1、第十三章第十三章心血管系统疾病的分子机制心血管系统疾病的分子机制第一节第一节心血管系统发育的分子基础心血管系统发育的分子基础第二节第二节心血管结构异常及其相关基因心血管结构异常及其相关基因第三节第三节生物活性多肽与心血管疾病生物活性多肽与心血管疾病第四节第四节动脉粥样硬化的分子基础动脉粥样硬化的分子基础第五节第五节 心肌肥厚的分子机制心肌肥厚的分子机制第一节第一节心血管系统发育的分子基础心血管系统发育的分子基础一、一、心血管系统的胚胎发生心血管系统的胚胎发生二、二、心脏形成的分子机制心脏形成的分子机制一、一、心血管系统的胚胎发生心血管系统的胚胎发生心血管系统是胚胎发生过程中最早形成并发心血管系
2、统是胚胎发生过程中最早形成并发挥其生理功能的系统挥其生理功能的系统 心脏的形态发生包括心管的形成、心脏外形心脏的形态发生包括心管的形成、心脏外形的建立和心脏内部的分隔三个阶段的建立和心脏内部的分隔三个阶段 二、心脏形成的分子机制二、心脏形成的分子机制 已陆续发现了一系列调控胚胎心脏发育的已陆续发现了一系列调控胚胎心脏发育的转录因子，如转录因子，如Nkx2-5、GATA4和和MEF2等等 不同生物心血管系统的早期胚胎发育过程不同生物心血管系统的早期胚胎发育过程非常相似，与心血管系统发育相关的基因也具非常相似，与心血管系统发育相关的基因也具有高度的保守性有高度的保守性1.Nkx2-5 基因基因 编
3、码含发育同源结构域的转录因子，其编码含发育同源结构域的转录因子，其序列在不同种属的脊椎动物间极为保守序列在不同种属的脊椎动物间极为保守功能功能Nkx2-5的表达对于胚胎心肌细胞的形成极为重要的表达对于胚胎心肌细胞的形成极为重要下游靶基因下游靶基因心钠素心钠素脑钠素脑钠素肌球蛋白轻链肌球蛋白轻链转录因子转录因子N-Myc、肌节发育同源盒肌节发育同源盒eHAND（heart-and neural crest derivatives-expressed）心肌细胞增强因子心肌细胞增强因子MEF2C2.GATA 4基因基因属于含有锌指结构属于含有锌指结构 GATA家族，因能识家族，因能识别和结合于别和结
4、合于DNA的的“GATA”序列而命序列而命名名功能功能 参与心肌的分化和发育参与心肌的分化和发育 与与Nkx2-5的相互作用的相互作用 3.心脏发育过程中的关键信号转导通路心脏发育过程中的关键信号转导通路BMP/Dpp 信号通路信号通路 BMP属属TGF 超家族超家族,可可以二聚体的形式结合到以二聚体的形式结合到II型跨膜丝氨酸型跨膜丝氨酸/苏氨酸激酶受体上，然后磷酸化苏氨酸激酶受体上，然后磷酸化Smad家族的转录因子，使其进入核中，在其它的家族的转录因子，使其进入核中，在其它的DNA结合蛋白的参与下，作用于特异的靶基因，调结合蛋白的参与下，作用于特异的靶基因，调节基因转录。节基因转录。BMP
5、是促进心脏分化必需的信号分子是促进心脏分化必需的信号分子 Wnt/Wingless 信号通路信号通路Wnt信号在限定信号在限定BMP诱导心脏发生的区域方面有重要作用诱导心脏发生的区域方面有重要作用Wingless在果蝇中相当于在果蝇中相当于WntWnt/Wingless信号途径分为经典和非经典两类信号通路信号途径分为经典和非经典两类信号通路 经典经典Wnt信号通路信号通路 阻断心脏发生阻断心脏发生作用作用非经典非经典Wnt信号通路信号通路 诱导心脏发生诱导心脏发生经典的经典的Wnt/Wingless信号通路信号通路非经典的非经典的Wnt/Wingless信号通路信号通路4.FGF信号通路信号通
6、路作用作用有助于中胚层的形成和塑形有助于中胚层的形成和塑形FGF信号通路在中胚层的形成和塑形过信号通路在中胚层的形成和塑形过程中发挥重要作用程中发挥重要作用 FGF和BMP信号通路影响心肌细胞分化信号通路影响心肌细胞分化 4.Notch信号通路信号通路 Notch信号通过邻近细胞之间的相互作用来精确调信号通过邻近细胞之间的相互作用来精确调控各谱系细胞分化，无论果蝇还是脊椎动物控各谱系细胞分化，无论果蝇还是脊椎动物Notch受体受体介导的信号都在心脏发生早期起了重要作用介导的信号都在心脏发生早期起了重要作用 作用作用Notch蛋白是膜蛋白，含跨膜区和大的胞外、胞内区蛋白是膜蛋白，含跨膜区和大的胞
7、外、胞内区配体是单次跨膜蛋白配体是单次跨膜蛋白DSL（Delta-Serrate-Lag-2）家家族族 果蝇中是果蝇中是Delta和和Serrate；线虫是线虫是Lag-2；脊椎动物是脊椎动物是Jagged第二节第二节心血管结构异常及其相关基因心血管结构异常及其相关基因1.房室间隔缺损房室间隔缺损相关基因相关基因房室间隔缺损房室间隔缺损（atrioventricular septal defect,AVSD）是是Down综合征中最常见的心脏畸形，包括房综合征中最常见的心脏畸形，包括房室管缺损或心内膜垫缺损室管缺损或心内膜垫缺损 2.马凡综合征马凡综合征相关基因相关基因马凡综合征（马凡综合征（M
8、arfan syndrome）是一种常染色体是一种常染色体单基因显性遗传的全身性结缔组织病变，主要累及单基因显性遗传的全身性结缔组织病变，主要累及骨骼、眼部和心血管系统。大多数病人于骨骼、眼部和心血管系统。大多数病人于30岁左右岁左右死于心血管系统并发症死于心血管系统并发症 3.法洛四联症法洛四联症相关基因相关基因22号染色体的缺失号染色体的缺失 Nkx2.5基因突变基因突变 法洛四联症（法洛四联症（tetralogy of Fallot,TOF）属于一种属于一种比较常见的复杂的先天性心脏病，其病理生理改变包括肺比较常见的复杂的先天性心脏病，其病理生理改变包括肺动脉狭窄、室间隔缺损、升主动脉骑
9、跨及右心室肥厚动脉狭窄、室间隔缺损、升主动脉骑跨及右心室肥厚 法洛四联症的法洛四联症的Nkx2.5基因突变基因突变第三节第三节生物活性多肽与心血管疾病生物活性多肽与心血管疾病一、一、心血管系统的内分泌功能心血管系统的内分泌功能二、二、缩血管活性多肽缩血管活性多肽三、三、缩血管活性多肽缩血管活性多肽舒血管活性多肽舒血管活性多肽一、一、心血管系统的内分泌功能心血管系统的内分泌功能1.分泌分泌生物活性多肽的生物活性多肽的细胞细胞心肌细胞心肌细胞血管内皮细胞血管内皮细胞血管平滑肌细胞及成纤维细胞血管平滑肌细胞及成纤维细胞 心脏和血管不仅是一个血液循环的动力和管道心脏和血管不仅是一个血液循环的动力和管道
10、体系，而且具有重要的内分泌功能体系，而且具有重要的内分泌功能 2.生物活性多肽生物活性多肽作用方式作用方式自分泌、旁分泌、胞内分泌和循环分泌自分泌、旁分泌、胞内分泌和循环分泌3.生物活性多肽生物活性多肽种类种类缩血管活性多肽和舒血管活性多肽缩血管活性多肽和舒血管活性多肽二、二、缩血管活性多肽缩血管活性多肽1.内皮素内皮素（endothelin,ET）内皮细胞内皮细胞（主要主要）心肌细胞和血管平滑肌细胞心肌细胞和血管平滑肌细胞（次要次要）来源来源受体受体功能功能ETAR、ETBR引起血管强烈持久的收缩，促进血管平滑肌细胞增殖引起血管强烈持久的收缩，促进血管平滑肌细胞增殖参与高血压、动脉粥样硬化和
11、缺血性心脏病等的发生和发展参与高血压、动脉粥样硬化和缺血性心脏病等的发生和发展2.肾素肾素-血管紧张素系统血管紧张素系统 renin angiotensin system，RAS 来源来源有效成分有效成分 血管、心脏等组织血管、心脏等组织(合成肾素合成肾素-血管紧张素血管紧张素)血管紧张素血管紧张素II(AGT II)受体受体血管紧张素血管紧张素I I型受体型受体功能功能收缩血管收缩血管促进血管平滑肌细胞增殖促进血管平滑肌细胞增殖促进醛固酮及去甲肾上腺素分泌促进醛固酮及去甲肾上腺素分泌通过心肌通过心肌细胞上的不同受体，分别介导正性变力作细胞上的不同受体，分别介导正性变力作用和心肌肥大作用用和心
12、肌肥大作用三、舒血管活性多肽三、舒血管活性多肽1.利钠利尿肽家族利钠利尿肽家族心钠素（心钠素（ANP）脑钠素（脑钠素（BNP）C型型ANP（CNP）种类种类利钠利钠利尿利尿舒张血管舒张血管抑制抑制RASRAS活性活性功能功能 2.肾上腺髓质素（肾上腺髓质素（adrenomedullin,AdM）来源来源功能功能全身各个系统全身各个系统舒张血管舒张血管利钠利尿利钠利尿强力降压强力降压抑制细胞增殖抑制细胞增殖3.降钙素基因相关肽（降钙素基因相关肽（CGRP）来源来源功能功能特点特点心血管系统心血管系统舒血管舒血管舒血管作用可能是内皮细胞依赖性的舒血管作用可能是内皮细胞依赖性的第四节第四节 动脉粥样
13、硬化的分子基础动脉粥样硬化的分子基础一、一、血管平滑肌细胞增殖与动脉粥样硬化血管平滑肌细胞增殖与动脉粥样硬化二、二、高脂血症与动脉粥样硬化高脂血症与动脉粥样硬化 三、三、组织因子与动脉粥样硬化组织因子与动脉粥样硬化 四、四、炎症反应与动脉粥样硬化炎症反应与动脉粥样硬化动脉粥样硬化动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）动脉壁的内层变厚导致脉管狭窄而损害血液流动脉壁的内层变厚导致脉管狭窄而损害血液流动的一种疾病，动的一种疾病，是多种因素共同作用的结果是多种因素共同作用的结果 平滑肌细胞的增生和变性、脂质代谢的异常、平滑肌细胞的增生和变性、脂质代谢的异常、内皮细胞的损伤、单核内皮细胞的
14、损伤、单核/巨噬细胞的浸润等是巨噬细胞的浸润等是AS的主要病理特点的主要病理特点 AS的发病机制包括：脂源性学说、致突变学的发病机制包括：脂源性学说、致突变学说、损伤应答学说和受体缺失学说等。实际上，说、损伤应答学说和受体缺失学说等。实际上，AS可能是多种因素共同作用的结果可能是多种因素共同作用的结果 一、一、血管平滑肌细胞增殖与动脉粥样硬化血管平滑肌细胞增殖与动脉粥样硬化 血管平滑肌细胞的异常增殖是多种心血管疾血管平滑肌细胞的异常增殖是多种心血管疾病的重要细胞学基础病的重要细胞学基础,也同样在也同样在AS的发生、发展过的发生、发展过程中起着必不可少的作用程中起着必不可少的作用 1.抑癌基因对
15、血管平滑肌细胞增殖的影响抑癌基因对血管平滑肌细胞增殖的影响P53 基因基因现象现象在动脉粥样硬化斑块中在动脉粥样硬化斑块中突变突变结果结果蛋白含量增加蛋白含量增加 甲基化修饰改变甲基化修饰改变2.细胞生长因子与血管平滑肌细胞增殖细胞生长因子与血管平滑肌细胞增殖相关基因相关基因IGF-1、TGF、EGF、FGF、PDGF、C-MYC、JUN C-FOX表现表现表达升高表达升高作用作用血管平滑肌细胞增殖血管平滑肌细胞增殖相关基因相关基因表现表现载脂蛋白（载脂蛋白（apolipoprotein）及受体基因及受体基因ApoA-1、ApoA-IV、ApoB等等基因突变可以引起家基因突变可以引起家族性高脂
16、血症族性高脂血症、三、组织因子与动脉粥样硬化三、组织因子与动脉粥样硬化 组织因子（组织因子（tissue factor,TF）是一种低分子量的磷脂依赖性糖蛋白，是体内凝血、是一种低分子量的磷脂依赖性糖蛋白，是体内凝血、止血的主要调节因子止血的主要调节因子分布分布血管外膜、脏器浆膜、粘膜和皮肤血管外膜、脏器浆膜、粘膜和皮肤与高血脂的联系与高血脂的联系 高血脂斑块中有较高的高血脂斑块中有较高的TF活性，活性，TF与血液中的因子与血液中的因子VIIa结合形成复合物，激活因子结合形成复合物，激活因子IX及及X导致凝血。这可能是导致凝血。这可能是AS时血栓形成的主要原因之一时血栓形成的主要原因之一 越来
17、越多地证据表明越来越多地证据表明非感染性炎症非感染性炎症反应反应与动脉粥样硬化、特别是早期动脉与动脉粥样硬化、特别是早期动脉粥样硬化的关系十分密切。一些粥样硬化的关系十分密切。一些相关蛋相关蛋白成为白成为动脉粥样硬化形成的研究热点。动脉粥样硬化形成的研究热点。C反应蛋白（反应蛋白（CRP）第五节第五节 心肌肥厚的分子机制心肌肥厚的分子机制一、一、心肌肥厚的病理生理学特征心肌肥厚的病理生理学特征二、二、心肌肥厚的分子生物学基础心肌肥厚的分子生物学基础一、一、心肌肥厚的病理生理学特征心肌肥厚的病理生理学特征1.心肌肥厚的心肌肥厚的类型类型向心性心肌肥厚向心性心肌肥厚 concentric hype
18、rtrophy离心性心肌肥厚离心性心肌肥厚 eccentric hypertrophy心脏在长期压力超负荷的作用下，收缩期室壁张力增加，心脏在长期压力超负荷的作用下，收缩期室壁张力增加，引起肌原纤维中新形成肌节并联性增生，使心肌纤维增粗，引起肌原纤维中新形成肌节并联性增生，使心肌纤维增粗，室壁增厚，心腔无明显扩大室壁增厚，心腔无明显扩大 心脏在长期容量超负荷的作用下，舒张期室壁张力增加，使心脏在长期容量超负荷的作用下，舒张期室壁张力增加，使肌原纤维中新形成肌节串联性增生，导致心肌纤维长度增加，肌原纤维中新形成肌节串联性增生，导致心肌纤维长度增加，心室腔明显扩大，同时伴有心肌细胞和细胞外基质心室
19、腔明显扩大，同时伴有心肌细胞和细胞外基质-胶原网胶原网的变化，又称为心室重构的变化，又称为心室重构 2.病理生理过程病理生理过程心肌细胞肥大心肌细胞肥大心肌细胞内蛋白的改变心肌细胞内蛋白的改变心肌间质细胞增殖和结缔组织增生心肌间质细胞增殖和结缔组织增生二、心肌肥厚的分子生物学基础二、心肌肥厚的分子生物学基础 在促进心肌肥厚的因素中，一些细胞生长因子在促进心肌肥厚的因素中，一些细胞生长因子和激素起着重要作用。心脏负荷、神经刺激、缺血和激素起着重要作用。心脏负荷、神经刺激、缺血损伤等均可以促进这些生长因子和激素的合成和分损伤等均可以促进这些生长因子和激素的合成和分泌，它们通过细胞信号转导体系，在转
20、录水平调节泌，它们通过细胞信号转导体系，在转录水平调节某些基因表达，从而产生心肌细胞和间质细胞的应某些基因表达，从而产生心肌细胞和间质细胞的应答反应答反应 1.心肌心肌肥厚过程中的刺激因子肥厚过程中的刺激因子作用于作用于G-蛋白偶联受体的刺激因子蛋白偶联受体的刺激因子 作用于受体蛋白酪氨酸激酶的生长因子作用于受体蛋白酪氨酸激酶的生长因子作用于作用于gp130受体的刺激因子受体的刺激因子ET1 endothelin,内皮素内皮素 肾上腺素受体激动剂肾上腺素受体激动剂AGTII angiotensin 血管紧张素血管紧张素 IIFGF fibroblastgrowth factor 成纤维细胞生长
21、因子成纤维细胞生长因子IGF-1 insulin like growth factor 胰岛素样生长因子胰岛素样生长因子 胰岛素胰岛素 insulin 胰岛素胰岛素CT-1 cardiotrophine-1 心脏营养素心脏营养素-12.心肌心肌肥厚过程中的应答基因肥厚过程中的应答基因 机体对于这些刺激因子的机体对于这些刺激因子的初始应答初始应答，涉及到一些表达产，涉及到一些表达产物在细胞核内发挥转录因子作用的原癌基因。它们的表达产物在细胞核内发挥转录因子作用的原癌基因。它们的表达产物再作用于物再作用于次级反应基因次级反应基因5端的一些调控序列上，进而调节端的一些调控序列上，进而调节一些与心肌肥
22、厚有关基因的表达一些与心肌肥厚有关基因的表达 直接应答细胞外刺激信号，应答反应出现直接应答细胞外刺激信号，应答反应出现和消失快，持续时间短暂和消失快，持续时间短暂初始应答基因初始应答基因”或或“即刻早期反应基因即刻早期反应基因 次级应答基因次级应答基因例如，心肌收缩蛋白基因、胶原蛋白基因例如，心肌收缩蛋白基因、胶原蛋白基因接受初始应答基因产物的调控应答反应较接受初始应答基因产物的调控应答反应较晚晚,持续时间长持续时间长例如，例如，JUN,FOS,MYC,MYB,EGR-1等等基因基因3.心肌肥厚过程中的主要信号转导通路心肌肥厚过程中的主要信号转导通路MAPK途径途径促进细胞增殖、对抗凋亡促进细胞增殖、对抗凋亡JAK/STAT途径途径激活下游多种靶基因激活下游多种靶基因Ca2+介导的信号途径介导的信号途径与与MAPK途径可以相互作用途径可以相互作用,调节基因表达调节基因表达心血管疾病的分子机制纸试点一览表心血管疾病的分子机制纸试点一览表
