裂解细胞裂解（细胞毒性）的作用过程多聚穿孔素的形成多聚穿孔素的形成1.（CTL）FasL-Fas（靶细胞）结合Fas胞浆区激活caspase8再激活caspase级联反应传递死亡信号靶细胞凋亡2.CTL释放颗粒酶,经穿孔素小孔进入胞内激活Caspase10再激活Caspase级联反应传递
17、死亡信号靶细胞凋亡诱导靶细胞凋亡的作用机制CTLCTL杀伤特点：杀伤特点：a a、特异性识别靶细胞、特异性识别靶细胞b b、受、受MHCMHC限制限制c c、连续杀伤作用，自身不受损伤、连续杀伤作用，自身不受损伤（一）辅助性T细胞（help T cell,Th）：n均表达CD4，CD4+T细胞细胞 Th1 Th2 Th3 Th17 TfhTfhTh2Th3Th1Th0Th17IFN-IL-6免疫抑制免疫抑制TGF-IL-4TGF-TGF-IL-4TGF-IL-6IL-21IL-10TregIL-2CTLBTh1IL-2IFN-IL-4、5、6IL-10、13TGF-IL-12细胞免疫细胞免疫体
18、液免疫体液免疫固有免疫固有免疫免疫负调控免疫负调控IL-17TGF-IL-10T T、B B细胞特性比较细胞特性比较 特性特性 T T细胞细胞 B B细胞细胞发育器官发育器官 胸腺胸腺 骨髓骨髓/法氏囊法氏囊抗原受体抗原受体 TCR BCRTCR BCR带有带有ITAMITAM的分子的分子 CD3 IgCD3 Ig、IgIg辅助受体辅助受体 CD4/CD8 CD19/21/81CD4/CD8 CD19/21/81协同刺激信号协同刺激信号 CD28-B7 CD40-CD40LCD28-B7 CD40-CD40L病毒受体病毒受体 HIVRHIVR（CD4CD4）EBVREBVR（CD21CD21）刺激抗原刺激抗原 TD-Ag TD-AgTD-Ag TD-Ag、TI-AgTI-Ag功能性亚群功能性亚群 ThTh、TcTc、Treg B1Treg B1、B2B2产生物质产生物质 CKs IgCKs Ig、CKsCKs免疫功能免疫功能 介导细胞免疫介导细胞免疫 介导体液免疫介导体液免疫 辅助体液免疫辅助体液免疫 提呈抗原提呈抗原 免疫调节免疫调节 免疫调节免疫调节
