1、前哨淋巴结活检的临床应用 天津医科大学附属肿瘤医院 乳腺肿瘤一科 孙轩 1精编课件背景背景临床应用中的问题临床应用中的问题前哨淋巴结活检回顾和进展前哨淋巴结活检回顾和进展腋窝腋窝逆逆向淋巴制图向淋巴制图2精编课件背景 美国癌症协会统计，乳腺癌美国癌症协会统计，乳腺癌已成为已成为全球女性患者全球女性患者中中死死亡率最高的癌症亡率最高的癌症 乳腺癌为全身性疾病已成为大家的共识乳腺癌为全身性疾病已成为大家的共识 局部过度淋巴清扫不能让所有患者受益局部过度淋巴清扫不能让所有患者受益 Pendas通过24740例乳腺癌患者，证实腋窝淋巴结的转移率不足50%；T1a和T1b者转移率分别为3%和7%术后生活
2、质量受到广泛关注，术后生活质量受到广泛关注，ALNDALND术后的上肢水肿越术后的上肢水肿越来越受到重视来越受到重视3精编课件4精编课件前哨淋巴结活检的回顾前哨淋巴结活检的回顾1963年 Busch首先提出前哨淋巴结（SLN）的概念：即首 先接受原发肿瘤淋巴回流和淋巴转移的第一个或 第一组淋巴结1992年 SLNB应用于黑色素瘤的治疗1994年 染色法SLNB应用于乳腺癌的治疗1996年 联合法SLNB应用于乳腺癌的治疗2009年 SLNB成为满足适应征患者的首选治疗5精编课件前哨淋巴结活检的进展前哨淋巴结活检的进展 国际开展了多中心大样本前瞻性随机临床试验，都在对SLNB的有效性、安全性、规
3、范化等多方面进行验证。(NSABP)B-32试验(美)：成功率97.2%，假阴性率9.8%ALMANAC试验 (英)：成功率96.1%，假阴性率6.7%EORTC 10981试验(英)ACOSOG Z0010 和 ACOSOG Z0011试验(美)Milan、IBCSG 23-01、KISS K、AMAROS试验（欧）RACSSNAC试验（澳、新西兰）6精编课件overall survival fi ndings from the NSABP B-32 randomised phase 3 trial1 1、NSABP B-32 randomised phase 3 trialNSABP B-
4、32 randomised phase 3 trial1999，5,1-2004,2,29 5611 名女性乳腺癌患者入组7精编课件1 1、NSABP B-32 randomised phase 3 trialNSABP B-32 randomised phase 3 trial随访至2009年12月31日8精编课件1 1、NSABP B-32 NSABP B-32 randomisedrandomised phase 3 trial phase 3 trial结果：SLNB(-)组与SLNB（+）继行ALND组随访5年、8年的OS、DFS 无统计学差异。对于临床检查和SLN阴性的患者，不继行
5、ALND是安全、合理的。Krag,D.N.et al.Sentinel-lymph-node resection compared with conventional axillary-lymph-node dissection in clinically node-negative patients with breast cancer:overall survival findings from the NSABP B-32 randomised phase 3 trial.Lancet Oncol 20109精编课件2 2、ACOSOG Z0011 1999年5月 2004年12月 19
6、00 名女性乳腺癌患者入组10精编课件Intent-to-treat sampleTreatment received sampleALND(n=420)SLND Only（n=436）ALND(n=388)SLND only(n=425)Locoregional recurrence15(3.6%)8(1.8%)16(4.1%)12(2.8%)local recurrence13(3.1%)7(1.6%)14(3.6%)8(1.9%)regional recurrence2(0.5%)4(0.9%)2(0.5%)4(0.9%)2 2、ACOSOG Z0011 局部区域复发Giuliano,A
7、.E.,et al.,Locoregional recurrence after sentinel lymph node dissection with or without axillary dissection in patients with sentinel lymph node metastases:the American College of Surgeons Oncology Group Z0011 randomized trial.Ann Surg,2010.252(3):p.426-32;discussion 432-3.11精编课件2 2、ACOSOG Z0011 长期随
8、访SLNB（+）SLNB（+）继行继行ALNDP5年年OS92.5%91.8%0.055年年DFS83.9%82.2%0.05结论：对于SLNB（+）的早期乳腺癌患者，合理接受保乳和系统的辅助治疗，而不继行ALND 局部复发率不增高5年OS、DFS不降低12精编课件3 3、SOUND trial(Sentinel node vs Observation afteraxillary Ultra-SounD)13精编课件3 3、SOUND trial入组标准：肿瘤2cm,临床检查腋窝淋巴结阴性任何年龄同意接受保乳手术和放疗同意接受长期随访剔除标准：出现远处转移双侧乳腺癌多灶性乳腺癌先前接受过系统治
9、疗孕妇和哺乳期术前检查腋窝淋巴结阳性其他不适宜疾病14精编课件3 3、SOUND trial目前，已有1560名乳腺癌患者入组评价指标：局部复发、OS、DFS、生活质量研究预期：ALND SLNB Ultra-SoundUltra-Sound 15精编课件SLNB在我科的开展 2009年7月-2011年4月 188例女性乳腺癌患者 美兰组99例 纳米炭组89例 注射方法 瘤周注射、乳晕周注射全部患者行SLNB及ALND，全部标本行HE染色常规病理检查。16精编课件指标指标纳米炭组纳米炭组(%)美兰组美兰组(%)P值值检出率检出率98.9 90.9 0.015（0.05）灵敏度灵敏度94.9 8
10、8.2 0.831（0.05）准确率准确率96.6 86.9 0.017（0.05SLNB在我科的开展结果-2组对比 17精编课件临床病理特征临床病理特征例数例数 SLN SLN SLN SLN检出检出未检出未检出P P值值假阴性假阴性真阳性真阳性P P值值分期分期 T1464510.3310.051210.9150.05 T243430118月经月经 绝经前绝经前404000.3640.051180.9150.05 绝经后绝经后49481121肿瘤部位肿瘤部位 外上外上464600.2980.051190.9720.05 非外上非外上43421120注射部位注射部位 乳晕区皮内乳晕区皮内4
11、4点点363600.4480.051170.7280.05 乳晕区皮内乳晕区皮内1 1点点 34331113 瘤周皮内瘤周皮内1 1点点1919009SLNB在我科的开展结果-组1影响因素18精编课件临床病理特征临床病理特征例数例数 SLN SLN SLN SLN检出检出未检出未检出P P值值假阴性假阴性真阳性真阳性P P值值分期分期 T15550510.052200.7350.05 T244404214月经月经 绝经前绝经前494540.7510.052180.9110.05 绝经后绝经后50455216肿瘤部位肿瘤部位 外上外上514830.2520.052180.9110.05 非外上非
12、外上48426216注射部位注射部位 乳晕区皮内乳晕区皮内4 4点点393540.2730.052150.9730.05 乳晕区皮内乳晕区皮内1 1点点 43412110 瘤周皮内瘤周皮内1 1点点1714319SLNB在我科的开展结果组2影响因素19精编课件 纳米炭组和美兰组的检出率、假阴性率、灵敏度、准纳米炭组和美兰组的检出率、假阴性率、灵敏度、准确率和特异性与文献报道一致，能准确预测乳腺癌患确率和特异性与文献报道一致，能准确预测乳腺癌患者的腋窝淋巴结状态。者的腋窝淋巴结状态。纳米炭组的检出率、准确率优于美兰组（纳米炭组的检出率、准确率优于美兰组（P0.05），），纳米炭组的假阴性率，灵敏
13、度和特异性与美兰组对比纳米炭组的假阴性率，灵敏度和特异性与美兰组对比差异无统计学意义差异无统计学意义。纳米炭组和美兰组的检出率及假阴性率与患者临床分纳米炭组和美兰组的检出率及假阴性率与患者临床分期、绝经情况、原发肿瘤部位和注射方式均无关。期、绝经情况、原发肿瘤部位和注射方式均无关。SLNB在我科的开展结论20精编课件SLNB在我科的开展纳米炭示踪的淋巴管和淋巴结 美兰示踪的淋巴结21精编课件实验者实验者示踪剂示踪剂例数例数检出率检出率假阴性假阴性灵敏度灵敏度准确性准确性鲁蓓鲁蓓美兰美兰3892.17.792.394.3肖劲松肖劲松美兰美兰6693.912.285.591.9熊德海熊德海美兰美兰
14、4297.614.385.792.1刘哲斌刘哲斌美兰美兰10496.217.782.494.0刘丹刘丹美兰美兰6888.28.391.798.3胡继卫胡继卫美兰美兰5290.3819.0490.4882.69陈建川陈建川李新李新美兰美兰异硫兰异硫兰1244286.392.8611.56.2588.593.7594.490.48我科我科美兰美兰纳米炭纳米炭998990.998.911.85.188.294.986.996.6SLNB在国内已广泛开展在国内已广泛开展存在问题：SLN检出率较低，假阴性率较高22精编课件SLNB的影响因素示踪剂的选择注射部位的选择SLN的摘取数量原发肿瘤大小患者BMI
15、较高SLN微转移前哨淋巴结活检的回顾前哨淋巴结活检的回顾23精编课件SLNB示踪剂的选择常用示踪剂：蓝色染料法：美兰、专利蓝、异硫蓝胶体核素法：99mTc硫胶体、1.0mCi非滤过99mTc硫胶 体、510MBq99mTc人血清白蛋白染料核素联合法：24精编课件SLNB示踪剂的选择超顺磁氧化铁（SPIO）及磁力计的应用 Mikio等应用SPIO和染料进行SLNB25精编课件超顺磁氧化铁（SPIO）及磁力计的应用 26精编课件SLNB注射位置的选择27精编课件SLNB注射位置的选择注射位置优势不足瘤周注射对肿瘤与SLN之间淋巴管道真实示踪不适用于多发性肿瘤和不可触及肿瘤瘤周可能形成癌栓阻塞淋巴管
16、真皮层注射SLN检出率最高，尤其适用于不可触及肿物深部注射引流到内乳淋巴结的概率为20%-60%操作要求较高乳晕周注射如实反映乳腺淋巴引流，适用于多发性肿瘤对美观影响较大Blue breast syndromeBlue breast syndrome28精编课件Previous surgery29精编课件 SLN最佳切除数目尚存在争议 一些研究认为，切除24个SLN就能独立地确定腋窝状态，增加淋巴结切除数目没有意义 多中心实验研究认为SLN切除数目没有上限，切除的SLN越少，假阴性率就越高，推荐摘取3枚SLN的摘取数量30精编课件nTumor size(mm)Identification ra
17、te(%)Fasle negative rate(%)Accuracy(%)NSN inlovement of N0(i+)orN1(mic)Loic lelievre et al1524297.44-29.6Bedrosian et al103259929537.5Mathew et al41711003980原发肿瘤大小 有人提出：肿瘤直径增大，则肿瘤细胞形成癌栓堵塞淋巴管的可能性越大，假阴性率越高 31精编课件BMI(kg/m2)Number of failed localisations(%)P value308/425(1.9%)3014/113(12.4%)过多的脂肪细胞压迫阻塞淋
18、巴管，影响淋巴回流患者患者BMI较高较高BMI29.9P value准确率准确率47/49(96%)33/36(97%)36/37(97%)0.900SLN未检出率未检出率2/67(3%)1/56(2%)0(0%)0.7783假阴性率假阴性率2/21(9%)1/16(6%)1/13(8%)0.929032精编课件SLN微转移微转移肿瘤灶直径2mm时称作微转移(MMS)；最大径 2 cm 上肢周长=2 cm，但患者自觉水肿症状 10cm上肢周长常用方法：容积法37精编课件Noguchi et al 报道：III水平腋窝清扫+放疗：上肢水肿发生率 26%-38%III水平腋窝清扫：上肢水肿发生率
19、3.1%-9.6%I&II水平腋窝清扫：上肢水肿发生率 2.7%-5.5%前哨淋巴结活检：上肢水肿发生率 2%-7%不同术式的上肢水肿发生率38精编课件 2007年，Hama,Y et al在小鼠模型试验中通过双色荧光光谱淋巴管造影术证实了乳腺和上肢属于两组不同的淋巴引流通路。腋窝逆向淋巴制图Axillary Reverse Mapping(ARM)39精编课件腋窝逆向淋巴制图Axillary Reverse Mapping(ARM)Breast：705nm Upper extremity：800nm Breast：800nmUpper extremity：705nm40精编课件David&E
20、liskaGeneral University Hospital,Prague,Czech Republic注射示踪剂后对11具尸体上肢腋窝解剖45%的上肢内侧组淋巴引流汇入乳腺前哨淋巴结55%的上肢内侧组淋巴引流汇入与乳腺前哨淋巴结附近的淋巴结（平均距离1.5cm）上肢淋巴回流方式41精编课件AV-axillary veinPM-pectoralis major muscleLN-sentinel node of upper extremitySN-sentinel node of the breastN-intercostobrachialis nerve42精编课件上肢淋巴回流方式刘牧之
21、等 10具新鲜尸体上肢解剖 注射部位：手指、指蹼、手掌的挠侧和尺侧缘,皮内 和皮下注射 示踪剂：淋巴管示踪：25%-30%的普蓝氯仿溶液、普蓝乙 醚溶浓，或10%中国墨汁 血管示踪：油红氯仿溶液、胭脂红、或辰砂加福 尔马林混合液43精编课件上肢淋巴回流方式1、内侧组：淋巴管数量最多，6-16条回流途径：小指、环指、部分中指、手掌的尺侧缘 汇手背淋巴管丛 前臂下1/31/4转至前臂前面 前臂内侧背面 腕关节 注入肘浅淋巴结 肘部 伴行贵要静脉穿腋筋膜 注入腋淋巴结外侧组 经肱二头肌内侧沟 穿腋筋膜 注入腋淋巴结外侧组44精编课件上肢淋巴回流方式2、外侧组：淋巴管数量 4-12条回流途径：拇指、食
22、指、部分中指、手掌外侧缘 汇手背淋巴管丛 前臂下1/31/4转至前臂前面前 臂外侧背面 桡腕关节 伴行头静脉 经胸大肌三角肌沟 穿嚎锁筋膜 腋尖 肘部 上臂前面 经肱二头肌内侧沟 穿腋筋膜 腋淋巴结外侧组 45精编课件上肢淋巴回流方式3、中间组：淋巴管数量最少 3-7条 回流途径：手指掌侧 汇手掌淋巴网 穿腕管 肘部 伴行前臂正中静脉 前臂掌侧中间区域 经肱二头肌内侧沟 穿腋筋膜 注入腋淋巴结外侧组 斜行至上内方向 注入肘浅淋巴结 46精编课件47精编课件腋窝逆向淋巴制图Axillary Reverse Mapping(ARM)同年，Thompson和Nos提出了ARM这一新技术定义：在腋窝淋
23、巴结清扫（axillary lymph node dissection,ALND）和/或前哨淋巴结活检（sentinel lymph node biopsy,SLNB）中显示上肢淋巴管道并对其予以保护，从而降低术后上肢淋巴水肿发生率。予以保留予以保留淋巴染色淋巴染色ARM48精编课件Thompson et al University of Arkansas USA 2006,52006,10 40名乳腺癌患者接受ARM治疗腋窝逆向淋巴制图Axillary Reverse Mapping(ARM)49精编课件结果 33%的arm淋巴结定位于腋静脉附近（腋静脉至其下方5cm）大部分arm淋巴结与S
24、LN位置接近，少数arm淋巴结完全被SLN覆盖 通过染料示踪未发现arm淋巴结与SLN存在交通支 成功识别并保留arm淋巴结的患者，术后随访8个月，无上肢水肿事件发生50精编课件Nos et al 2006，7-2008,3 23 名乳腺癌患者接受ARM治疗 Arm淋巴结检出率91%（21/23），平均摘取1.6个.Arm淋巴结阳性率14%（3/21）51精编课件腋静脉下2cm：93%腋静脉下5cm：3.5%腋静脉上：3.5%52精编课件1、Jung Woo Han et al,Yeungnam University College of Medicine,Daegu,KoreaARM淋巴结的
25、定位92%的arm淋巴结出现在该区域53精编课件ARM淋巴节的定位结果arm淋巴结最常见于第二肋间臂神经水平7.2%患者arm淋巴结与乳腺SLN广泛交通54精编课件ARM淋巴结的定位结果行SLNB的患者，arm淋巴结的保留与否对上肢水肿影响不明显行SLNB+ALND的患者，arm淋巴结的保留对减轻上肢水肿有益55精编课件ARM淋巴结的定位2、Katsumi Ikeda et al Department of Breast Surgical Oncology,Osaka JapanA AB BC CD DE E一组63%25%6%0%6%二组60%19%2%2%17%56精编课件Kang et
26、al研究表明：18.9%的患者arm淋巴结与SLN存在交通支，其中33%的arm 淋巴结阳性 20%的患者arm淋巴结与SLN非常靠近Boneti et al研究表明：42.7%(56/131)的患者arm淋巴结出现在SLN周围（）ISABEL et al研究表明:14%的患者arm淋巴结与SLN之间存在广泛交通支且临床N分期较高的患者，交通支更广泛ARM淋巴结与SLN的位置关系57精编课件ARM淋巴结与SLN的位置关系ARM淋巴结与SLN距离较远ARM淋巴结与SLN距离较近，无交通支ARM淋巴结与SLN距离较近，有交通支ARM淋巴管直接汇入SLNARM淋巴结与SLN距离较近，无交通支，位置重
27、叠58精编课件ARM淋巴结与SLN位置关系59精编课件ARM淋巴结与SLN位置关系60精编课件ARM的临床应用拟行SLNB和/或ALND的早中期乳腺癌患者（建议N0-N1）局部晚期乳腺癌患者接受新辅助化疗后无患侧上肢及乳腺胸壁手术、放疗史BMI不超过30适用人群61精编课件蓝色染料：美兰、专利蓝、异留蓝 简单易行 检出率低 美观差 过敏反应放射性同位素：99mTc硫胶体、1.0mCi非滤过99mTc硫胶体、3774MBq/0.1ml99mTc-DX等 检出率最高 放射性污染 在我国推广难度大荧光染料：吲哚菁绿 比较推荐注射位置和示踪剂的选择注射位置：患侧上臂内侧，肱二头肌与肱三头肌之间62精编
28、课件63精编课件重复试验证实，应用蓝色染料对arm淋巴结的检出率为61-91%。Britton et al应用放射性同位素法示踪ARM淋巴结和淋巴管，检出率为100%（15/15）。Noguchi报道：应用荧光染料可将ARM淋巴结检出率提高至88%。Tausch研究表明：蓝色染料的arm淋巴结检出率为65%放射性同位素的arm淋巴结检出率为100%二者联合使用时识别率为95%示踪剂对检出率的影响64精编课件示踪剂对检出率的影响Noguchi等使用吲哚菁绿（ICG）进行arm淋巴结示踪SLNB的患者，ARM淋巴结检出率75%(9/12)ALND的患者，ARM淋巴结检出率88%(22/25)SLN
29、B+ALND的患者，ARM淋巴结检出率74%（26/35）65精编课件注射位置对ARM的影响未见报道首先考虑隐蔽性66精编课件检出率的影响因素示踪剂的选择局部晚期乳腺癌患者（腋窝分期高）注射与手术间隔过长（60min）或过短（15min）研究表明：上肢淋巴回流较同侧乳腺淋巴回流缓慢术前化疗史患侧腋窝及上肢手术史BMI数值高患者（肥胖）高血压病患者67精编课件Arm淋巴结的术中检测和保留 术中判定arm淋巴结是否受累的常用方法为冰冻切检冰冻切检和细针穿刺活检细针穿刺活检（fine needle aspiration cytology，FNAC）Han等应用冰冻切检和细针穿刺活检判定arm淋巴结，
30、结果显示两种方法诊断完全吻合 Ikeda等对处于ALND区域的ARM淋巴结行术中细针穿刺活检，结果证实术中穿刺细胞学诊断与术后组织病理学诊断相符 最近一些研究指出：FNAC的漏检率可达24%，主要源于淋巴结微转移和孤立肿瘤细胞68精编课件保留arm淋巴结的安全性2008 Nos et al研究表明，腋窝淋巴结阳性的患 者中，ARM淋巴结阳性率为 14%（3/23）2010 Noguchi et al 43%（3/8）2010 Bedrosian et al 18%（2/11）2012 Katsumi et al 临床检查腋淋巴结阳性 arm（+）24%临床检查腋淋巴结阴性 arm（+）3%20
31、12 Ikeda et al 11.1%（3/27）69精编课件Arm淋巴结受累原因Nos et al研究指出 SLN与ARM淋巴结重合率为2.8%-27.5%，若这些淋巴结发生癌转移，则殃及ARM淋巴结 ARM淋巴结和/或淋巴管在SLN区域出现的几率为38%-75%，对于这类患者，即使低位腋窝淋巴转移，也会出现ARM淋巴结阳性。Arm淋巴结常与SLN存在交通支，可成为转移通道 ALND术中取出的淋巴结缠绕在一起，不能排除淋巴结破裂出现结外转移情况。70精编课件检出但不能保留arm淋巴结的患者-淋巴静脉吻合术Casabona 等对8名arm淋巴结切除患者实施淋巴静脉吻合术（LymphaticV
32、enous Procedure），随访9个月无上肢水肿发生。71精编课件保留arm淋巴结的效果Boneti et al 保留arm淋巴结患者，ALND术后6个月 无水肿发生Casabona et al 保留arm淋巴结患者，ALND术后9个月 无水肿发生Jung Woo Han et al 保留arm淋巴结患者，ALND术后 11个月无水肿发生72精编课件ARM的不良反应73精编课件研究表明，使用蓝色染料行ARM后10%的患者皮肤蓝染完全消失30%的患者皮肤蓝染近乎消失45%的患者皮肤蓝染轻度变淡15%的患者皮肤蓝染长期存在ARM的不良反应-皮肤染色最常见74精编课件ARM在我国应用面临的问题首先，蓝色染料示踪可能成为大部分基层医院的首选，但是检出率偏低，美观性差其次，arm淋巴结阳性率有待明确第三，arm淋巴结与SLN的解剖位置多变，对术者的操作技巧要求较高 75精编课件随着肿瘤分子生物学的发展,B-32、Z0011等多中心试验结果的不断更新，SLNB的意义是否会被逐渐削弱结语 放疗会明显增加水肿发生率，能否用辅助治疗替代放疗 示踪剂是否可以更加特异性和靶向性76精编课件谢谢！谢谢！77精编课件
