1、第十二章第十二章 临床试验设计临床试验设计刘刘 沛沛东南大学公共卫生学院东南大学公共卫生学院流行病与卫生统计学系流行病与卫生统计学系12.1 12.1 临床试验特点临床试验特点以人体为研究对象的生物医学研究以人体为研究对象的生物医学研究必须必须符合符合赫尔辛基宣言赫尔辛基宣言和和人体生物医学人体生物医学研究国际道德指南研究国际道德指南即公正、尊重人格、力求使受试者最大限度受即公正、尊重人格、力求使受试者最大限度受益和尽可能避免损害。益和尽可能避免损害。必须必须得到药品监督管理部门及所在单位伦理委得到药品监督管理部门及所在单位伦理委员会的批准，以及受试对象或其亲属、监员会的批准，以及受试对象或其
2、亲属、监护人的知情同意。护人的知情同意。临床试验与临床治疗临床试验与临床治疗临床治疗临床治疗根据每一位患者的具体情况对症施治，无需统根据每一位患者的具体情况对症施治，无需统一的方案，目的是将患者治好；一的方案，目的是将患者治好；临床试验临床试验对所有参与试验的受试者均按同一方案进行治对所有参与试验的受试者均按同一方案进行治疗或处理，不得因人而异。目的是为了探索疗或处理，不得因人而异。目的是为了探索某种新的处理方法是否安全、有效某种新的处理方法是否安全、有效GO 12.2 12.2 临床试验的统计学基础临床试验的统计学基础1.1.概念概念2.2.临床试验分期临床试验分期3.3.临床试验方案临床试
3、验方案4.4.临床试验受试对象的选择临床试验受试对象的选择5.5.受试者权益与安全性保障受试者权益与安全性保障6.6.临床试验中的对照组临床试验中的对照组7.7.双盲临床试验双盲临床试验8.8.多中心临床试验多中心临床试验9.9.数据管理数据管理10.10.统计分析统计分析11.11.等效性假设检验与非劣效性假设检验等效性假设检验与非劣效性假设检验概念概念新药在申请上市之前必须进行临床试验，以确新药在申请上市之前必须进行临床试验，以确认新药的安全性和有效性。认新药的安全性和有效性。GCP:GCP:药品临床试验管理规范药品临床试验管理规范(Good Clinical(Good Clinical
4、Practice)Practice)19981998年国家药品监督管理局年国家药品监督管理局(SDA)(SDA)成立，先成立，先后颁布了既与国际接轨，又符合我国国情的后颁布了既与国际接轨，又符合我国国情的新药审批办法新药审批办法、药品临床试验管理规药品临床试验管理规范范、药品临床试验的若干规定药品临床试验的若干规定等一系等一系列法规，以指导临床试验安全有效的进行。列法规，以指导临床试验安全有效的进行。GOGO12.2.1 12.2.1 新药临床试验的分期新药临床试验的分期期临床试验：初步的临床药理学及人体安全期临床试验：初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药的耐受程度性评价试验
5、。观察人体对于新药的耐受程度和药物代谢过程，为制定给药方案提供依据和药物代谢过程，为制定给药方案提供依据。2020人。人。期临床试验：随机盲法对照临床试验。对新期临床试验：随机盲法对照临床试验。对新药有效性及安全性作出初步评价，推荐临床药有效性及安全性作出初步评价，推荐临床给药剂量。给药剂量。100100人。人。期临床试验：扩大的多中心临床试验。进一期临床试验：扩大的多中心临床试验。进一步评价有效性，安全性。步评价有效性，安全性。300300人。人。期临床试验：新药上市后监测。在广泛使用期临床试验：新药上市后监测。在广泛使用条件下考察疗效和不良反应。条件下考察疗效和不良反应。20002000人
6、。人。GOGO12.2.2 12.2.2 临床试验方案临床试验方案临床试验设计的三个核心文件临床试验设计的三个核心文件1.1.试验方案：指导整个临床试验的研究计划书试验方案：指导整个临床试验的研究计划书（protocol)protocol)2.2.病例报告表病例报告表:受试者在试验过程中的观察记受试者在试验过程中的观察记录表（录表（CRF)CRF)3.3.统计分析计划统计分析计划:根据根据Protocol and CRFProtocol and CRF由生由生物统计学家拟定，物统计学家拟定，SAPSAP是结果分析的依据。是结果分析的依据。每一个研究者在试验中必须严格遵循试验方案每一个研究者在试
7、验中必须严格遵循试验方案，对每一位受试者按方案中规定的步骤进行，对每一位受试者按方案中规定的步骤进行诊断、筛选、处理和治疗，不得任意更改诊断、筛选、处理和治疗，不得任意更改 GOGO12.2.3 12.2.3 临床试验受试对象的选择临床试验受试对象的选择除按统一诊断标准选取试验对象外，还要严格除按统一诊断标准选取试验对象外，还要严格规定纳入标准与排除标准。规定纳入标准与排除标准。目的：确保研究对象的同质性目的：确保研究对象的同质性 从伦理上充分考虑受试对象的从伦理上充分考虑受试对象的安全，安全，I I期临床试验受试者一般是正常人，期临床试验受试者一般是正常人，IIII，IIIIII，IVIV期
8、临床试验的受试者均必须为病期临床试验的受试者均必须为病人。人。神经生长因子神经生长因子(NFG)(NFG)治疗中毒性周围神经病治疗中毒性周围神经病适应症：正已烷中毒性周围神经病，病程适应症：正已烷中毒性周围神经病，病程6 6个月以内。个月以内。入组标准：入组标准：年龄年龄16166060岁，性别不限；岁，性别不限；有密切有密切接触正已烷史，接触前无任何周围神经病的临床表现接触正已烷史，接触前无任何周围神经病的临床表现；有明确的周围神经病临床表现。电生理改变有明确的周围神经病临床表现。电生理改变。患者在知情同意书上签字。患者在知情同意书上签字。排除标准：排除标准：其他原因所致的周围神经病；其他原
9、因所致的周围神经病；亚临亚临床神经病；床神经病；心、肝、肾等重要脏器有明显损害者心、肝、肾等重要脏器有明显损害者；正参加其他临床研究的病例；正参加其他临床研究的病例；妊娠期及哺乳妊娠期及哺乳期妇女。期妇女。严格掌握入组标准和排除标准是确保受试对象具有同质严格掌握入组标准和排除标准是确保受试对象具有同质性的关键。性的关键。GOGO12.2.4 12.2.4 受试者权益与安全性保受试者权益与安全性保障障1.1.伦理委员会伦理委员会 ：试验方案需经伦理委员会批准后：试验方案需经伦理委员会批准后方能实施。试验方案的任何修改均应得到伦理委方能实施。试验方案的任何修改均应得到伦理委员会的同意。受试者发生任
10、何严重不良事件均应员会的同意。受试者发生任何严重不良事件均应及时向伦理委员会报告及时向伦理委员会报告 2.2.知情同意知情同意 ：受试者参加试验应是自愿的，且有：受试者参加试验应是自愿的，且有权在任何时候退出试验而不受到歧视和报复；受权在任何时候退出试验而不受到歧视和报复；受试者有权随时了解其有关的信息资料；如果发生试者有权随时了解其有关的信息资料；如果发生与试验相关的损害时，受试者可获得及时治疗和适与试验相关的损害时，受试者可获得及时治疗和适当的保险补偿。当的保险补偿。3.3.申办者申办者 ：为受试者提供保险，对临床试验中发生：为受试者提供保险，对临床试验中发生的与试验相关的损害或死亡承担经
11、济补偿及法律责的与试验相关的损害或死亡承担经济补偿及法律责任。任。GOGO12.2.5 12.2.5 临床试验中的对照组临床试验中的对照组原则原则:对等、同步、专设对等、同步、专设分类：分类：5 5种种1.1.安慰剂对照安慰剂对照(placebo control)(placebo control)安慰剂：与研究用药相似的虚拟药物安慰剂：与研究用药相似的虚拟药物目的：对受试者起安慰作用，控制心理偏倚目的：对受试者起安慰作用，控制心理偏倚 减少受试者和研究者的主观期望效减少受试者和研究者的主观期望效应应 消除疾病自然进展的影响消除疾病自然进展的影响注意：注意：伦理：尚无有效药治疗，已有有效药物，伦
12、理：尚无有效药治疗，已有有效药物，治疗：不会延误治疗，延误治疗治疗：不会延误治疗，延误治疗 病例脱落：病情未改善，中途退出病例脱落：病情未改善，中途退出试验。试验。2.2.空白对照空白对照(no-treatment(no-treatment control)control)未加任何对照药物的对照组。未加任何对照药物的对照组。与安慰剂对照的区别：空白对照并未给予任何与安慰剂对照的区别：空白对照并未给予任何药物，所以它是不盲的，从而可能影响到试药物，所以它是不盲的，从而可能影响到试验结果的正确评价。验结果的正确评价。适用情况：适用情况：(a)(a)安慰剂盲法试验无法执行：放射治疗，外安慰剂盲法试验
13、无法执行：放射治疗，外 科手术。科手术。(b)(b)安慰剂对照没有意义：不良反应非常特殊安慰剂对照没有意义：不良反应非常特殊，无法使研究者或受试者处于盲态。无法使研究者或受试者处于盲态。3.3.阳性药物对照阳性药物对照(active control)(active control)采用已知的有效药物作为试验药物的对照采用已知的有效药物作为试验药物的对照阳性药：疗效肯定、医务界公认、药典中收载阳性药：疗效肯定、医务界公认、药典中收载 选择最为有效、安全的药选择最为有效、安全的药物物注意：注意：比较必须在相同条件下进行，比较必须在相同条件下进行，剂量和给药方案必须是该药最优剂量和最优剂量和给药方案
14、必须是该药最优剂量和最优方案，方案，阳性药物对照试验应该是阳性药物对照试验应该是随机双盲双模拟随机双盲双模拟的的统计分析用统计分析用等效性假设检验等效性假设检验或或非劣效性假设非劣效性假设检验检验4.4.剂量剂量反应对照反应对照(dose-response(dose-response control)control)将试验药设计成几个剂量组，各剂量组互为对照将试验药设计成几个剂量组，各剂量组互为对照安慰剂对照可作为零剂量组。安慰剂对照可作为零剂量组。用途：观察采用的剂量是否合适用途：观察采用的剂量是否合适 研究剂量与疗效、不良反应的关研究剂量与疗效、不良反应的关系，系，特点：剂量特点：剂量反应
15、关系一般呈长尾反应关系一般呈长尾S S形曲线，形曲线，选用剂量时应从曲线拐点向两侧展选用剂量时应从曲线拐点向两侧展开开5.5.外部对照外部对照(external control)(external control)将研究者本人或他人过去的研究结果与试验将研究者本人或他人过去的研究结果与试验药物进行对照比较。药物进行对照比较。用途：所研究的疾病为罕见病或危重病且目前还没用途：所研究的疾病为罕见病或危重病且目前还没 有满意的治疗方法。有满意的治疗方法。AIDSAIDS、狂犬病、狂犬病特点：特点：可比性很差可比性很差 不符合对等，同步，专设的原则不符合对等，同步，专设的原则 无法设盲无法设盲所以其应
16、用十分有限，非必要时不要使用。所以其应用十分有限，非必要时不要使用。对照组的组合应用对照组的组合应用1 1 多个对照组：为排除不同混杂因素的干扰，可设立多个对照组：为排除不同混杂因素的干扰，可设立 一个以上的对照组一个以上的对照组2 2 三方试验：在一个阳性药物的临床试验中，增加三方试验：在一个阳性药物的临床试验中，增加一一 个安慰剂对照组，形成三方试验个安慰剂对照组，形成三方试验(three arm(three arm study)study)。3 3 加载研究：在标准治疗药物的基础上，试验组给予加载研究：在标准治疗药物的基础上，试验组给予（加载）试验药物，对照组给予安慰剂，称为加载研（加载
17、）试验药物，对照组给予安慰剂，称为加载研 究究(add-on study)(add-on study)。用途：一种标准疗法还不是完全有效，但已证实受试用途：一种标准疗法还不是完全有效，但已证实受试 者不能脱离这种标准疗法时，使用加载研究。者不能脱离这种标准疗法时，使用加载研究。特点：表达的疗效和安全性是一种联合疗法的结果，特点：表达的疗效和安全性是一种联合疗法的结果，但当试验药物与标准疗法具有完全不同的药理但当试验药物与标准疗法具有完全不同的药理机机 制时，加载研究是非常有效的。制时，加载研究是非常有效的。新药新药GABACETINGABACETIN治疗癫痫的临床试验治疗癫痫的临床试验对照药物
18、为安慰剂。由于受试者患有一种难治对照药物为安慰剂。由于受试者患有一种难治性的癫痫，要选择从未治疗过的受试者几乎性的癫痫，要选择从未治疗过的受试者几乎不可能，因大部分患者以前曾用过苯妥因钠不可能，因大部分患者以前曾用过苯妥因钠，这已使癫痫发作次数大为减少，但尚未完，这已使癫痫发作次数大为减少，但尚未完全控制。所以在全控制。所以在GABACETINGABACETIN药物临床研究中药物临床研究中，苯妥因钠就成为不可缺少的基础药物，试，苯妥因钠就成为不可缺少的基础药物，试验组加用验组加用GABACETINGABACETIN，对照组加用安慰剂，对照组加用安慰剂，形成加载研究。形成加载研究。GOGO12.
19、2.6 12.2.6 双盲临床试验双盲临床试验1.1.概念概念2.2.双盲双模拟双盲双模拟(double dummy)(double dummy)技术技术3.3.揭盲规定揭盲规定4 4 应急信件与紧急揭盲应急信件与紧急揭盲1.1.概念概念观察者方：研究者、参与试验效应评价的研究人员观察者方：研究者、参与试验效应评价的研究人员、数据管理人员、统计分析人员、数据管理人员、统计分析人员被观察者方：受试对象及其亲属或监护人被观察者方：受试对象及其亲属或监护人双盲：使观察者方和被观察者方在双盲：使观察者方和被观察者方在整个试验过程整个试验过程中中不知道受试者接受的是何种处理不知道受试者接受的是何种处理单
20、盲：被观察者方处于盲态。单盲：被观察者方处于盲态。意义：意义：避免观察者和被观察者的主观因素对试验结避免观察者和被观察者的主观因素对试验结果的干扰果的干扰用途：对用途：对受主观因素影响较大的指标，必须使用双受主观因素影响较大的指标，必须使用双盲试验。盲试验。对客观指标，应尽量使用双盲试验。对客观指标，应尽量使用双盲试验。盲态应自始至终地贯串于整个试验：盲态应自始至终地贯串于整个试验：产生随机数产生随机数 编制盲底编制盲底 药物随机分配药物随机分配 病人入组用病人入组用药药 记录试验结果记录试验结果 疗效评价疗效评价 监查员进行监查员进行检查检查 数据管理数据管理 统计分析统计分析 全过程全过程
21、都必须保持盲态。都必须保持盲态。在统计分析结束后才能在统计分析结束后才能揭盲揭盲。在这以前任何非。在这以前任何非规定情况所致的盲底泄露，称为破盲规定情况所致的盲底泄露，称为破盲 GOGO 非盲非盲(open label)(open label)试验：为减少偏倚，研试验：为减少偏倚，研究究 者和参与试验效应评价的研究人员最好不者和参与试验效应评价的研究人员最好不是是 同一个人。同一个人。2.2.双盲双模拟双盲双模拟(double dummy)(double dummy)技技术术在双盲临床试验中，无论是安慰剂对照，还是在双盲临床试验中，无论是安慰剂对照，还是阳性药物对照，都要求与试验药物在剂型、阳
22、性药物对照，都要求与试验药物在剂型、外观、溶解度、气味等方面一致。若难以实外观、溶解度、气味等方面一致。若难以实现，可采用双模拟技术，即为试验药与阳性现，可采用双模拟技术，即为试验药与阳性对照药各准备一种安慰剂，以达到试验组与对照药各准备一种安慰剂，以达到试验组与对照组在外观与给药方法上的一致。对照组在外观与给药方法上的一致。设某试验药物和某阳性对照药物的外观不同、用量不同设某试验药物和某阳性对照药物的外观不同、用量不同试验药为试验药为2 2片片/次次,bid,bid,阳性对照药为阳性对照药为 3 3片片/次次,tid,tid 试验药试验药 试验药的安慰剂试验药的安慰剂 阳性对照药阳性对照药
23、阳性对照药的安慰剂阳性对照药的安慰剂两种药物及各自的安慰剂两种药物及各自的安慰剂 试验组：试验药阳性对照药的安慰剂试验组：试验药阳性对照药的安慰剂 对照组：阳性对照组试验对照组：阳性对照组试验药的安慰剂药的安慰剂双盲模拟试验双盲模拟试验3.3.揭盲规定揭盲规定试验组与对照组例数相等试验组与对照组例数相等:采用两次揭盲法采用两次揭盲法试验组和对照组例数不相等试验组和对照组例数不相等:只有第一次揭盲只有第一次揭盲第一次揭盲：第一次揭盲：CRFCRF表全部输入计算机，并经过监查员表全部输入计算机，并经过监查员、数据管理人员、生物统计学家审核检查。通过盲、数据管理人员、生物统计学家审核检查。通过盲态审
24、核态审核(blind review)(blind review)，数据文件将被锁定，数据文件将被锁定(lock)(lock)。进行第一次揭盲，只列出每个病例所属处理组别。进行第一次揭盲，只列出每个病例所属处理组别的文件的文件(A(A组或组或B B组组)而并不标明而并不标明A A、B B两组哪一个为试两组哪一个为试验组。验组。第二次揭盲：统计分析结束，写出临床试验的总结报第二次揭盲：统计分析结束，写出临床试验的总结报告或分报告之后，进行第二次揭盲，即告或分报告之后，进行第二次揭盲，即A A、B B两组中两组中哪一个组别为试验药。哪一个组别为试验药。GOGO4 4 应急信件与紧急揭盲应急信件与紧急
25、揭盲 双盲试验应为每一个编盲号设置一个应急信件双盲试验应为每一个编盲号设置一个应急信件(emergency letter)(emergency letter)，内容：该编号的受试者所分入的组别。内容：该编号的受试者所分入的组别。应急信件是密封的，随相应编号的试验药物发往应急信件是密封的，随相应编号的试验药物发往各临床试验中心，各临床试验中心，只有在发生紧急情况，必须知道该病人接受的是何只有在发生紧急情况，必须知道该病人接受的是何种药物时，才能拆阅。种药物时，才能拆阅。一旦被拆阅，该编号病例就作为脱落一旦被拆阅，该编号病例就作为脱落(drop out)(drop out)处处理，不计入疗效分析，
26、但有不良反应时仍需计入安理，不计入疗效分析，但有不良反应时仍需计入安全性分析。全性分析。应急信件的拆阅率超过应急信件的拆阅率超过2020时，表示双盲试验失败时，表示双盲试验失败。GOGO12.2.7 12.2.7 多中心临床试验多中心临床试验多中心临床试验是指由多位研究者按同一试验多中心临床试验是指由多位研究者按同一试验方案在不同地点和不同医疗单位同时进行的方案在不同地点和不同医疗单位同时进行的临床试验。临床试验。各中心同期开始与结束试验。各中心同期开始与结束试验。多中心试验由一位主要研究者总负责，或设立多中心试验由一位主要研究者总负责，或设立一个专家组。一个专家组。新药的新药的IIIIII，
27、IVIV期临床试验都是多中心试验。期临床试验都是多中心试验。多中心临床试验由多位研究者合作，并在多中心临床试验由多位研究者合作，并在多个医疗单位完成，提高了试验设计、试多个医疗单位完成，提高了试验设计、试验执行和结果的解释水平。验执行和结果的解释水平。试验规模大，病例样本更具代表性。试验规模大，病例样本更具代表性。可以在较短的时间内招募到足够的病例。可以在较短的时间内招募到足够的病例。每个中心试验组的病例数不得少于每个中心试验组的病例数不得少于2020例。例。多中心临床试验优点多中心临床试验优点多中心临床试验质量控制多中心临床试验质量控制试验前必须共同拟定一个试验方案。在试试验前必须共同拟定一
28、个试验方案。在试验过程中保证各中心严格遵循该方案验过程中保证各中心严格遵循该方案是多是多中心临床试验成功的关键。中心临床试验成功的关键。对各分中心的测量仪器进行校验，人员进对各分中心的测量仪器进行校验，人员进行培训。行培训。3.3.制定统一的病例报告表，统一各观察指标制定统一的病例报告表，统一各观察指标的测量方法。的测量方法。4.4.进行一致性检验进行一致性检验(consistency test)(consistency test)，几，几位评分者对同一病例的独立检查结果的检位评分者对同一病例的独立检查结果的检验和一个评估者对同一病例多次检查的检验和一个评估者对同一病例多次检查的检验。验。GO
29、GO12.2.8 12.2.8 数据管理数据管理目的：确保数据迅速、完整、无误地纳入目的：确保数据迅速、完整、无误地纳入CRFCRF 确保数据准确无误地输入计算机确保数据准确无误地输入计算机数据库。数据库。在数据传输的每一个环节均须有专人负责并签字在数据传输的每一个环节均须有专人负责并签字，临床观察人员确保观察数据填写的正确；监，临床观察人员确保观察数据填写的正确；监查员核实数据的真实性；数据管理员保证将查员核实数据的真实性；数据管理员保证将CRFCRF表数据完整真实地录入计算机（双份独立表数据完整真实地录入计算机（双份独立输入）；生物统计学家对数据的逻辑性进行检输入）；生物统计学家对数据的逻
30、辑性进行检查；药品监督管理部门工作人员对数据进行抽查；药品监督管理部门工作人员对数据进行抽查。查。GOGO12.2.9 12.2.9 统计分析统计分析统计分析计划统计分析计划包括数据集的选择，缺失数据的处理，统计方法包括数据集的选择，缺失数据的处理，统计方法和统计模型的选择，模型中协变量的确定，以及和统计模型的选择，模型中协变量的确定，以及表达统计分析结果的空白的统计表格或图形。表达统计分析结果的空白的统计表格或图形。统计分析数据集统计分析数据集 全分析集。尽可能接近按意向性分析原则确定全分析集。尽可能接近按意向性分析原则确定的数据集，的数据集，意向性分析意向性分析(intention-to-
31、treat(intention-to-treat，简称，简称ITT)ITT)：对主要指标的分析应包括所有经随机化分组的受对主要指标的分析应包括所有经随机化分组的受试者。试者。全分析集由所有随机化的受试者中以最小的和合理的全分析集由所有随机化的受试者中以最小的和合理的方法剔除后得出的。在选择全分析集进行统计分方法剔除后得出的。在选择全分析集进行统计分析时，对主要变量缺失值的估计，可将最近一个析时，对主要变量缺失值的估计，可将最近一个时点所观察到的结果结转到当前时点所观察到的结果结转到当前(last(last observation carry forward,observation carry
32、forward,简记简记LOCF)LOCF)。2.2.统计分析数据集统计分析数据集 符合方案集符合方案集(per protocol(per protocol，简记，简记PP)PP)。“符合方案集符合方案集”亦称为亦称为“合格病例合格病例”或或“可评价病例可评价病例”样本。它是全分析集的一个子集，这些受试者对样本。它是全分析集的一个子集，这些受试者对方案更具依从性方案更具依从性(如至少接受三分之二疗程的治疗如至少接受三分之二疗程的治疗，用药量为规定的，用药量为规定的80%120%80%120%，主要观察指标不缺失，主要观察指标不缺失，基本没有违背试验方案等，基本没有违背试验方案等)。对主要变量的
33、统计分析，应分别选用全分析集和符对主要变量的统计分析，应分别选用全分析集和符合方案集的数据进行分析，当以上两种数据集的分合方案集的数据进行分析，当以上两种数据集的分析结论一致时，可以加强试验结果的可信性。析结论一致时，可以加强试验结果的可信性。安全性评价数据集安全性评价数据集(safety set)(safety set)用于安全性评价的数据集是指所有随机化后至少接受用于安全性评价的数据集是指所有随机化后至少接受一次治疗的受试者。一次治疗的受试者。GOGO12.2.10 12.2.10 等效性假设检验与非劣效性等效性假设检验与非劣效性假设检验假设检验1 1 概念概念2 2 等效性和非劣效性界值
34、的确定等效性和非劣效性界值的确定3 3 等效性假设检验等效性假设检验4 4 非劣效性假设检验非劣效性假设检验5 5 可信区间方法可信区间方法 6 6 正确应用正确应用等效性检验和传统的非等效性检验等效性检验和传统的非等效性检验非等效性假设检验（非等效性假设检验（Inequality test)Inequality test)一般统计检验方法，为了解试验方法是否一般统计检验方法，为了解试验方法是否不同不同。拒绝拒绝H0H0 H0 H0：1=1=2 2（无效假设）；（无效假设）；H1H1：11 2 2（备择假设）（备择假设）拒绝拒绝H0H0：犯一型错误（：犯一型错误（=0.05=0.05）确定，可
35、控）确定，可控 接受接受H0H0：犯二型错误（：犯二型错误（）不确定，不可控（）不确定，不可控（n)n)等效性假设检验等效性假设检验(equivalence trial)(equivalence trial)为了解某处理方法是否与为了解某处理方法是否与“标准处理方法标准处理方法”相同相同的检验。的检验。H0 H0：不等效，：不等效，|T T-P P|；H1H1：等效，：等效，|T T-P P|-优效性假设检验：优效性假设检验：为了解某处理方法是否优于为了解某处理方法是否优于“标准标准”处理方法处理方法 H0 H0：非优效，：非优效，T T-P P ；H1H1：优效，：优效，T T-P P I
36、I 型误差：拒绝了实际上成立的型误差：拒绝了实际上成立的H H0 0（管理者更（管理者更为关注）为关注）II II 型误差：接受了实际上不成立的型误差：接受了实际上不成立的H H0 0在设计阳性药对照组的临床试验中，不宜采用在设计阳性药对照组的临床试验中，不宜采用传统的非等效性假设检验，而应采用等效性传统的非等效性假设检验，而应采用等效性假设检验或非劣效性假设检验。假设检验或非劣效性假设检验。GOGO1 1 等效性和非劣效性界值的确定等效性和非劣效性界值的确定临床实践中所讲的等效或非劣效实际上是指一个范围临床实践中所讲的等效或非劣效实际上是指一个范围，而并非某一数值。，而并非某一数值。新药和标
37、准药物的疗效相比，最低不能低于多少以及最高不能新药和标准药物的疗效相比，最低不能低于多少以及最高不能超过多少才可认为是超过多少才可认为是“等效等效”？新药不比标准对照药差，到底临床上可接受的最低低到多大程新药不比标准对照药差，到底临床上可接受的最低低到多大程度才算度才算“非劣效非劣效”？统计上用统计上用 表示这种界值，并以表示这种界值，并以-表示劣侧界值，表示劣侧界值，以以 表示优侧界值。显然，非劣效性试验仅用表示优侧界值。显然，非劣效性试验仅用-一个界值，而等效性试验要用一个界值，而等效性试验要用-和和 两个界值。两个界值。界值的概念界值的概念1.1.是一个有临床意义的值，应由临床专家来选定
38、。是一个有临床意义的值，应由临床专家来选定。2.2.值对结果判断具有重要影响：值对结果判断具有重要影响：选大，选大，选小选小3.3.的取值方法：的取值方法：根据经验，血压：根据经验，血压：5mmHg 5mmHg 胆固醇：胆固醇：20mg/dl20mg/dl，白细胞：白细胞：500500个个/mm/mm3 3 按按1/51/51/21/2个标准差或参比组均数的个标准差或参比组均数的1/101/101/51/5取值取值 两组率，建议两组率，建议 最大不应超过对照组样本率的最大不应超过对照组样本率的1/51/5。应小于阳性对照的优效性试验所观察到的效应应小于阳性对照的优效性试验所观察到的效应差差 值
39、值。通常取。通常取的的202030%30%。界值的确定界值的确定 根据经验，血压：根据经验，血压：5mmHg 5mmHg 胆固醇：胆固醇：20mg/dl20mg/dl，白细胞：白细胞：500500个个/mm/mm3 3 比较差值：比较差值：值应减小值应减小 按按1/51/51/21/2个标准差或参比组均数的个标准差或参比组均数的1/101/101/51/5取值取值 两组率，建议两组率，建议 15%,-0等效性试验等效性试验H10:T-P-0H1a:T-P-0/2H20:T-P0H2a:T-P0临床优效性试验临床优效性试验H0:T-P0Ha:T-P02 2 等效性假设检验等效性假设检验H H0
40、0：|T TP P|两法不等效两法不等效 H H1 1：|T T-P P|两法两法等效等效可用两个单侧检验来代替：可用两个单侧检验来代替：H H0(1)0(1)：T TP P H H1(1)1(1)：T TP P H H0(2)0(2)：T TP P H H1(2)1(2)：T TP P 总检验水准总检验水准=，每侧每侧=/2/2。双单侧检验双单侧检验(two one-sided test)(two one-sided test)。当两个单侧检验均拒绝当两个单侧检验均拒绝H H0 0时，即时，即 P P1 1/2/2 和和 P P2 2/2/2同时成立，可认为试验药物与标准药物等效。同时成立，
41、可认为试验药物与标准药物等效。含义含义:当当T T 与与P P 非等效非等效（效应差值超过效应差值超过）时，时，错误地下错误地下T T 和和P P 等效结论的概等效结论的概率。率。图图15.2 15.2 等效性试验的原假设和备择等效性试验的原假设和备择假设假设均数的等效性检验用双单侧均数的等效性检验用双单侧 t t 检验：检验：，接受接受H H0 0不等效，拒绝不等效，拒绝H H0 0等效。等效。注意：双单侧注意：双单侧 检验检验率的等效性检验用双单侧率的等效性检验用双单侧 Z Z 检验：检验：STXXSTsXXt )(1 STXXSTsXXt )(2 1()(1)(1)TSSSTTTSppZ
42、ppppnn2()(1)(1)TSSSTTTSppZppppnnGO3 3 非劣效性假设检验非劣效性假设检验单侧检验：单侧检验：H H0 0：T TS S （劣性）（劣性）H H1 1：T TS S（非劣性（非劣性）检验水准检验水准=,单侧单侧拒绝拒绝H H0 0，试验药不比标准药差（非劣性），试验药不比标准药差（非劣性）接受接受H H0 0，试验药比标准药差（劣性），试验药比标准药差（劣性）含义：当含义：当T T比比S S差，其效应值超过差，其效应值超过 时，错误地下时，错误地下T T非非劣效于劣效于S S结论的概率。结论的概率。均数的非劣效性检验用单侧均数的非劣效性检验用单侧 t t 检验
43、检验率的非劣效性检验用单侧率的非劣效性检验用单侧Z Z 检验检验 STXXSTsXXt )()(1)(1)TSSSTTTSppZppppnnGO4 4 可信区间方法可信区间方法 等效性检验：等效性检验：计算计算T TS S的的100(1-100(1-)%)%双侧可信区间，求得上双侧可信区间，求得上、下限分别为、下限分别为C CL L和和C CU U。如果区间如果区间(C CL L,C CU U)完全包含在区间完全包含在区间(，)中，中，则认为两药物等效。则认为两药物等效。非劣效检验：非劣效检验：计算计算T TS S的的100(1-100(1-)%)%单侧可信区间，单侧可信区间，如果：如果：C
44、CL L 则认为试验药非劣于标准药则认为试验药非劣于标准药。等效性假设检验举例等效性假设检验举例为评价雷米普利治疗原发性高血压的疗效与安全性为评价雷米普利治疗原发性高血压的疗效与安全性，以依那普利作为阳性对照进行双盲临床试验。，以依那普利作为阳性对照进行双盲临床试验。雷米普利组观察雷米普利组观察6161例，用药例，用药4 4周后舒张压下降周后舒张压下降9.49.4 7.3mmHg7.3mmHg；依那普利组观察；依那普利组观察5959例，用药例，用药4 4周后周后舒张压下降舒张压下降9.79.7 5.9mmHg5.9mmHg。试检验雷米普利与依那。试检验雷米普利与依那普利是否等效。普利是否等效。
45、确定临床等效界值。本例取确定临床等效界值。本例取 5mmHg5mmHg。建立假设：建立假设：H H0(1)0(1)：5 5H H1(1)1(1)：5 5 0.025(0.025(单侧单侧)H H0(2)0(2)：5 5 H H1(2)1(2)：5 5。0.025(0.025(单侧单侧)t t 检验检验可信区间方法可信区间方法9595可信区间：可信区间：(9.4(9.49.7)9.7)1.961.96 1.2141=(1.2141=(2.682.68，2.08)2.08)。该区间全部包含在等效区间该区间全部包含在等效区间(5 5，5)5)内。结论同上。内。结论同上。GOGO2141.159161
46、1259619.5583.76022 ERXXs3654.4)(1 ERXXERsXXt 8712.3)(2 ERXXERsXXt 单侧单侧P P1 1=0.000014=0.000014，拒绝，拒绝H H0(1)0(1)单侧单侧P P1 1=0.000014=0.000014，拒绝，拒绝H H0(1)0(1)因两个单侧检验均拒绝因两个单侧检验均拒绝H H0 0，故可以认为雷米普利与依那普利，故可以认为雷米普利与依那普利对降低舒张压是等效的。对降低舒张压是等效的。非劣效假设检验举例非劣效假设检验举例 为评价左旋氧氟沙星注射液与环丙沙星注射液对呼吸为评价左旋氧氟沙星注射液与环丙沙星注射液对呼吸道
47、感染的治愈率，采用双盲随机平行对照临床试道感染的治愈率，采用双盲随机平行对照临床试验。左旋氧氟沙星组观察验。左旋氧氟沙星组观察3838例，一个疗程例，一个疗程1414天的天的治愈率为治愈率为p pT T=76.3=76.3；环丙沙星组观察；环丙沙星组观察3535例，治愈例，治愈率为率为p pS S=68.6=68.6。问左旋氧氟沙星是否不比环丙沙。问左旋氧氟沙星是否不比环丙沙星差。星差。确定临床非劣效界值。本例取确定临床非劣效界值。本例取 5 5。建立假设：建立假设：H H0 0：p pT Tp pS S5%5%，H H1 1：p pT Tp pS S5%5%0.05(0.05(单侧单侧)Z
48、Z 检验检验:两组的合并治愈率为两组的合并治愈率为(29+24)/(38+35)=72.6%(29+24)/(38+35)=72.6%。标准误：标准误：1045.0351381)726.01(726.0 STpps(0.7630.686)0.051.21530.1045TSTSppppZs单侧单侧P P=0.1121=0.1121，不拒绝，不拒绝H H0 0；认为；认为左旋氧氟沙星劣效于环丙沙星左旋氧氟沙星劣效于环丙沙星可信区间方法可信区间方法单侧单侧9595可信限可信限(下限下限)为：为：(0.763(0.7630.686)0.686)1.641.64 0.1045=0.1045=0.094
49、0.094，小于临床非劣效界值，小于临床非劣效界值0.050.05。结论同上。结论同上。GO5.5.正确应用正确应用 传统假设检验差别无统计学意义传统假设检验差别无统计学意义(P P)与等效性假与等效性假设试验的等效设试验的等效(P P)是两个不同的概念。是两个不同的概念。前者表示现有数据因例数少、或变异度大或参数本身相前者表示现有数据因例数少、或变异度大或参数本身相近等原因尚不能作出两组差别有统计学意义的结论；近等原因尚不能作出两组差别有统计学意义的结论；后者表示根据临床专业上的界值标准及统计上的后者表示根据临床专业上的界值标准及统计上的 水准水准，可作出两组等效且有统计学意义的结论。，可作出两组等效且有统计学意义的结论。传统假设检验所得结论传统假设检验所得结论“两组差别无统计学意义两组差别无统计学意义”，不，不一定表示一定表示“两组等效两组等效”；同样，；同样，“两组等效两组等效”，按传，按传统假设检验，也可能会得到统假设检验，也可能会得到“两组差别有统计学意义两组差别有统计学意义”的结论的结论 等效性假设检验的目的与传统假设检验不同，但两等效性假设检验的目的与传统假设检验不同，但两者在检验统计量的构造及者在检验统计量的构造及P P 值的界定方法方面相同值的界定方法方面相同 等效性假设检验采用可信区间的方法更简洁明了。等效性假设检验采用可信区间的方法更简洁明了。GOGO
