1、第第 十十 八八 章章自身免疫性疾病自身免疫性疾病第一节 概述n自身免疫自身免疫（autoimmunity):是机体免疫系统对自身细胞或自身成分所发生的免疫应答的现象。n属生理性；属生理性；n不引起或只引起较弱的免疫应答；不引起或只引起较弱的免疫应答；n识别衰老或变性的自身抗原。识别衰老或变性的自身抗原。n自身免疫性疾病自身免疫性疾病（autoimmune disease):是机体免疫系统对自身细胞或自身成分发生免疫应答而导致的疾病状态。n属病理性；属病理性；n免疫应答较强；免疫应答较强；n与正常自身组织发生应答。与正常自身组织发生应答。自身免疫自身免疫生理性生理性病理性病理性清除衰老和损伤细
2、胞、平衡应答水平、维持自身稳定生理状态已知可测出的一些 自身抗体：肌动蛋白、肌凝蛋白、角蛋白、DNA、细胞色素C、胶原、髓鞘碱性蛋白、2微球蛋白、白蛋白、铁蛋白、IgG、各种激素自身免疫病自身免疫病自身免疫性疾病的特点自身免疫性疾病的特点1、血液中可测到高效价的自身抗体和（或）自身反应性T淋巴细胞；2、自身抗体或自身反应性T淋巴细胞造成相应的组织细胞损伤或功能障碍；3、可复制出与自身免疫性疾病相似的动物模型，用患者血清或致敏淋巴细胞可使疾病被动转移；4、病情转归与自身免疫应答强度密切相关；5、易反复发作和慢性迁延；6、有遗传倾向。自身免疫性疾病的分类自身免疫性疾病的分类n1、器官特异性自身免疫
3、性疾病、器官特异性自身免疫性疾病：病变常局限于某一特定的器官，是机体对器官特异性抗原应答的结果。如，糖尿病、毒性弥漫性甲状腺肿（Graves病）、原发性肾上腺皮质萎缩（Addison病）、慢性溃疡性结肠炎、重症肌无力、多发性硬化症等。n2、器官非特异性自身免疫性疾病、器官非特异性自身免疫性疾病：又称全身全身性性或系统性自身免疫性疾病系统性自身免疫性疾病，病变可见于多种器官及结缔组织。如，系统性红斑狼疮（SLE）、类风湿性关节炎等。第二节第二节 自身免疫性疾病的免疫自身免疫性疾病的免疫 损伤机制及典型疾病损伤机制及典型疾病一、自身抗体引起的自身免疫性疾病一、自身抗体引起的自身免疫性疾病细胞或基底
4、膜破坏细胞或基底膜破坏 自身免疫性溶血性贫血、肺出血肾炎综合征自身免疫性溶血性贫血、肺出血肾炎综合征功能紊乱功能紊乱 Graves病、重症肌无力病、重症肌无力免疫复合物沉积免疫复合物沉积 SLE(1)Autoimmune Hemolytic Anemia（自身免疫性贫血（自身免疫性贫血)(2)Autoimmune thrombocytopenic purpura(自身免疫性血小自身免疫性血小板减少性紫癜板减少性紫癜)(3)Autoimmune neutropenia(中性粒细胞减少症中性粒细胞减少症)方式方式补体活化补体活化ADCCM 吞噬吞噬细胞破坏细胞破坏系统性红斑狼疮（系统性红斑狼疮（S
5、LESLE）：）：自身细胞核抗原自身细胞核抗原IgGIgG型自身抗体型自身抗体复合物沉积于复合物沉积于 肾小球、关节肾小球、关节和其它器官的细胞壁和其它器官的细胞壁细胞损伤细胞损伤释放更多的核抗原释放更多的核抗原2 2、抗细胞表面受体抗体引起的自身免疫病、抗细胞表面受体抗体引起的自身免疫病TSH：促甲状腺激素：促甲状腺激素(1)Graves DiseaseAnti-TSHR Ab:激动型抗受体自身抗体激动型抗受体自身抗体（2）重症肌无力（）重症肌无力（MG)骨骼肌进行性肌无力骨骼肌进行性肌无力 anti-AChR Ab:阻断型抗受体抗体阻断型抗受体抗体3、抗细胞外成分自身抗体引起的自身免疫、抗
6、细胞外成分自身抗体引起的自身免疫病病肺出血肺出血-肾炎综合征：由抗基底膜肾炎综合征：由抗基底膜型胶原型胶原（分布在肺、肾脏和内耳的基底膜）自（分布在肺、肾脏和内耳的基底膜）自身抗体引起。身抗体引起。4 4、自身抗体、自身抗体-免疫复合物引起的自身免疫性疾病免疫复合物引起的自身免疫性疾病多器官损伤多器官损伤IgM为主为主IgG或或IgA，Rheumatoid Factor，RFRheumatoid FactorIgM变性变性的的IgGFc （类风湿因子）（类风湿因子）由型超敏反应引起的自身免疫性疾病，如小鼠EAE（变态反应性脑脊髓膜炎）、胰岛素依赖型糖尿病（IDDM）、多发性硬化症等。二、二、自
7、身反应性T细胞介导的自身免疫性疾病CD8+CTL和CD4+Th1细胞都可对自身细胞进行攻击，引起自身免疫病。I 型糖尿病型糖尿病 (IDDM)Insulin-dependent diabetes mellitus 青少年发病青少年发病NOD小鼠是小鼠是I 型糖尿病的动物模型型糖尿病的动物模型自 身 免 疫 性 胰 岛 损 伤免疫细胞浸润免疫细胞浸润）MSMS 患者中枢神经系统的实质性损伤核磁共振核磁共振男：女男：女=9：1遗传有关，遗传有关，AS病人病人90%以上表达以上表达HLA-27脊柱关节慢性进行性炎症脊柱关节慢性进行性炎症Hashimoto thyroiditis）（慢性自身免疫性甲状
8、腺炎，（慢性自身免疫性甲状腺炎，甲减甲减）甲状腺功能低下，女性多见甲状腺功能低下，女性多见自身抗原：甲状腺抗原自身抗原：甲状腺抗原抗体介导的损伤：甲状腺球蛋白抗体、微粒体抗体抗体介导的损伤：甲状腺球蛋白抗体、微粒体抗体 细胞介导的损伤：细胞介导的损伤：Auto-reactive CD8+CTL CD8+TCD4+TBCTLTh2Th1 型超敏反应型超敏反应 型超敏反应型超敏反应 型超敏反应型超敏反应第三节第三节 自身免疫性疾病发生的相关因素自身免疫性疾病发生的相关因素自身免疫病发生的三个阶段：自身免疫病发生的三个阶段：1、自身抗原特异的自身抗原特异的T和和/或或B细胞的活化细胞的活化 （抗原、
9、免疫系统、遗传与环境）（抗原、免疫系统、遗传与环境）2、自身反应性、自身反应性T和和/或或B细胞克隆的扩增细胞克隆的扩增 3、自身反应性、自身反应性T和和/或自身抗体造成局部组织损伤或自身抗体造成局部组织损伤一、抗原方面的因素一、抗原方面的因素（一）免疫隔离部位隐蔽抗原的释放（一）免疫隔离部位隐蔽抗原的释放精子、眼内容物、神经髓鞘磷脂碱性蛋白等手术、外伤、感染交感性眼炎、自身免疫性睾丸炎（二）自身抗原发生变化（二）自身抗原发生变化肺炎支原体感染肺炎支原体感染红细胞抗原改变变性变性IgGIgG抗自身IgG抗体（类风湿因子）中性粒细胞吞噬病原体时释放的溶酶体酶多种药物如多种药物如 甲基多巴甲基多巴
10、血细胞抗原改变如如 肼苯哒嗪、普鲁卡因酰胺、异烟肼肼苯哒嗪、普鲁卡因酰胺、异烟肼SLE样综合征（三）分子模拟（三）分子模拟（或交叉抗原）或交叉抗原）微生物抗原微生物抗原自身抗原自身抗原相似决定基（或交叉抗原）感染感染激活自身应答损伤溶血性链球菌溶血性链球菌肾小球基低膜、心肌内膜急性肾小球肾炎、风湿性心脏病柯萨奇病毒柯萨奇病毒胰岛细胞糖尿病热休克蛋白热休克蛋白肾炎、慢活肝、SLE、心肌炎二、免疫系统方面的因素二、免疫系统方面的因素1、MHC类分子的异常表达2、免疫忽视的打破3、调节性T细胞功能失常4、活化诱导的细胞死亡发生障碍5、淋巴细胞的多克隆激活6、表位扩展2 2、免疫忽视的打破、免疫忽视的
11、打破自身抗原（浓度太低）自身抗原（浓度太低）自身反应性T不能激活或无能激活多克隆激活剂、CK等损伤损伤5 5、淋巴细胞的多克隆激活、淋巴细胞的多克隆激活佐剂、超抗原、丝裂原等佐剂、超抗原、丝裂原等非特异性激活耐受状态的T细胞提供辅助信号活化因缺乏辅助信号而处于耐受状态的 B细胞超抗原超抗原APCAPC非自身反应非自身反应T细胞克隆细胞克隆自身反应自身反应T细胞克隆细胞克隆超抗原激活作用超抗原激活作用6 6、表位扩展、表位扩展隐蔽表位隐蔽表位优势表位优势表位初始接触时初始接触时激活免疫应答激活免疫应答后续免疫应答中后续免疫应答中免疫系统对自身抗原或病原体的持续应答过程中，会相继识别隐蔽表位，使诱
12、发应答的抗原表位数目不断增加。是自身免疫病迁延并不断加重的原因，如在SLE、类风湿性关节炎、多发性硬化症、胰岛素依赖型糖尿病。三、遗传方面的因素三、遗传方面的因素1、HLA等位基因的基因型和人类等位基因的基因型和人类自身免疫性疾病的易感性相关自身免疫性疾病的易感性相关2、与自身免疫性疾病相关的其他基因、与自身免疫性疾病相关的其他基因补体成分C1q和（或）C4基因缺陷3、性别与某些自身免疫性疾病的发生相关、性别与某些自身免疫性疾病的发生相关遗传背景在一定程度上决定个体遗传背景在一定程度上决定个体对自身免疫病发生的易感性。对自身免疫病发生的易感性。自身免疫病与自身免疫病与MHC的相关性的相关性疾病
13、疾病 HLA型别型别 相对危险率相对危险率强直性脊柱炎强直性脊柱炎 B27 87.4急性前葡萄膜炎急性前葡萄膜炎 B27 10.04肺肾综合征肺肾综合征 DR2 15.9多发性硬化症多发性硬化症 DR2 4.8Graves病病 DR3 3.7重症肌无力重症肌无力 DR3 2.5SLE DR3 5.8I 型糖尿病型糖尿病 DR3/DR4 3.2类风关类风关 DR4 4.2自身免疫病与自身免疫病与性激素性激素的相关性的相关性 疾病疾病 强直性脊柱炎强直性脊柱炎 0.3 急性前葡萄膜炎急性前葡萄膜炎 0.5多发性硬化症多发性硬化症 10.0Graves病病 4-5重症肌无力重症肌无力 1SLE 10
14、-20I 型糖尿病型糖尿病 1类风关类风关 3桥本氏甲状腺炎桥本氏甲状腺炎 4-5 年轻年轻 雄激素雄激素 无易感基因无易感基因避免微生物感染避免微生物感染 清新的环境清新的环境 少有组织损伤少有组织损伤 良好的良好的 饮食习惯饮食习惯 好运气好运气 高龄高龄 雌激素雌激素 易感基因组合易感基因组合 诱病微生物感染诱病微生物感染 环境因素（紫外线，环境因素（紫外线，化学污染等）化学污染等）不良饮食习惯不良饮食习惯 组织损伤组织损伤 运气不佳运气不佳 影响自身免疫病发病的主要因素影响自身免疫病发病的主要因素第四节第四节 自身免疫性疾病的防治自身免疫性疾病的防治原则原则n预防和控制微生物感染预防和
15、控制微生物感染n分子模拟、多克隆旁路激活、炎症刺激协同刺激分子表达异常、自身抗原改变、免疫复合物形成等。n应用免疫抑制剂应用免疫抑制剂 环孢菌素A、FK506：抑制IL-2等基因的活化，进而抑制T细胞的分化和增殖。硫唑嘌呤、环磷酰胺、氨甲喋呤：抗有丝分裂。特异性TCR受体拮抗肽n应用细胞因子及其受体的抗体或阻断剂应用细胞因子及其受体的抗体或阻断剂应用细胞因子调节Th1/Th2的平衡；抗TNF-抗体：对类风湿性关节炎有效；抗MHC或CD4抗体：可减缓SLE和类风湿性关节炎。FDA批准上市的细胞因子抑制剂批准上市的细胞因子抑制剂(adalimumab)FDA批准上市的细胞因子抑制剂批准上市的细胞因
16、子抑制剂 1、Ilaris,canakinumab，人源化抗人源化抗IL-1单抗单抗,NOVARTIS 公司产品，冷吡啉相关的周期性综合公司产品，冷吡啉相关的周期性综合征征(Cryopyrin-Associated Periodic Syndromes，CAPS)，已经上市，已经上市(2009年年6月月17美国美国FDA，2009年年10月月29日欧盟日欧盟EMEA批准批准)。2、Stelara，Ustekinumab，人源化单克隆抗体，人源化单克隆抗体，抑制抑制IL-12和和IL-23 的活性，的活性，Centocor Ortho Biotech公司产品，治疗中度和重度银屑病，已经公司产品，治疗中度和重度银屑病，已经上市。上市。本本 章章 小小 结结n1.掌握自身免疫与自身免疫病的概念；n2.理解自身免疫病的特点、自身免疫病的发生机制及防治原则；n3.了解自身免疫病发生的相关因素。
