1、2017年4月12日1工艺验证：一般原则和方法第一阶段工艺设计第二阶段工艺确认2一般原则和方法3工艺验证与药品质量有效的工艺验证有助于确保药品质量。质量保证的基本原则在于生产出来的药品符合其预定用途。该原则包括对存在下列情况的理解：质量、安全性及功效被设计或构建于产品之中。质量不能仅通过生产中检查或检测以及成品检查或检测给与充分保证。生产工艺的每一步均予以控制，确保成品符合包括规格在内的所有质量属性。4工艺验证方法工艺验证被定义为从工艺设计阶段到商业生产的整个过程中，对数据进行收集和评价，建立能够使工艺能够始终如一的传递到优质产品中的科学依据。工艺验证涉及整个产品生命周期和生产中发生的一系列活
2、动。5工艺验证方法第一阶段工艺设计：在开发和放大过程中获得的知识基础上，在此阶段对商业化制造工艺进行定义。第二阶段工艺确认：在此阶段，对工艺设计进行评估，以确认工艺是否具备可重现商业化生产的能力。第三阶段持续工艺确认：在日常生产过程中获得工艺保持处于受控状态的持续和不断改进的保证。6工艺验证方法一个成功的验证方案取决于来自产品和工艺开发的知识。这种知识和理解是建立能够生产出具备期望得到的质量属性产品生产工艺控制方法的基础。制造者应该：了解变异来源探测变异的存在及程度了解变异对工艺及最终对产品属性的影响用与代表工艺和产品的风险相适应的方法控制变异7ICHQ8：药品开发ICHQ9：质量风险管理IC
3、HQ10：药品质量体系8PDA Technical Report No.60 Process Validation:A Lifecycle Approach9工艺知识的建立和获取10QTPP（目标产品质量概况，Quality Target Product Profile）药物产品质量特征的预期总结，理想情况应当时确保达到期望的质量、重视安全性和药品效果。TPP（目标产品概况，Target Product Profile）用于药物开发项目总结的一种格式，记录了依据标记的概念促进关于一个特定药物开发项目的沟通。CQA（关键质量属性，Critical Quality Attribute）物理、化学、
4、生物或者微生物性能或特征应当在适当的限度、范围或分布，确保得到期望的产品质量。11完成QTPP生产工艺设计 工艺描述：包括每个操作单元的工艺输入、输出、收率、中间检测与控制和工艺参数（设定控制点和范围）工艺溶液处方、原材料及规格 批记录和来自实验室或中试生产规模的数据分析方法（包括产品、中间产品和原材料）质量风险评估 工艺特征化前对参数进行基于风险的初步分类关键性和风险评估 基于关键性和风险分析识别工艺参数12工艺特征化 工艺特征化计划和方案 研究数据报告工艺控制策略 放行标准 中间产品控制与限度 工艺参数设定点和范围 日常监控要求（包括中间产品取样和测试）中间产品、加工溶液的贮藏和工艺步骤的
5、时间限度 原材料/成分规格 设计空间（如适用）13过程分析技术应用和算法（如果使用PAT）产品特性化试验计划（即不包括产品放行检验中的试验）生产技术-按工艺要求评价生产设备能力和适应性放大/缩小方法（实验室模型评价/确认）药品开发文件 工艺设计报告工艺验证主计划14QTPP始于第一阶段并在整个产品生命周期中被参考引用。QTPP记录了全部药品相关的质量要求，并定期更新药品开发过程中产生的新数据。QTPP不应偏离药品目标产品概况（TPP）所建立的核心目标。作为工具的TPP有助于申请人与监督者之间的相互影响与交流，因此TPP应包括全部与药品相关的概况信息。15QTPP包含的的相关特性 临床预定用处（
6、例如：剂型与规格、服务用方法、传递系统、容器与密闭系统）原料药质量属性：适用于开发的药品机型（如物理的、化学的和生物学的性质）药品治疗属性：适用于预期上市的产品（例如：纯度/杂质、稳定性、无菌性、物理和化学性质）治疗部分的释放和传递，以及适用于药品的影响药代动力学特征的属性（例如溶解、空气动力学行为）辅料和成分质量属性、药物-辅料相容性和药物-容器相容性：影响药品的工艺能力，稳定性或生物学作用。16质量属性的关键程度来源于基于风险的工具和质量属性对安全性与有效性的潜在影响。CQAs与标准规格是不同义的。同时也没有必要将CQAs与标准规格一一对应。标准规格是检查试验的一个列表，是分析过程的依据，
7、是待检品可接受标准的数字限度、范围或其他标准。在产品开发的初期，CQAs是易变的，因此需要质量风险管理方法以及产品生产和工艺的知识。商业化生产品的CQAs应在第二阶段活动开始前被定义。17生产工艺过程是在开发过程中定义的，过程描述是用于帮助风险评估实施及控制策略开发的工具。生产工艺过程由一系列单元操作模块构成，可以用工艺描述、方块图或工艺流程图描述每个单元操作。生产工艺描述应包含如下信息：工艺需求，包括原材料、规模和操作指令 工艺参数设定点和范围 识别和定量所有物料流向（添加物、废物、产品线）产品和附加溶液的保持时间和条件 估计分步产量和持续时间 仪器选型，包含色谱柱和过滤单元等 制造商和产品
8、组分的特殊鉴定 成功再现工艺所必须的其他信息181920关键工艺参数（Critical Process Parameter,CPP）对CQA有影响的可变参数，因此应该被监测或控制以保证该生产工艺产生预期的质量。重要工艺参数（Key Process Parameter,KPP）对工艺性能和工艺稳定性有潜在的影响非重要工艺参数（non-Key Process Parameter,non-KPP）在较宽的范围参数对CQA、工艺性能和工艺稳定性无影响。2122在工艺输入（输入变量和工艺参数）和关键质量属性之间的联系可由设计空间来描述风险评估有助于鉴别哪些物料属性和工艺参数对产品CQAs有影响；基于前期
9、的只是和最初的实验数据，可以采用风险评估工具对那些可能影响产品质量的潜在参数（如工艺、设备、输入物料）进行鉴别和排序。通过实验确定每个单独的变量和潜在相互作用的意义，有助于提高潜在参数列表的精确度。通过进一步的研究（多种实验设计的组合、数学模型或那些产生机制理解的研究）可提高对公益理解得水平。23设计空间的描述可以定义为物料特性或工艺参数范围，或采用更复杂的数学关系式。有可能将设计空间描述为时间的函数（如冻干过程中的温度压力变化），或描述为一些变量的组合，例如多变量模型中的各种组分。2425图例1：响应面图或周线图图例2：多个CQAs成功运行范围的正常区间确定设计空间图例3：时间变化曲线262
10、72829建立一个有效及适当的工艺控制策略是第一阶段中药物研发的最重要产出之一。控制策略的设计是为了持续的保证产品质量。一个良好的控制策略包含工艺中单个单元操作的所有元素，所有产品质量属性和工艺参数，不论它们是否被归为关键，都将包含在一个完整的工艺控制策略中。30完整的工艺控制策略包括下列元素：原料控制 过程和放行标准 过程控制 性能参数 工艺参数设置点和设置范围 工艺监控（数据审核、取样、测试）加工和保留时间 过程分析技术（PAT）31CQAs和支持所需风险评估参考工艺流程图工艺描述表输入（过程控制）输出（过程测试和限度，过程标准）工艺参数和范围对CQAs和工艺性能有影响的参数的风险分类设计
11、空间，视情况而定支持所有参数范围的合理说明和数据（例如，特征数据、开发研究、临床生产历史）32工艺验证主计划应在第一阶段到第二阶段期间起草，应包含验证策略及支持原理，通常包括以下内容：工艺特征计划 生产工艺和控制策略描述 部门与责任 工艺确认（PQ）和工艺性能确认（PPQ）计划PS：工艺确认（工艺确认（PQ）：明确按照设计的生产工艺，能够可重复的进行商业化生产工艺性能确认（工艺性能确认（PPQ）：工艺确认的第二个组成部分。它包括厂房、设施、设备、以及商业化生产工艺的培训、控制程序和商业化批次等。成功的PPQ可以确定工艺设计和证明商业化生产工艺是按照预期进行。这些制备的批次也称作一次性批次或PP
12、Q批次。33所用的设备及设施清单分析方法及状态清单取样方法计划中将被执行的方案清单建议的时间表和交付计划处理偏差和改版的程序持续工艺确证计划34工艺确认及相关策略35第二阶段的工艺确认为了证明工艺能够按照设计的进行，商业化生产时能重现并保证产量。工艺确认应在商业化生产批次放行前进行，主要包括以下：设施、设备、公用工程系统的设计和确认（需要在工艺确认之前完成）工艺性能确认为了证明工艺变量的可控及生产处符合预定质量属性产品的能力36生产工艺中使用的设施、设备、公用工程和仪器（统称为系统）应该是合适的，并符合预定的工艺能力要求，生产操作中系统的性能需可靠。37工艺验证第一阶段过渡至第二阶段，并不严格
13、按照顺序进行。部分第一阶段工作可与第二阶段同步完成。尽管PPQ不需要第一阶段全部完成后才可以启动，但应具备决定PPQ活动需要的充分的风险评估及获取信息的时间。38第一阶段的结论目标产品质量概况（QTPP）关键质量属性与关键性评估商业化生产工艺描述分析方法状态（应已验证或确认）已批准的商业化生产批记录工艺设计报告工艺验证主计划质量系统及培训PPQ方案已经过批准39使用已有的知识和第一阶段的数据来支持PPQ，例如：PPQ研究中可接受标准的设定研究中可接受标准的设定（其它工艺的限度和设施历史可被用于相同设施和设备的相似产品，假设历史产品的限度对新产品的质量是适当的）使用其他产品的使用其他产品的PPQ
14、支持性研究数据支持性研究数据（例如，在平台纯化操作中，相同或相似的缓冲液配方将用于相同缓冲容器中，对另一个产品已进行的缓冲液贮存研究可用于支持新产品缓冲液的PPQ研究）使用相似工艺的历史经验使用相似工艺的历史经验 通用辅料的历史知识通用辅料的历史知识 40PPQ应被视为在商业化规模水平上评估和证实一个良好工艺设计、一个有效的控制策略和操作熟练程度的一种方法。PPQ研究的批数受到多种因素的影响：性能及可接受标准 所要开展的分析及开展这些分析所必要的数据的类型和数量 从第一阶段获得的工艺知识和工艺理解的水平 在不同单元操作中所应用的生产技术的类型和复杂程度 从历史的相似的充分受控的工艺经验中获得的
15、知识 有原材料、设备年限和操作人员经验导致的内在/已知的工艺变化性41PPQ研究应证明在正常操作条件下的受控性，以评估在日常生产期间可能的工艺变化性。第一阶段的研究可作为建立正常操作范围、可接受范围及设计空间的基础。若规模成比例放大，那研究阶段的模型应经过适当的确认。多数情况下，第一阶段数据使得在商业化生产过程中，没必要在整个操作范围内执行PPQ，但应在工艺验证主计划内提供所用方法的合理性证明数据。42可通过对每个独立的单元操作（或相关的操作分组）进行PPQ研究来实现生产工艺的PPQ。此方法要求对每个单元操作要进行的研究编写单个方案，但整体目标是整个工艺的PPQ。可使用的分组方法 括号法 矩阵
16、法 分组法43许多操作包含相似或相同的工艺和设备。在这些情况下，可以考虑在设计时使用分组的方法进行PPQ。一些容易控制的工艺变量，可以采用括号法、矩阵法或分组法进行PPQ。批量 药品剂量规格 同样的设备 不同尺寸的容器、罐、或具有相同设计和操作原理的结构相似或相同的设备 灌装线速度（如最快和最慢线速度）产品包装（如瓶子高度或剂量计数）生物制品运输验证44括号法用于代表工艺变量极端情况的工艺，前提是极端情况可以充分代表中间情况。括号法应用于单个工艺变量可变，其他工艺变量保持固定的情况下。可以考虑使用括号法的示例：使用相同的混合物或溶液，如相同规格的药片或组分非常相似（相同组分，不同压缩重量；相同
17、组分，不同胶囊灌装重量）活性成分所占百分比相同 使用相同的混合物或溶液灌装到最终的剂型中 不同容器大小或相同容器密闭系统中不同的灌装体积45矩阵法适用于相同的工艺和产品结构有不止一种变量时的商业化生产的确认。该方法基于假设是选定的包括在PPQ中的批次的结构可代表所有组合情况下的工艺。选择的组合和每种组合代表性批数的理由应经过科学的判断以及风险评估，并在工艺验证总计划和PPQ方案中描述。464748配方和储存容器类型相似的溶液和缓冲液可分为一组。通过进行浓缩的程度、与容器的潜在相互作用、是否容易污染以及其他适当因素进行分析，从每组中找出“最差条件”的代表性缓冲液。这一代表性缓冲液应符合验证方案中
18、的所有试验。49结合PAT控制策略，通过执行工艺确认来证明监控、测量、过程控制或调节系统的适宜性、适用性、准确性及可靠性。有效的PAT控制的关键是仪器和设备的可靠操作。50在PPQ过程中，应适当增加取样和分析试验，来证明工艺处于受控状态，以及证明工艺步骤、最终产品的一致性。各独立单元的取样计划应包括基于计划的统计学支持。51当建立PPQ可接受标准时，应考虑一下几点：历史数据/已有知识 临床前、开发、临床和试生产批次数据 早期的分析方法适用性（如果数据是从临床批次获得的）有效数据量（对工艺的理解水平）工艺取样点 高可信度符合药典要求决定可接受标准的需要的因素也需要被描述在文件中52介绍目的和适用
19、范围参考文献 为运行参数和属性范围提供支持数据的开发和/或工艺特征鉴定报告 工艺设计报告 工艺验证主计划 商业化批生产记录 相关确认文件（设施、公用工程、设备、其他PPQ研究等）分析方法 标准文件 批准的批记录53设备及物料职责单元操作/工艺描述方法学数据收集（职责、如何收集）取样计划分析试验偏差可接受标准54介绍方法和材料偏差方案偏离讨论：PPQ结果 应再次说明关键和重要工艺参数并给出在PPQ实施过程中实际的范围值。应包括数据是如何收集的及使用的分析方法的引用结论 总结应说明现有数据是否显示工艺处于受控状态。并阐明每个可接受标准的通过或失败的结果以及相应的结论。55PPQ成功后，则需要就开始进行持续工艺确认（CPV）计划的敲定及实施。所有在PPQ基础上需要进行的调整，均需要在商业化生产批次之前，通过变更控制程序进行处理。需要在变更后的一段时间仍持续按照PPQ的水平进行取样。CPV详情见持续工艺确认培训56谢谢！57
