1、Welcome to Shandong cord blood bankWelcome to Shandong cord blood bank脐血干细胞脐血干细胞与脐带间质干细胞脐带间质干细胞山东大学齐鲁医院山东大学齐鲁医院 山东省脐带血干细胞库山东省脐带血干细胞库 沈柏均 2019.7干细胞研究前景干细胞研究前景 各国重视：各国重视：2019 Bush:多能干细胞（+脐血）2009 美“家庭脐血库法案”（个税扣）2019 温家宝视察“深圳北科”资金投入：资金投入：2019 美政府拨8千万美元建公库 2009 奥巴马解除研究胚胎干细胞 联邦政府资金限制 2019中国科技部-国家重大科研计划：六大
2、领域:15.6亿（干细胞2.5）前景展望：前景展望：2019 CBB-TTM(连续12个月增长率）：国际12.4%，美国10.6%2019年干细胞;US$32 billion （干细胞年增长15%；脐血库17%）提提 纲纲 关于脐血干细胞关于脐血干细胞 脐血干细胞临床应用脐血干细胞临床应用 脐带间质干细胞脐带间质干细胞（MSC)脐带脐带/血血MSC临床应用临床应用 关于家庭脐血库关于家庭脐血库 问题和展望问题和展望脐血脐血干细胞干细胞 HSC:1%NC;5%MNC (1974 Knudtzon S)MSC:2550%;0.1%NC (1987 Prindull G,et al)TSSC:受SD
3、F,HGF,LIF (2019 Ende N;Ha Y,et al)肌干细胞肌干细胞 （检测Myf-5，Myo-D的RNA）神经干细胞神经干细胞 （检测GFAP,nestin的mRNA）肝干细胞肝干细胞（检测CK19，fetoprotein 的mRNA）心，肺，心，肺，血管内皮干细胞血管内皮干细胞(CD34+)MPSC:Oct4+/CXCR4+ESC样细胞 (Kucia M,et al:Blood Cells Mol Dis 2019,32:52/Cell Tissue Res 2019,9)脐带血脐带血采集采集、分离、冻存、分离、冻存国家国家/地区地区 BMBBMB（万）（万）CBBCBB（
4、万）（万）澳澳-新新 2021加拿大加拿大25 法国法国 202意大利意大利 302以色列以色列300.5日本日本303德国德国3001美国美国50012中国中国4010 共共 计（约）计（约）120050世界干细胞库概况世界干细胞库概况（BMDW 2019)山东脐血库存用现状山东脐血库存用现状 采集采集：14572（39096）（20192019.5）冻存冻存：8697（59.7）（31277，80%）查询：查询：2408 (98%)(20002019)移植：移植：198 (152岁)(20002019)植入率植入率:109/192(57)细胞治疗：细胞治疗：83例例-肿瘤肿瘤/HIE（15
5、6份）脐血干细胞临床应用脐血干细胞临床应用 脐血移植术：肿瘤、白血病、再障脐血移植术：肿瘤、白血病、再障 脐血干细胞新生儿应用脐血干细胞新生儿应用 脐血细胞疗法：肿瘤、免疫脐血细胞疗法：肿瘤、免疫 再生医学：神经、心、肝、肾、肌、皮再生医学：神经、心、肝、肾、肌、皮 其他：基因疗法、其他：基因疗法、iPS、.山东脐血库应用现状山东脐血库应用现状 脐血造血干细胞移植：脐血造血干细胞移植：235例例 执业验收-再障/白血病/肿瘤 脐血脐血MNC细胞输注细胞输注:117例例 执业验收-肿瘤/脑瘫/糖尿病 UC/BM间质干细胞输注间质干细胞输注:120例例 申报执业-HSCT/SLE/再障 脐血脐血C
6、IK细胞输注：细胞输注：质控实验质控实验 研发阶段-肿瘤/白血病/病毒脐血移植适应症脐血移植适应症 白血病白血病 ：AMLAML、ALLALL、CMLCML、CLLCLL 恶性肿瘤：恶性肿瘤：神经母细胞瘤、淋巴瘤神经母细胞瘤、淋巴瘤 遗传性疾病：遗传性疾病：SCIDSCID、HurlerHurler病、先天成骨不良、病、先天成骨不良、-地贫、地贫、范可尼贫血范可尼贫血 造血细胞疾病：造血细胞疾病：再再障障(AA)AA)、MDSMDS 非造血细胞疾病非造血细胞疾病:自体免疫病自体免疫病（风湿，（风湿，SLE,SLE,糖尿病糖尿病）再生医学：再生医学：痴呆症痴呆症(AD),AD),巴金遜病巴金遜病
7、,ALD,ALD 难治性难治性EBVEBV感染感染:发热，淋巴结发热，淋巴结/肝肝/脾肿大脾肿大脐血移植病例数脐血移植病例数 全世界总例数全世界总例数 1989年年/1991年年 首例首例SCBT/UDCBT 2000年年 1000例例 2019年年 5000例例 2019年年 10,000例例 2009年年 25,000例例 2019年年 40,000例例 我国约我国约5 500700例例 小儿小儿80%80%，成人，成人20%20%（近年成人（近年成人 小儿）小儿）病种：白血病病种：白血病 2/32/3，遗传病，遗传病 1/41/4安徽省立医院CBT 2000.042000.042019.
8、72019.7山东脐血库山东脐血库CBT结果结果（20002019）病例：病例：198例（239）（1-50岁）植入：植入：109例(F109)（57%）MRT:56例(2y:44/125 (34%)In 1988,this man was 8 years old with Fanconis anemia,the first patient of UCBT at St.Louis Hospital in Paris favored by Dr.Elian Gluckman.Having kept healthy life for 20 years of CR,he looks well wit
9、h his son aged 4 and his wife on June 7,2019 at the 6th IUCBTS-Los Angeles 1988年首例年首例UCBT治疗（同胞治疗（同胞全相合）一例范可尼贫血患全相合）一例范可尼贫血患者，随访至者，随访至2019年，长期生年，长期生存并结婚生子存并结婚生子混合脐血移植术混合脐血移植术(沈柏均 等:中华器官移植杂志 1991,12(3):138)再生医学再生医学:SC适应症 神经系统疾病神经系统疾病：HIEHIE、脑瘫、脑炎后遗症、脑瘫、脑炎后遗症、颅内出血、颅内出血、孤独症、脊髓损伤等孤独症、脊髓损伤等 心心 脏脏 疾疾 病病：心衰
10、、心肌炎、心肌病、心衰、心肌炎、心肌病、心肌梗塞、心率不齐心肌梗塞、心率不齐 肝肝 脏脏 疾疾 病病：慢性肝炎、肝硬化、慢性肝炎、肝硬化、Crigler-Najiar Crigler-Najiar 症症 其其 他他 疾疾 病：病：肢体肌萎缩，血栓性脉管炎。肢体肌萎缩，血栓性脉管炎。慢性下肢慢性下肢 溃疡，糖尿病溃疡，糖尿病,孤独症孤独症脐血输注疗法脐血输注疗法1.1.缺氧缺血性脑病缺氧缺血性脑病2.2.新生儿肝脏损伤新生儿肝脏损伤3.3.新生儿呼吸窘迫综合症新生儿呼吸窘迫综合症4.4.新生儿颅内出血新生儿颅内出血5.5.新生儿心肌损伤新生儿心肌损伤6.6.新生儿脑炎脑膜炎新生儿脑炎脑膜炎新生儿
11、疾病的自体脐血采集新生儿疾病的自体脐血采集孕妇：孕妇：1.妊娠合并内科病妊娠合并内科病(肾炎肾炎.心脏病心脏病.肝病肝病.糖尿病糖尿病.贫血贫血.甲亢甲亢.SLE.)2.妊娠合并外科病妊娠合并外科病.3.病理妊娠（前置胎盘胎盘早剥病理妊娠（前置胎盘胎盘早剥多胎妊高症胆汁淤积症）多胎妊高症胆汁淤积症）婴儿：婴儿：早产儿早产儿低体重儿低体重儿宫内发育迟缓宫内发育迟缓高危儿高危儿胎盘胎盘-脐带脐带-脐血脐血与与新生儿转运新生儿转运 1950 1950 美国建立美国建立 NTSNTS 1960 1960 澳大利亚澳大利亚 NTSNTS 1990 1990 中中 国国 NTNNTN 2000 2000
12、美国：美国：NTS+P-C-BNTS+P-C-B 2019 2019 济南济南,青岛青岛 NTNNTNB B脐血免疫细胞疗法脐血免疫细胞疗法(MNC:yes!MSC:no!)1980 LAKCD56CD25 1990 CIK CD3CD56 CD4CD25 2000 EAAL CD8+T(50-70%)CD3CD56(20-30%)(提高免疫提高免疫-杀伤肿瘤）杀伤肿瘤）(脐血与自体）脐血与自体）关于关于CB-CIK 制制 备：备：MNC+CD3Ab/TG、IFN、IL2 种种 类类：自体-异体-脐血 指指 症症：白血病、肿瘤、病毒 疗疗 效：效：CB-DC-CIKCB-CIKallo-PB-
13、DC-CIK allo-PB-CIKauto-DC-CIKauto-CIK(J Transl Med 2019;8:129,BMT 2019;38:621,Int Immuno-Pham 2019;.)脐带脐带/血间充质干细胞血间充质干细胞（Cord Blood Mesenchymal Stem Cells)间质干细胞来源间质干细胞来源 骨髓，骨髓，脂肪，肌肉脂肪，肌肉 脐血，胎盘，脐血，胎盘，脐带脐带脐带脐带/血血MSCMSC特点特点 脐脐 带带 骨骨 髓髓 阳性率：阳性率：60-90 100 MSC/NC：1:300-500 1:600-1000 CFU-F:1/1500NC 1/3500
14、0NC HLA-ABC:低低 高高 增殖率：增殖率：高高 低低 基因转染：基因转染：强强 弱弱 分化趋向：分化趋向：血管生成血管生成 脂肪、骨骼脂肪、骨骼 年龄关系：年龄关系：不变不变 渐减渐减脐带脐带/血血MSCMSC的应用前景的应用前景 1.促进促进HSC归巢：归巢：HSCT (代替代替HSC?)2.自体免疫病：自体免疫病：SLE、，风湿，糖尿病，自闭症、，风湿，糖尿病，自闭症 3.再生医学：再生医学：心心 脏脏 疾疾 病病:心肌梗死,心肌炎 神经系统疾病神经系统疾病:脊髓损伤,脑瘫，帕金森病，ALS 缺血性疾病缺血性疾病:肢体缺血坏死，自闭症 退行性变疾病退行性变疾病:卵巢功能减退，肌营
15、养不良 4.治疗肿瘤治疗肿瘤:基因靶向基因靶向 (转转移移!肺栓塞肺栓塞!)CB-SC:途径途径局部注射局部注射:1.1.信号传导或分子学过程尚未激发；信号传导或分子学过程尚未激发；2.2.突然快速，迁移受阻；突然快速，迁移受阻；3.3.细胞微环境不适应；细胞微环境不适应；4.4.易引起局部意外分化。易引起局部意外分化。静脉注射静脉注射:1.1.符合生理过程；符合生理过程；2.2.通过细胞通过细胞/化学因子导入损伤部位。化学因子导入损伤部位。椎管注射椎管注射:治疗脑治疗脑-脊髓疾病脊髓疾病病例报告：病例报告：异体异体CBT治疗脑损伤治疗脑损伤 男，9月，因上衣勒颈发现面色苍白、口吐白沫，急症入
16、院。心跳、呼吸停止，经心肺复苏，呼吸、心跳恢复，仍昏迷。入院第2天CT无异常，入院1月：呈强直状态，CT提示脑萎缩。治疗：HLA5个位点相合的异体脐血1个静注，现DMSO副反应，经治缓解。移植后3个月：四肢强直减轻；6个月时上肢肌张力降低，手能持物。随访1年：较前无明显变化。（济南市儿童医院）（济南市儿童医院）病例报告：病例报告：抑郁症（318岁）1.脐 血 组：9 例 2.脐血+脐带：14例 3.对 照 组：18例 结果：1 2 3 （山东省交通医院（山东省交通医院 200910）病例报告：病例报告：巴金孙氏病巴金孙氏病李 46岁 男双手震颤3年余，不能工作和吃饭诊断：巴金孙氏病治疗：BM-
17、NC ivd,BM-MNC it2疗效：显效上班工作 （济南市长城医院）（济南市长城医院）病例报告：病例报告：卵巢功能不全症苏x英 25岁 女消瘦，无力，闭经2年余雌性激素治疗无效诊断：卵巢功能不全症治疗：CB-MSC 0.51 109/次 静注 qw 3疗效：显效停用激素RM:SC 作用机制 HSCHSC横向分化横向分化(trans-differentiationtrans-differentiation？)PSCPSC定向分化定向分化(committed differentiationcommitted differentiation？)MSCMSC定向分化定向分化(committed d
18、ifferentiationcommitted differentiation)TSSCTSSC成熟分化成熟分化(mature-differentiationmature-differentiation)细胞融合作用细胞融合作用 （cell fusioncell fusion):心，肝 催化剂作用催化剂作用（catalysts):细胞细胞/化学因子化学因子 (Heng BC et al:Med Hypotheses 2019,64:1085)关于家庭脐血库关于家庭脐血库争论争论立法立法（AABB 2019 New York)AABB 2019 New York)美国家庭脐血库（美国家庭脐血库（
19、2019）家庭库：家庭库：29个：80万（全球300：150万）免费私库：免费私库：CBR:帮助有病家庭1000人 Cordcell：存5年以下 Viacell：NIH资助，同胞脐血 私库条件：私库条件：诊断书 医生支持 生物学同胞 自用概率：自用概率：0.11/2万（中国0.03%）Cord Blood Registry(美国）美国）建立时间：建立时间：20192019 总部地点：总部地点：San Bruno,California San Bruno,California C E O C E O ：Thomas E MooreThomas E Moore 认认 证证 ：AABBAABB 服务
20、范围：服务范围：4848个国家，个国家，20002000余分娩中心余分娩中心 保保 存存 数数 5050万份（万份（20092009）移移 植植 数数 ：68 68 人人 （1.4/1.4/万）万）脐血库存率脐血库存率（新生儿（新生儿/年年)美国美国：5.1%德国德国：1.9%俄国俄国：0.3%中国中国：0.03%（2019：出生新生儿）：出生新生儿）引自引自“脐血产业增长过程中的机遇脐血产业增长过程中的机遇”脐血自用主要疾病脐血自用主要疾病 神经母细胞瘤 再生障碍性贫血 糖尿病型（美儿发病率1/600）脑损伤(美儿童发病率1/300)白血病,淋巴瘤 Hayani A:Pediatrics 2
21、019;119:296 Haller MJ:Exp.Hematol 2019,36:710 Duke University:HIE PhaseTrialNCTA00593242山东脐血库：山东脐血库：家庭库：11/2.2万（0.05%）再生障碍性贫血再生障碍性贫血 6岁姊用 好转 1 再生障碍性贫血再生障碍性贫血 4岁自用 缓解 1 恶性淋巴瘤恶性淋巴瘤 4岁(自用 死亡 1)新新生儿脑病生儿脑病 1月 好转 8 干细胞的副作用干细胞的副作用 干细胞本身的副作用：干细胞本身的副作用：致瘤、促瘤、致畸作用 输注过程的副作用：输注过程的副作用：感感 染：染：细菌、病毒 过过 敏：敏：超敏反应 栓栓
22、 塞：塞：细胞过多（脑梗塞）一般反应：一般反应：椎管注射-头痛 心内注射胸闷 肾内注射-尿血 肝内注射-腹痛 皮肌注射-胀痛 其其 它：它：DMSO 评价与展望评价与展望19892009 法法 国国 结结 论论：代替；代替；HLA不严；不严；GVHD轻；轻；GVL有；植入慢；免疫差；有；植入慢；免疫差；展展 望：望：混合移植混合移植 (成人应用成人应用,易植入易植入,少排斥少排斥)细胞疗法细胞疗法 (免疫杀伤免疫杀伤;免疫增强免疫增强)再生医学再生医学 (组织修复组织修复;强强身保健身保健)自体自体移移植、输注植、输注 （kurtzberg J:Curr Opin Pediatr.2009,Dr.kurtzberg访问山东省脐血库（2019）Kurtzberg 访问山东脐血库 2019 The insurance storage of cord blood should be based on scientific facts and not emotions.-P Ebbeson et al (Denmark)shenbaijun21cn
