1、免疫抑制剂治疗在驱动基因突变患者中的现状与挑战目 录01010 02 20 03 30 04 4驱动基因突变患者治疗现状驱动基因突变和免疫治疗是对立的吗？驱动基因阳性患者免疫抑制剂为什么不获益？免疫治疗是否可以为驱动基因阳性的患者带来希望？根据肿瘤异质性及微环境免疫联合治疗免疫治疗C位势不可挡各大指南均根据驱动基因来决策NSCLC的治疗疾病和患者特征患者合并症生物标志物 ALKEGFRPD-L1TMB其他因素患者意愿医师偏好体能状态组织学肿瘤 负荷症状转移灶数量肺功能转移部位在中国，55%的NSCLC为EGFR突变阳性亚洲(n=1482)EGFR-TKI在EGFR突变NSCLC患者中 具有一线
2、治疗地位 但无可避免最终会发生耐药EGFR突变晚期NSCLC中国一线治疗获批历程PIONEER Study Group,J Thoracic Oncol 2013.Wu YL,et al.2012 PLoS ONE 7(6):e40109.Koh Y,et al.2013 ASCO Abstract 7572.J Clin Oncol.2013 Mar 10;31(8):1070-80.Mok et al.,NEJM 2009,Lee et al WCLC 2009,Mitsudomi et al.,Lancet Oncology 2010,Maemondo NEJM 2010,Zhou et
3、 al.,ESMO 2010,Rosell Lancet Oncol 2012,Yang JC et al.,ASCO 2012,Wu YL et al.,ASCO 2013,Shi YK,et al.2016 ASCO Abstract 9041EGFR,55%KRAS,5%HER2,3%ROS1,1%PIK3CA,1%BRAF,1%EML4-ALK,5%其他,20%RET,1%MET,5%插入敏感性突变缺失埃克替尼吉非替尼厄洛替尼阿法替尼（奥希替尼）化疗一代TKI二代TKI三代TKI40-60%经过EGFR-TKI治疗会发生耐药 经过一代/二代TKIs治疗40-60%发生T790M阴性突变
4、第一代/二代 TKI耐药机制第三代 TKI耐药机制J Thorac Oncol.2016 Feb;11(2):174-86.Nat Rev Clin Oncol.2014 Aug;11(8):473-81.未知突变15-20%仅T790M 40-55%T790M 伴随 EGFR 扩增其他EGFR 点突变 1-2%EGFR 目标改变 60%HER2 扩增8-13%EMT1-2%BRAF1%MET 扩增5%PIKSCA1-2%仅SCLC 6%SCLC with PISK 4%旁路扩增20%经过第三代TKI治疗60%患者发生耐药若发生EGFR-TKI耐药后，含铂化疗中位PFS为4-5月EGFR-TK
5、I治疗失败的晚期NSCLC患者化疗临床获益有限研究用药人数T790M突变ORR中位PFS中位OSIMPRESS顺铂+培美132阴性+突变NA5.4月19.5月59阴性5.4月22.5月61突变5.3月14.1月AURA3铂类+培美140突变31%4.4月NAJ Clin Oncol.2017 Dec 20;35(36):4027-4034.N Engl J Med.2017 Feb 16;376(7):629-640.IMPRESS总生存率 时间（月）Gefitinib+CT安慰剂+CT时间（月）Gefitinib+CTT790M突变突变安慰剂+CTT790M突变突变Gefitinib+CTT
6、790M突变阴性安慰剂+CTT790M突变阴性总生存率 奥希替尼培美曲塞患者数中位无进展生存期mo(95%CI)奥希替尼1168.2(6.8-9.7)培美曲塞564.2(4.1-5.1)HR：0.42（95%CI，0.29-0.61）无进展生存率 月AURA3目 录01010 02 20 03 30 04 4驱动基因突变患者治疗现状驱动基因突变和免疫治疗是对立的吗？驱动基因阳性患者免疫抑制剂为什么不获益？免疫治疗是否可以为驱动基因阳性的患者带来希望？根据肿瘤异质性及微环境免疫联合治疗免疫治疗C位势不可挡免疫治疗开启NSCLC治疗新时代免疫治疗1.0时代免疫治疗2.0时代2015非小细胞肺癌二线
7、治疗帕博利珠单抗纳武单抗2016一线治疗（单药）(PD-L1 TPS50%)精准治疗（单一标志物,PD-L1表达）2018一线治疗（联合)精准治疗（多个标志物,PD-L1，TMB等）纳武单抗：晚期非鳞NSCLC 二线帕博利珠单抗：晚期NSCLC 一线 (PD-L150%)帕博利珠单抗:晚期非鳞NSCLC 一线 联合培美曲塞+卡铂晚期鳞状NSCLC 一线 联合紫杉醇/白蛋白紫杉帕博利珠单抗：晚期NSCLC 二线（PD-L11%）德瓦鲁单抗:不可切除III期NSCLC 含铂化疗+放疗后未进展纳武单抗：晚期SCLC 三线 FDA获批阿特利珠单抗:晚期NSCLC 二线晚期非鳞NSCLC 一线 联合贝伐
8、+紫杉醇+卡铂NMPA获批纳武单抗:晚期NSCLC肺癌 二线Abstract LBA9015:5-year long-term overall survival for patients with advanced NSCLC treated with pembrolizumab免疫治疗显著提高NSCLC患者5年生存率至近30%免疫治疗一旦有效，疗效持久一线治疗：5年总生存率为23.2%（患者101例），其中PD-L1高表达的患者（TPS50%）达到了29.6%，PD-L1阳性患者（TPS 1%49%）的5年生存率为15.7%。非一线治疗：5年生存率为15.5%（患者449例）；其中PD-L1
9、高表达的患者，5年生存率为25%，而PD-L1阴性的患者（TPS1%）只有3.5%。Meta分析证实免疫治疗单药对EGFR突变患者获益有限J Thorac Oncol.2017 Feb;12(2):403-407.CM-057、KN-010、POPLAR 3个研究的Meta分析证实EGFR突变人群在TKI耐药后，抗PD-1单药与单药化疗相比，无OS获益Meta分析证实免疫治疗用于2线治疗EGFR突变人群的获益有限中位生存(m)ICI,EGFRm:9.4mICI,EGFRwt:12.8mDoc,EGFRm:12.8mDoc,EGFRwt:9.3mEGFR亚组生存ASCO 2018,Abstrac
10、t 9029ICI,EGFRm:9.4个月(95%CI:8.4,12.8)ICI，EGFR wt:12.8个月(95%CI:11.5,15)Doc,EGFRm:12.8个月(95%CI9.7,16.5)Doc,EGFRwt:9.3个月(95%CI8.6.10.1)中位OS（月数）时间（月数）对四项Meta研究分析，2线免疫治疗对比多西他赛，PD-L1抗体单药治疗EGFR突变人群获益有限 生存率 TKI治疗前单药免疫治疗无效 研究背景：PD-1/PD-L1抑制剂作为一线治疗或早期治疗？EGFR突变，PD-L1突变晚期NSCLC先给予帕博利珠单抗治疗 区分EGFR突变突变患者中可能获益人群联合治疗
11、 II期临床研究(NCT02879994)计划入组N=25，因缺乏疗效，仅11例接受治疗EGFR突变局部晚期NSCLC未经TKI治疗PD-L1突变（1%，22C3）帕博利珠单抗200mg/kg IV Q3W 结果:11例患者中，82%未经治疗，64%EGFR敏感突变，73%PD-L150%9%(1例)ORR,但对该病人病理组织重复分析时明确EGFR突变原始报告是错误的。安全性与既往报道相似，但有2例患者在入组半年内死亡，包括1例死于肺炎。主要研究终点：ORRFront Pharmacol.2017 May 30;8:332.一线免疫抑制剂研究中EGFR突变 NSCLC患者目前基本排除在外 Ch
12、eckMate 026（纳武利尤单抗 vs 化疗）KEYNOTE 024(帕博利珠单抗单药 vs 化疗)KEYNOTE 042(帕博利珠单抗单药 vs 化疗)IMpower 110（阿特珠单抗单药 vs 化疗）JAVELIN Lung 100（阿维单抗单药 vs 化疗）Phase期期期期期样本量54130512745721224入组标准 IV期或复发NSCLC 既往未接受治疗 无EGFR敏感突变/ALK重排 PD-L1+（TC 1%）ECOG PS 0-1 IV期或复发NSCLC 既往未接受治疗 无EGFR敏感突变/ALK重排 PD-L1 TPS 50 ECOG PS 0-1 任何组织学类型的
13、初治局部进展/转移NSCLC PD-L1 TPS1%EGFR突变/ALK基因重排阴性 ECOG PS 0-1 无未经治/不稳定的CNS转移 无需要全身糖皮质激素治疗的肺炎病史 IV期非鳞或鳞癌NSCLC 既往未接受治疗 无EGFR敏感突变/ALK重排 ECOG PS 0-1 转移性或复发（IV期）NSCLC 既往未接受任何系统治疗 ECOG PS 0-1 无EGFR敏感突变/ALK重排1.M Reck,et al.ESMO 2016 Abstract LBA8 2.Reck M,et al.N Engl J Med.2016,375(19)_1823-1833.3.Lopes,et al.AS
14、CO 2018(Abstract LBA4).4.5.驱动基因阳性患者免疫抑制剂为什么不获益？EGFR突变NSCLC与PD-L1机制理论“与PD-L1表达水平关系 与TMB水平关系与TIL水平关系PD-1通路实际上参与了EGFR突变的免疫逃逸：EGFR突变促进PD-L1的表达？EGFR activation PD-L1TD:T790M-Del19(+);BEAS2B:human bronchial epithelial cell lines Ann Oncol.2014 Oct;25(10):1935-40.Cancer Discov.2013 Dec;3(12):1355-63.EGFR突变
15、NSCLC的PD-L1水平高？研究显示EGFR突变NSCLC肿瘤的PD-L1表达水平要高于EGFR野生型在EGFR-TKI耐药细胞系中，PD-L1表达水平较EGFR-WT细胞系高；肿瘤组织样本中，PD-L1高表达与EGFR突变相关；在EGFR突变肺腺癌移植瘤模型中，PD-1抗体可延长伴小鼠存活时间。Ann Oncol.2014 Oct;25(10):1935-40.J Thorac Oncol.2015 Jun;10(6):910-23.未处理 N=14aPD1处理 N=9P0.0001 未处理 N=23aPD1处理 N=6P=0.0005未处理N=30aPD1处理 N=10P0.0001 生
16、存率生存率生存率周周周EPD-L1分数EGFR-mutant EGFR WT 研究显示EGFR突变NSCLC肿瘤的PD-L1表达水平要高于EGFR野生型EGFR突变诱导的PD-L1高表达可通过PD1-PDL1途径诱导T细胞凋亡；抑制PD-1可抑制EGFR突变肺癌细胞的存活能力。J Thorac Oncol.2015 Jun;10(6):910-23.ABEGFR突变NSCLC的PD-L1水平高？EGFR突变NSCLC的PD-L1水平低？有研究显示EGFR突变NSCLC患者肿瘤的PD-L1表达水平较低包含15项研究的Meta分析显示:EGFR突变NSCLC的PD-L1表达水平下降；TCGA和GL
17、CI库中样本检测结果证实EGFR突变与PD-L1表达之间呈负相关。Oncoimmunology 2017;6:e1356145.EGFR野生型EGFR突变优势比优势比研究或亚组事件总计事件总计权重M-H,随机,95%CIM-H,随机,95%CIAmeratunga 2015973973236.1%2.160.63,7.41Cooper 2015152370332.3%4.670.27,79.85Huynh 2016902075547.2%7.542.89,19.69Inamura 201620974936.6%5.781.89,17.64Ji 2016224018607.7%2.851.24,
18、6.56Kim 201557178072.2%7.100.40,126.44Mori 201761160461369.1%1.210.75,1.94Rangachari 201621580132.3%15.480.88,273.58Song 2016741801122059.3%0.580.39,0.87Takada 20163212381127.8%4.572.00,10.42Tang 2015427161878.4%0.620.32,1.19Tsao 2017792655367.1%2.630.99,7.02Yang 2014226643978.5%0.630.33,1.20Yang 20
19、1537879187.0%0.740.27,2.05Zhang 2014336737768.4%1.020.53,1.97总计(95%CI)22331050100.0%1.791.10,2.93事件总数702351异质性：Tau2=0.63;Chi2=67.29,df=14(P12m,no BIM,no T790M,not SCLC；third-line：AZD9291 18 days，what next？2017.01.272017.03.302017.04.202017.05.182017.07.18右肺进展，左右肺进展，左肺出现新结节肺出现新结节化疗：多西他赛化疗：多西他赛+贝贝伐，快速
20、进展，伐，快速进展，PDPD阿帕替尼阿帕替尼+9291+Nivo+9291+NivoEGFR-TKI acquired resistance Case：Nivo+anti-VEGFR-TKI空洞形成空洞形成免疫 vs.驱动基因EGFR/ALK/ROS1/Driver Genes negative NSCLCBiomarker selective?All comer?Operable stage 1b-3AAdjuvant TKIADJUVANTIMPACTALCHEMISTADAURAAlectinib trialAdjuvant CPI?BR.31ANVILIMPOWER010EORTCKN
21、671,KN091Inoperable Stage 3TKIs followed by radiotherapy?EMERGING(CTONG1103)CPI monotherapy followed by radiotherapyChemoradiotherapyPACIFIC；Lung 14-179TKI consolidation?CPI consolidationCPI consolidationStage 4TKI guided by NGS2rd：IO+chemo+BevaIO+chemo？IO+anti-VEGFR？IO+IONEW IO CPI monotherapy for
22、PD-L150%KEYNOTE-024KEYNOTE-042CPI combined IO fo TMB10Checkmate 227CPI with doublet chemoKEYNOTE-021GKEYNOTE 189&407IMPOWER 131&132CPI combined with antiangiogenesis?CPI combined IO?2020年非小细胞肺癌可能的治疗模式肿瘤免疫治疗的未来展望Increasing Cure RateCheckpoint Inhibitors Monotherapy(2011-2016)Ipilimumab(2011)Pembroliz
23、umab(2014)Nivolumab(2014)Atezolizumab(2016)Combine with Existing Tx(2015-2020)Nivo+Ipi(2015)Pembrolizumab+(chemo or)Nivolumab+(chemo or)Atezolizumab+(chemo,bev,K,cotellic)Expand Beyond Checkpoint Inhibitors(Immuno 1,Immuno 2,)CPI+(Immuno 1,Immuno 2)Personalized CIT(Multiple combos targeted Dx sub gr
24、oups谢谢EGFR-TKI和免疫疗法的联合治疗的理论基础n CD11b+的髓系来源细胞和CD3+淋巴细胞的浸润明显增加,进一步分析发现EGFR-TKIs可通过增加CD8+T细胞浸润，激活树突状细胞，消除Foxp3+Tregs并在早期抑制M2巨噬细胞极化来产生抗肿瘤活性。然而，这些可能对联合PD-L1/PD-1抑制剂有益的免疫反应逐渐消失。另一方面单核系MDSC的水平在经历敏感的EGFR-TKIs治疗后持续升高。n 在用吉非替尼或奥西替尼治疗后，EGFR L858R突变的肺腺癌小鼠肿瘤明显缩小。然而，携带 EGFR19DEL/T790M基因的肿瘤的小鼠对吉非替尼治疗没有反应，但第三代TKI奥西
25、替尼治疗后肿瘤明显缩小。EGFR-targeted therapy alters the tumor microenvironment in EGFR-driven lung tumors:Implications for combination Therapies,Int.J.Cancer:00,0000(2019)2019 UICC其他EGFR突变NSCLC免疫治疗的联合模式KN-012 纳武单抗+厄洛替尼Journal of Thoracic Oncology 2018 Vol.13 No.9:1363-1372.Table3.晚期NSCLC患者Nivo联合厄洛替尼治疗后的肿瘤反应疗效T
26、KI处理的患者(n=20)确认缓解率,n(%)95%CI3(15)3-38确认 DCR,n(%)13(65)最佳总疗效,n(%)CRa1(5)PRa2(10)SD10(50)PD7b(35)PFS 率,%（95%CI)1 year30(11-51)2 years12(2-32)中位 PFS,月(95%CI)5.1(2.3-12.1)OS 率,%(95%CI)1 year70(45-85)2 years40(19-60)3 years35(16-55）中位 OS,月(95%CI)18.7(7.3-NA）Table2.据报道，在晚期NSCLC患者中，超过10%的患者在最后100天使用Nivolum
27、ab+Erlotinib治疗后发生了与治疗相关的不良事件治疗相关的不良事件Nivolumab 联合 Erlotinib(N=21)任意级，n(%)a3级，n(%)任何治疗相关的不良事件21(100)5(24)皮疹10(48)0疲劳6(29)0甲沟炎6(29)0皮肤皲裂5(24)0腹泻4(19)2(10)皮肤干燥4(19)0恶心4(19)0皮肤瘙痒4(19)0ALT 升高3(14)1(5)AST 升高3(14)2(10)脱发3(14)NA口干3(14)0甲减3(14)0咬甲癖3(14)NA呕吐3(14)0免疫治疗的长期生存数据 免疫治疗一旦有效，疗效持久J Clin Oncol.2018 Jun 10;36(17):1675-1684.Ann Oncol.2019 Jan 31.Epub ahead of printOS(%)时间（月）Pts,N事件中位（95%CI）总计65541223.8（20.2-23.4）年OS(%)中位 OS(95%CI)总计（N=129）9.9（7.8 to 12.4）No at risk 655 516 424 370 318 290 263 246 205 112 45 8 0此课件下载可自行编辑修改，供参考！感谢您的支持，我们努力做得更好！
