1、中日友好医院急诊科中日友好医院急诊科练睿练睿重症患者的凝血问题重症患者的凝血问题主主 要要 内内 容容123 诊断与治疗诊断与治疗4 概概 述述 导入病例导入病例3DICDIC临床特点临床特点 3 32概述概述-病因与分类病因与分类 在各类出血性疾病中血小板减少所致者最常在各类出血性疾病中血小板减少所致者最常见见；其次为血管结构及功能异常所致者；凝血其次为血管结构及功能异常所致者；凝血因子缺陷所致者较少见，约占因子缺陷所致者较少见，约占5%5%15%15%。9%其他因素其他因素13%43%血小板因素血小板因素43%35%血管因素血管因素凝血因素凝血因素3患者基本情况患者基本情况 江湧波，江湧波
2、，8989岁男性，岁男性，20142014年年1 1月于佑安医院诊断月于佑安医院诊断“胆胆管癌？管癌？”因胆道下段狭窄行消融手术，术后肝内、肝因胆道下段狭窄行消融手术，术后肝内、肝周大出血，出血进入胸腔出现肺部感染行气管插管呼周大出血，出血进入胸腔出现肺部感染行气管插管呼吸机辅助呼吸，后出现肝脓肿行引流术；并逐渐出现吸机辅助呼吸，后出现肝脓肿行引流术；并逐渐出现贫血、凝血功能障碍、血小板减少，反复输注血制品。贫血、凝血功能障碍、血小板减少，反复输注血制品。4563-1973-2685-195-1105-6115-6126-3输血浆输血浆400ml400ml、红细胞、红细胞2U2U13146-4
3、血涂片血涂片156-4166-9 血小板表面相关抗体血小板表面相关抗体 血小板聚集试验血小板聚集试验1718192021225月月1日日 5月月6日日23相关治疗相关治疗 6-3开始开始：VitK1 10mg im qd 6-46-10：灭菌注射用水灭菌注射用水100ml 人纤维蛋白原人纤维蛋白原2.0g ivgtt qd 3-2 开始输注红细胞开始输注红细胞 4-7 开始输注血浆开始输注血浆 5-18 开始输注血小板开始输注血小板24病例特点 病程中，病程中，PT、APTT均延长均延长 病程中后期，PLT明显减少 病程中后期，D-D、FDP间断明显升高 TT间断明显延长 病程中，Fib逐渐降
4、低25弥散性血管内凝血弥散性血管内凝血（Disseminated Intravascular CoagulationDisseminated Intravascular Coagulation，DICDIC）传统定义传统定义是一种发生在许多疾病基础上，由致病因素激活凝血是一种发生在许多疾病基础上，由致病因素激活凝血系统，导致全身微血栓形成，凝血因子被大量消耗并继发纤溶亢进，系统，导致全身微血栓形成，凝血因子被大量消耗并继发纤溶亢进，引起全身出血的综合征引起全身出血的综合征 新定义新定义指不同原因所致局限性的血管内凝血系统激活为指不同原因所致局限性的血管内凝血系统激活为特征的获得性综合症，可以来
5、自或引起微血管体系损伤，如特征的获得性综合症，可以来自或引起微血管体系损伤，如损伤严重，可导致多脏器功能衰竭（损伤严重，可导致多脏器功能衰竭（MODS）26强调了强调了微血管体系微血管体系，DIC即可由微血管体系即可由微血管体系损伤而引起，亦可导致微血管体系的损伤损伤而引起，亦可导致微血管体系的损伤 如何理解新的定义？如何理解新的定义？不同原因所致的不同原因所致的DIC终末损害为终末损害为MODS，DIC只只是各种疾病处于危重状态的一个中间病理环节是各种疾病处于危重状态的一个中间病理环节 未强调未强调纤溶纤溶为为DIC的必备条件，因纤溶属继发的必备条件，因纤溶属继发性，且性，且DIC早期多无纤
6、溶现象早期多无纤溶现象 27v DICDIC过程被启动后，其所产生的凝血酶、过程被启动后，其所产生的凝血酶、FDPFDP、D-D-二聚体可诱二聚体可诱导单核导单核-巨噬细胞进一步释放巨噬细胞进一步释放IL-1IL-1、IL-6IL-6、TNFaTNFa、PAI-1PAI-1等细等细胞因子，胞因子，促进了凝血过程及微血栓形成促进了凝血过程及微血栓形成v 促炎因素与机体相互作用产生细胞因子和炎症介质，使炎症促炎因素与机体相互作用产生细胞因子和炎症介质，使炎症反应加剧，称系统性炎症反应综合症（反应加剧，称系统性炎症反应综合症（SIRSSIRS）。炎症与凝血）。炎症与凝血相互作用及促进，构成恶性循环，
7、相互作用及促进，构成恶性循环，DICDIC是是SIRSSIRS整个过程的一部整个过程的一部分，当发展到分，当发展到SIRSSIRS或或MODSMODS时均可诱发时均可诱发DICDIC对对DIC进展机制的新认识进展机制的新认识多种细胞因子的参与多种细胞因子的参与SIRS 28血小板和凝血因子消耗血小板和凝血因子消耗DICDIC相关的基础疾病相关的基础疾病广泛性纤维蛋白沉积广泛性纤维蛋白沉积微血管血栓微血管血栓器官衰竭器官衰竭血小板降低和凝血因子缺乏血小板降低和凝血因子缺乏出血出血29分类分类凝血异常凝血异常两条途径：两条途径：内源性和外源性凝血途径内源性和外源性凝血途径三个阶段：三个阶段：凝血酶
8、凝血酶原酶复合物原酶复合物形成形成 凝血酶形成凝血酶形成 纤维蛋白形成纤维蛋白形成30XIIa凝血途径凝血途径TFVIIaIXXIIXa VIIIaFP3Ca+XIIFibrinogenFibrinSub endotheliumXIIXIaXaCa+VaFP3IIa =ThrombinXIIa凝血途径凝血途径 （简化）（简化）TFVIIaIXa VIIIaFibrinogenFibrinXIaXaVaIIa =Thrombin凝血途径凝血途径 （再简化）（再简化）71298纤维蛋白原：1Fibrin21110+5凝血酶原3 组织因子凝血途径凝血途径 （记忆版）（记忆版）371298纤维蛋白原：
9、纤维蛋白原：1Fibrin21110+5凝血酶原凝血酶原山鸡：呵呵！山鸡：呵呵！小心被我咬伤了！小心被我咬伤了！（十五的）（十五的）月亮月亮鳄鱼（鳄鱼（2121）：我也）：我也学天狗吃月亮学天狗吃月亮！婴儿（婴儿（1212）筷子（筷子（1111）酒吧（酒吧（9898）一个婴儿在地上捡了一个婴儿在地上捡了一双筷子，爬到酒吧一双筷子，爬到酒吧里找吃的。里找吃的。山鸡：呵呵！山鸡：呵呵！小心被我咬伤了！小心被我咬伤了！外凝途径外凝途径（PT)PT)婴儿婴儿（1212）筷子筷子（1111）酒吧酒吧凝血途径凝血途径 （记忆版）（记忆版）内凝途径内凝途径（APTT)APTT)（98）月亮月亮（1515）共
10、同途径共同途径鳄鱼（鳄鱼（2121）：月亮）：月亮的味道不错！的味道不错！与与DICDIC相关的疾病相关的疾病o 血管畸形血管畸形n大的血管瘤大的血管瘤n动脉瘤动脉瘤o 毒性和免疫损害毒性和免疫损害n蛇咬伤蛇咬伤n吸食毒品吸食毒品nABOABO血型不合输血血型不合输血n移植排斥反应移植排斥反应o 严重肝功能衰竭严重肝功能衰竭v 败血症及严重感染败血症及严重感染v 创伤创伤v 器官损伤器官损伤 如：胰腺炎如：胰腺炎v 恶性肿瘤恶性肿瘤 实体肿瘤实体肿瘤 白血病白血病v 产科产科 羊水栓塞羊水栓塞 胎盘早剥胎盘早剥 子痫前期子痫前期36感染性疾病感染性疾病 217 36.84%恶性肿瘤恶性肿瘤 1
11、66 28.18%产科意外产科意外 101 17.15%创伤及手术创伤及手术 42 7.13%病因病因 DICDIC发病数发病数 占占DICDIC发病总数百分率发病总数百分率 589589例例DICDIC患者的病因分析患者的病因分析医源性因素医源性因素 36 6.11%其其 它它 27 4.58%华中科技大学同济医学院血液病研究所华中科技大学同济医学院血液病研究所37DICDIC的分期的分期v高凝期高凝期 血液处于高凝状态，各脏器微循环内有不同程度的微血栓形成血液处于高凝状态，各脏器微循环内有不同程度的微血栓形成.v消耗性低凝血期消耗性低凝血期 有出血症状，也可有休克或某些脏器功能障碍的表现有
12、出血症状，也可有休克或某些脏器功能障碍的表现v继发性纤维蛋白溶解期继发性纤维蛋白溶解期 出血十分明显，重者有多器官功能衰竭和休克的临床症状出血十分明显，重者有多器官功能衰竭和休克的临床症状.38DICDIC的基本特点的基本特点v血液凝固性先升高血液凝固性先升高 微血栓形成微血栓形成p高凝期高凝期v再转变为血液凝固性降低再转变为血液凝固性降低 表现为出血表现为出血p消耗性低凝消耗性低凝p纤溶亢进纤溶亢进39DICDIC特殊体征特殊体征出血点出血点紫癜紫癜血泡血泡周围性紫癜周围性紫癜爆发性坏爆发性坏疽疽外科伤口出血外科伤口出血外伤伤口出血外伤伤口出血静脉穿刺部位出血静脉穿刺部位出血动脉渗血动脉渗血
13、皮下血肿皮下血肿40皮肤粘膜出血皮肤粘膜出血41深部组织出血深部组织出血42眼底及浆膜腔出血眼底及浆膜腔出血43可有乏力、头昏、活动后气促、面色苍可有乏力、头昏、活动后气促、面色苍白等表现白等表现44 DIC微血栓所致的终末器官功能紊乱微血栓所致的终末器官功能紊乱皮肤皮肤 7070肺肺 50 50肾肾 50 50垂体后叶垂体后叶 50 50肝脏肝脏 35 35肾上腺肾上腺 30 30心脏心脏 20 20 器官系统器官系统 发病率（发病率（%）45DICDIC的诊断的诊断vDICDIC的诊断不能依靠单一的实验室检测指标，需的诊断不能依靠单一的实验室检测指标，需密切观察临床表现，结合并分析实验室检
14、测结密切观察临床表现，结合并分析实验室检测结果加以综合判断。果加以综合判断。vDICDIC是一个动态的过程，检测结果只反映这一过是一个动态的过程，检测结果只反映这一过程的某一瞬间，而且临床状况会影响检测结果程的某一瞬间，而且临床状况会影响检测结果 46DIC指标异常的概率v通过荟萃分析通过荟萃分析5 5个独立的临床研究、共超过个独立的临床研究、共超过900900例例DICDIC患者的实验室诊断指标，结论指出患者的实验室诊断指标，结论指出诊断项目出现异常的概率由高至低分别为血诊断项目出现异常的概率由高至低分别为血小板减少、纤维蛋白降解产物增加、小板减少、纤维蛋白降解产物增加、PTPT延长延长、A
15、PTTAPTT延长和纤维蛋白原降低延长和纤维蛋白原降低47DICDIC诊断标准诊断标准 存在易致存在易致DICDIC的基础疾病的基础疾病如感染、恶性肿瘤、病如感染、恶性肿瘤、病 理产科、大型手术及创伤等理产科、大型手术及创伤等 有下列有下列2 2项以上临床表现项以上临床表现 1 1）严重或多发性出血倾向严重或多发性出血倾向2 2）不能用原发病解释的微循环障碍或休克不能用原发病解释的微循环障碍或休克3 3）广泛性皮肤和粘膜栓塞、灶性缺血性坏死、脱落及溃广泛性皮肤和粘膜栓塞、灶性缺血性坏死、脱落及溃 疡形成或不明原因的肺、肾、脑等重要脏器功能衰竭疡形成或不明原因的肺、肾、脑等重要脏器功能衰竭4 4
16、）抗凝治疗有效抗凝治疗有效第六届全国血栓与止血学术会议制订标准第六届全国血栓与止血学术会议制订标准481 1）PLT100109/L（白血病、肝病白血病、肝病505010109 9/L/L）或进行性或进行性或下或下列列2 2项以上项以上PLT活化分子标志物血浆水平活化分子标志物血浆水平TG PF4 TXB2 GMP-140 2 2）Fib Fib 1.51.5 g/L g/L或进行性或进行性（肿瘤肿瘤 1.81.8；肝病；肝病 4 4.0.0）3 3）3 3P P+/+/FDPFDP2020mg/Lmg/L（肝病肝病6060）/D-D-二聚体二聚体正常正常4 4倍倍4 4）PTPT/3S3S（
17、肝病（肝病55S S）；）；APTTAPTT/10S10S5 5）AT-IIIAT-III活性活性60%60%或蛋白或蛋白C C活性活性（不适用于肝病）（不适用于肝病）1 1 同时有下列同时有下列3 3项以上实验异常项以上实验异常496 6）血浆纤溶酶原抗原（）血浆纤溶酶原抗原（PLg：Ag200mg/L）7 7）因子）因子VIII：C80ng/L/凝血酶调节蛋白（凝血酶调节蛋白（TM）正常正常2 2倍倍502 2 疑难或特殊病例应有下列疑难或特殊病例应有下列2 2项以上异常项以上异常1 1）血浆凝血酶原碎片血浆凝血酶原碎片1+2（F1+2）、凝血酶凝血酶-抗凝血酶抗凝血酶 复合物（复合物（T
18、AT）或纤维蛋白肽或纤维蛋白肽A A（FPA）水平水平2 2）血浆可溶性纤维蛋白单体（血浆可溶性纤维蛋白单体（SFM）水平水平3 3）血浆纤溶酶血浆纤溶酶-纤溶酶抑制物复合物（纤溶酶抑制物复合物（PIC）水平水平4 4）血浆组织因子（血浆组织因子（TF）水平增高（阳性）或组织因水平增高（阳性）或组织因 子途径抑制物（子途径抑制物（TFPI）水平水平51治疗原则治疗原则1 1、原发病治疗、抗感染、休克、补充血容量、维持血压原发病治疗、抗感染、休克、补充血容量、维持血压2 2、抗血小板聚集及疏通微循环抗血小板聚集及疏通微循环 3 3、抗凝治疗抗凝治疗 8 8、其它非抗凝疗法其它非抗凝疗法 4 4、
19、凝血因子补充凝血因子补充 6 6、促纤溶药物（溶栓剂）应用促纤溶药物（溶栓剂）应用 5、抗纤溶治疗抗纤溶治疗7 7、皮质激素的应用皮质激素的应用52指南推荐：治疗方面指南推荐：治疗方面v 对于有出血的对于有出血的DICDIC患者，可给予患者，可给予。输注指征不应单纯。输注指征不应单纯依据实验室检查结果，而应考虑到患者是否存在活动性出血和需要依据实验室检查结果，而应考虑到患者是否存在活动性出血和需要接受有创性诊疗。并没有证据证实输注血浆会导致凝血活化。接受有创性诊疗。并没有证据证实输注血浆会导致凝血活化。(级，级，C C级级)v 如果因限制液体入量而无法给出血的患者输注新鲜冷冻血浆时，可如果因限
20、制液体入量而无法给出血的患者输注新鲜冷冻血浆时，可考虑用考虑用比如凝血酶原复合物浓缩剂。比如凝血酶原复合物浓缩剂。DICDIC是全部凝是全部凝血因子的缺乏，而凝血酶原复合物浓缩剂仅包含部分凝血因子，因血因子的缺乏，而凝血酶原复合物浓缩剂仅包含部分凝血因子，因此该制剂仅能部分纠正凝血因子缺失。此该制剂仅能部分纠正凝血因子缺失。(IV(IV级，级，C C级级)v 新鲜冷冻血浆替代治疗若无法纠正严重的低纤维蛋白症血症新鲜冷冻血浆替代治疗若无法纠正严重的低纤维蛋白症血症(1g(1gL)L)，可考虑使用，可考虑使用。(IV(IV级，级，C C级级)53指南推荐：治疗方面指南推荐：治疗方面v对于危重非出血
21、对于危重非出血DICDIC患者，推荐使用预防剂量的肝患者，推荐使用预防剂量的肝素或低分子量肝素预防静脉血栓栓塞。素或低分子量肝素预防静脉血栓栓塞。(I b(I b级，级，A A 级级)v一般而言，一般而言，DICDIC患者不推荐使用抗纤溶治疗。患者不推荐使用抗纤溶治疗。(IV(IV 级，级，C C级级)5455肝素应用指征肝素应用指征1 1、病因能及时去除，或疾病短暂自限，不需用或短期用病因能及时去除，或疾病短暂自限，不需用或短期用.2 2、拟手术去除病因、防术中拟手术去除病因、防术中/后促凝物质入血，可短期用后促凝物质入血，可短期用 3 3、DIC高凝状态、多发栓塞、多部位出血、顽固性休克、
22、高凝状态、多发栓塞、多部位出血、顽固性休克、常规治疗无效常规治疗无效 4 4、拟抗纤溶或补充凝血物质前拟抗纤溶或补充凝血物质前5 5、亚急性亚急性/慢性较安全，急性慢性较安全，急性DIC伴血管破损或新创慎用伴血管破损或新创慎用.6 6、促凝因素消除，凝血因子未再消耗，可不用促凝因素消除，凝血因子未再消耗，可不用56 1 1、既往有严重遗传性或获得性出血性疾病，如血友病等既往有严重遗传性或获得性出血性疾病，如血友病等肝素治疗禁忌症肝素治疗禁忌症 2 2、有明显的出血倾向或潜在性出血性疾病有明显的出血倾向或潜在性出血性疾病 3 3、近期有咯血、呕血或黑便、脑出血或高血压脑病等近期有咯血、呕血或黑便
23、、脑出血或高血压脑病等 4 4、手术后短期内或有巨大的出血创面未完全止血者手术后短期内或有巨大的出血创面未完全止血者 5 5、严重肝病，多种凝血因子合成障碍者严重肝病，多种凝血因子合成障碍者57获得性血友病获得性血友病A(AHA(AH）v 非血友病患者体内自发性产生针对非血友病患者体内自发性产生针对FVIIIFVIII的特异性自身免疫性抗的特异性自身免疫性抗体，体，中和或灭活中和或灭活FF活性，引起活性，引起FF水平降低，导致临床严重，水平降低，导致临床严重，甚至威胁甚至威胁 生命的出血。生命的出血。发病率约发病率约1.11.11.35/101.35/105 5年，男：女发病率年，男：女发病率
24、45%45%：55%55%可见于任何年龄（可见于任何年龄（289289岁），多成年发病（岁），多成年发病（50805080岁），岁），儿童儿童期少见。期少见。58手臂皮下血肿手臂皮下血肿性别性别：女性：女性年龄年龄：6060岁岁无无明显基础疾病明显基础疾病FVIII:C FVIII:C：16%16%抗体滴度：抗体滴度：1010BUBU获得性血友病典型病例获得性血友病典型病例59严重的皮下血肿严重的皮下血肿危及生命的腹腔出血和腹膜后出血危及生命的腹腔出血和腹膜后出血男性男性，7474岁岁，胃癌，胃癌，FVIII FVIII 1.41.4%，抗体抗体19 BU19 BU获得性血友病获得性血友病60
25、肝素治疗几点原则肝素治疗几点原则1 1、严格掌握适应症和禁忌症严格掌握适应症和禁忌症2 2、经常查血经常查血PH，及时纠正酸中毒。补充叶酸及及时纠正酸中毒。补充叶酸及VitK3 3、严密观察肝素出血的副作用（特别肾脏和消化道）严密观察肝素出血的副作用（特别肾脏和消化道）4 4、监测肝素血中浓度监测肝素血中浓度,剂量尽量个体化剂量尽量个体化 5 5、临床常以临床常以APTT(正常值正常值405S)和和CT为监护指标为监护指标,以以使前者延长使前者延长60-100%,60-100%,后者后者30 300mg/d 500mg/d62肝素的用法与用量肝素的用法与用量小剂量肝素应用（小剂量肝素应用（12
26、.5万万U/d）是当前是当前DIC治疗新观点治疗新观点50100U/h，可间歇静脉给药或静点可间歇静脉给药或静点可较长时间给药可较长时间给药可防止输液过多和出血的副作用可防止输液过多和出血的副作用不需实验室监测不需实验室监测对内外科疾病并发的对内外科疾病并发的DIC效果好效果好63近年有人采用近年有人采用微量肝素微量肝素治疗治疗DICDIC取得较好疗效，方法：取得较好疗效，方法：250750250750U U，q6hq6h，试管法凝血时间试管法凝血时间 20 20分则停药分则停药 有作者主张采用皮下注射有作者主张采用皮下注射小剂量肝素（小剂量肝素（80U/Kg，q46h）安全安全有效，可减少出
27、血危险性，无反应时仍可大剂量有效，可减少出血危险性，无反应时仍可大剂量低分子量肝素低分子量肝素（分子量分子量 400mg/L较治疗前较治疗前 50 109/L较治疗前较治疗前 1/41/4较治疗前较治疗前缩短缩短5 5S S以上以上转为正常转为正常回升回升65 停用肝素指征停用肝素指征诱发诱发DIC的原发病已控制或缓解的原发病已控制或缓解临床上明显好转临床上明显好转PT缩短接近正常缩短接近正常,Fib升至升至1.5g/L以上以上,PLT逐渐回升逐渐回升 凝血时间超过肝素治疗前凝血时间超过肝素治疗前2倍以上或超过倍以上或超过30分钟分钟 出现肝素过量的症状出现肝素过量的症状体征及实验室检查异常体征及实验室检查异常66DIC微血栓形成的临床征象，无明显凝血指标异常慢性DIC可能区分高凝期、低凝期及纤溶期高凝期出血倾向凝血因子缺乏而APTT、PT延长，Fib降低PLT下降低凝期出血倾向Fib降低，D-D、FDP升高，TT延长延长纤溶期68
