1、2015 概 况人的一生中患恶性肿瘤几率为22%2014中国肿瘤登记年报含铂的含铂的两药联合化疗方案两药联合化疗方案TP方案方案紫杉醇紫杉醇+顺铂顺铂DP方案方案多西紫杉醇多西紫杉醇+顺铂顺铂GP方案方案吉西他吉西他滨滨+顺铂顺铂NP方案方案长长春瑞春瑞滨滨+顺铂顺铂AP方案方案培美曲塞培美曲塞+顺铂顺铂EP方案方案依托泊依托泊苷苷+顺铂顺铂IP方案方案依立替康依立替康+顺铂顺铂化疗疗效已达到瓶颈 靶向治疗l针对性地瞄准一个个靶位l在肿瘤分子治疗方面指的就是针对某种癌细胞，或者是针对癌细胞的某一个蛋白、某一个分子进行治疗。靶向治疗器官靶向细胞靶向分子靶向神奇药片开启了肺癌靶向治疗的时代吉非替尼
2、治疗6 6周肺癌临床治疗策略的变革2005200920152005年之前化 疗2005-2009化疗化疗 +靶向治疗靶向治疗2009-2015靶向治疗靶向治疗 +化疗化疗2015年之后靶向治疗靶向治疗 +化疗化疗 +免疫治疗等免疫治疗等精准医学 Precision Medicine 今晚今晚,我提出我提出“精准医学精准医学”计划，计划，希望使我们更接近治愈癌症和糖希望使我们更接近治愈癌症和糖尿病等疾病尿病等疾病,使我们所有人获得个使我们所有人获得个体基因信息，从而保护自己和家体基因信息，从而保护自己和家人的健康。人的健康。-贝拉克贝拉克侯赛因侯赛因奥巴马奥巴马 2015.01.30 肿瘤分子靶
3、向治疗l细胞信号传导通路l抗肿瘤血管形成l原癌基因和抑癌基因l细胞因子及受体l自杀基因等肺癌驱动基因历史l1982年第一个肺癌驱动基因：Ras(鼠类肉瘤病毒癌基因)突变 l2004年EGFR（表皮生长因子受体）突变l2007年ALK（间变性淋巴瘤酶）融合基因突变l2009年以后 30个驱动基因lHER2 PIK3CA ROS1 MET BRAF FGFR PTEN RET MEK NRAS AKT1 DDR2 NSCLC NSCLC 组织学分类及相关突变 Mutation found in 54%(280/516)of tumors completely testedlMutation fou
4、nd in 54%of tumors completely testedNSCLC在高加索人群驱动基因突变谱Giaccone G,et al.2013 ASCO Abstract 7513.Aisner DL,et al.2014 ASCO Abstract 11030.美国LCMC 肺腺癌结果高加索人群NSCLC发生EGFR基因突变约占20%NSCLC在亚洲人群驱动基因突变谱中国检测结果日本检测结果EGFR是亚裔腺癌最常见的驱动基因，约占50%Koh Y,et al.2013 ASCO Abstract 7572.Wu YL,et al.2011.EGFR突变的优势人群l腺癌患者EGFR突变
5、率50%l不吸烟腺癌EGFR突变率6070%l鳞癌患者EGFR突变率10%NSCLC NSCLC 分子通路及潜在靶点 EGFR-TKI 作用机制NSCLCNSCLC的个体化治疗时代已经到来EGFR厄洛替尼(获批)易瑞沙(获批)PF299804阿法替尼(BIBW2992)ALK克唑替尼(获批)LDK378AP26113AF802ROS1克唑替尼HER2PF299804阿法替尼(BIBW2992)PGFRBGJ398FP1039(HGS1036)Ponatinib(AP24534)GGFR/PDGFRA/VEGFRBIBF1120帕唑帕尼Lenvatinib(E7080)Brivanib(BMS-
6、582,664)多韦替尼(TKI258)PDGFRAMEDI575IMC-3G3PI3KBKM120PX-866GDC-0941SAR245408PI3K/MTORGDC-0980BEZ235SAR245409MEKMEK162GDC-0973曲美替尼MSC1936369BSTAT3OPB51602AKTMK2206Heist RS,et al.Cancer Cell 2012;21:448.2005.02.252007.03.172011.06.072013.01.22NO MEAT NO TREAT!分子靶向药物效果？1.Schiller JH,et al.N Engl J Med 200
7、2;346:92-98.2.Scagliotti GV,et al.J Clin Oncol 2008;26:3543-3551.3.Yang CH,et al.Presented at 2010 ESMO.4.Inoue A,et al.2011 ASCO Abstract 7519.5.Mitsudomi T,et al.Lancet Oncol 2009;DOI:10.1016/s1470-2045(09)70364-X.ECOG1594含铂两药化疗未经选择患者(N=1207)1JMDB顺铂/培美曲塞非鳞癌患者(N=618)2IPASS卡铂/紫杉醇腺癌、不/少吸烟患者(N=608)3NE
8、J002易瑞沙EGFR基因敏感突变患者(N=114)4WJTOG3405易瑞沙EGFR基因敏感突变患者(N=86)5中位生存期(月)8.011.817.427.730.905101520253035未经选择人群临床特征选择人群基因靶点选择人群通过驱动基因选择靶向治疗可以延长患者OSOS279例(28%)伴驱动基因突变患者的数据用于选择靶向治疗或入组靶向研究在有后续临床随访信息的938例患者中，总生存分析如下：中位生存时间(年)伴驱动突变没有接受靶向治疗的患者(n=313)伴某种驱动突变接受靶向治疗的患者(n=264)不伴驱动突变的患者(n=361)P50%I期临床调整期临床调整为入选为入选AK
9、L+NSCLCALK+NSCLC患患者的者的III期期临床开始临床开始在在NEJM首次发表首次发表Crizotinib治疗治疗ALK+NSCLC的的临床数据临床数据美国美国Crizotinib被批准用于治被批准用于治疗疗ALK+的的NSCLC患者患者lROS-1融合基因：在NSCLC中发生率1%l年轻，不吸烟或轻度吸烟的腺癌l与其它驱动基因无重叠l靶向药物代表：克唑替尼检测其它突变基因ROS融合基因：FISHROS融合基因：IHCl检测方法：直接测序法，ARMS法l检测其它突变基因l化疗IPASSIPASS研究04812162024随机化时间随机化时间(月月)0.00.20.40.60.81.
10、0PFS概率概率吉非替尼吉非替尼EGFR M+(n=132)吉非替尼吉非替尼EGFR M-(n=91)卡铂卡铂/紫杉醇紫杉醇EGFR M+(n=129)卡铂卡铂/紫杉醇紫杉醇EGFR M-(n=85)l检测方法：直接测序法，ARMS法l检测其它突变基因l化疗l 靶向治疗靶向治疗1015%1015%？（探针扩增阻滞突变系统法）l77%大多数患者在1月左右l75%对TKI有效l25%原发耐药l敏感性与突变位点有关Nature Review 2007,7:169-3-组别组别突变类型突变类型所占比例所占比例对吉非替尼敏感性对吉非替尼敏感性1Exon 19 deletions;L858R90%敏感2T
11、790M/deletions;T790M/L858R;G719X;L861Q;S768I7%敏感，数据有限3T790M alone;Exon 20 insertions;other mutations3%不敏感EGFREGFR突变类型与吉非替尼敏感性 研究方案RR(%)TTP（月）P值OS（月）P值INTACT ITC+吉非替尼250mg30.45.3p=0.4569.8p=0.763TC+吉非替尼500mg304.68.7TC28.759.9INTACT IIGP+吉非替尼250mg51.25.8p=0.0569.9p=0.638GP+吉非替尼500mg50.35.59.9GP47.2610
12、.9TRIBUTETC+厄洛替尼225.1p=0.3610.6p=0.95HR=0.995TC194.910.5TALENTGP+厄洛替尼327.9p=0.74HR=0.9810p=0.49HR=1.06GP305.410.21.Giaccone,et al.JCO 2004;2.Herbst,et al.JCO 2004 3.Herbst,et al.JCO 2005;4.Gatzemeier,et al.JCO 2007 化疗和化疗和EGFR-TKIEGFR-TKI同步联合未见临床获益同步联合未见临床获益1.Giaccone,et al.JCO 2004;2.Herbst,et al.JC
13、O 2004 3.Herbst,et al.JCO 2005;4.Gatzemeier,et al.JCO 2007 Angela MD,et al.Clinical Lung Caner 2006;7(6):385-88 TKI诱导肿瘤细胞停滞于诱导肿瘤细胞停滞于G1期，同时联用影响了化疗药物的疗期，同时联用影响了化疗药物的疗效。交替治疗或许可克服这一机制（化疗效。交替治疗或许可克服这一机制（化疗靶向？靶向？）。）。Angela MD,et al.Clinical Lung Caner 2006;7(6):385-88 插入治疗FASTACT-II(CTONG0902)l主要终点：PFS(独
14、立审查委员会评估)l次要终点：亚组分析、所有患者与亚组的OS、ORR、缓解持续时间、TTP、16周未进展率、安全性、QOLl283例(62.7%)标本适用于进行生物标记物分析l241例进行了EGFR突变检测；210例患者EGFR突变状态未知安慰剂厄洛替尼150mg/d 既往未经治疗的IIIB/IV期NSCLC PS 0-1分(n=451)1:1RPD吉西他滨1250mg/m2(d1,8)+顺铂75mg/m2或卡铂AUC=5(d1)+安慰剂(d15-28),Q28d 6个周期(n=225)吉西他滨1250mg/m2(d1,8)+顺铂75mg/m2或卡铂AUC=5(d1)+厄洛替尼150mg/d(
15、d15-28),Q28d 6个周期(n=226)PD分层因素：分期、组织学、吸烟状态、化疗方案研究治疗维持阶段筛查研究后Mok T,et al.2012 ESMO Abstract 1226O.全组检测患者EGFR突变状态厄洛替尼(n=49)安慰剂(n=48)厄洛替尼(n=69)安慰剂(n=67)*n=8:1例T790M(接受安慰剂)；1例S768I(接受安慰剂)；6例20外显子突变(2例接受厄洛替尼，4例接受安慰剂)研究中EGFREGFR的突变状态*突变型亚组的PFSPFS与OSOSHR=0.25(0.16-0.39)P0.0001RR:83.7%vs 14.6%HR=0.48(0.27-0
16、.84)P=0.00921.00.80.60.40.2008162432时间时间(月月)PFSGC-E(n=49)GC-P(n=48)6.916.81.00.80.60.40.2004163436时间时间(月月)GC-E(n=49)GC-P(n=48)20.631.43281220382820124OSPFSOSMok T,et al.2012 ESMO Abstract 1226O.l少：皮疹，腹泻l其它：罕见间质性肺炎NEJ002：易瑞沙显著提高生活质量和改善相关症状改善率改善率(%)P0.001P0.001Data presented at 2010 IASLC-ESMO 2nd ELC
17、C.EGFR-TKIEGFR-TKI：单药用于晚期治疗无法根治疾病分期药物中位TTP参考文献CML原始细胞危象伊马替尼10月Sawyers et al,2002(缓解持续)GIST晚期伊马替尼17月Heinrich et al,2004(无事件生存)肺癌晚期吉非替尼/厄洛替尼9-10月Mitsudomi et al,2009Rosell et al,2012肺癌晚期克唑替尼10月Camidge et al,2011黑色素瘤晚期Vemurafenib7月Sosman et al,2012 三种临床失败模式57.3%(130/227)24.2%(55/227)18.5%(42/227)爆发进展:缓
18、慢进展局部进展Yang JJ,et al.Lung Cancer.2013 Jan;79(1):33-9.疾病控制3个月 与以往评估相比，肿瘤负荷快速增加 症状评分达到2 疾病控制6个月 与以往评估相比，肿瘤负荷轻微增加 症状评分达到 1 疾病控制3个月 孤立性颅外进展或颅内进展 症状评分达到 1EGFR-TKI治疗NSCLC失败爆发进展化疗缓慢进展 局部进展持续TKI治疗持续TKI治疗+局部治疗Yang JJ,et al.Lung Cancer.2013 Jan;79(1):33-9.晚期非小细胞肺癌分子靶向治疗专家共识（晚期非小细胞肺癌分子靶向治疗专家共识（20132013版）版）l61名
19、EGFR M+获得性耐药患者准备参加MSKCC的临床试验EGFR-TKI停药后的疾病“复燃”EGFR TKIPD临床试验47 completed washoutmPFS19个月Chaft,et al.Clin Cancer Res 2011仍有依赖TKI控制的肿瘤EGFR-TKIEGFR-TKI耐药的机制Sequist et al.Sci Transl Med 2011,Adapted;Sequist,ASCO 2012.同时有EGFR扩增机制不明SCLC转化T790MEGFR-TKIEGFR-TKI获得性耐药机制Nature review,Clinical Oncology Augest,2
20、014EGFR-TKIEGFR-TKI耐药机制 第三代EGFR-TKIEGFR-TKI：针对T790MT790M研究吉非替尼&厄洛替尼阿法替尼&DacomitinibAZD9291&CO-1686&HM 61713野生型EGFR+突变型EGFR+EGFR“门卫”耐药突变(T790M)-+对活化突变有效但耐药性增加剂量限制性毒性阻止了剂量递增以抑制T790M对活化突变和T790M均有高度活性Ranson M,et al.2013 ESMO LBA 33.ARCHER 1009populationAll patientsKRAS WTDacomitinibErlotinibDacomitinibE
21、rlotinibN439439256263RR,%11.48.213.311mOS(95%CI),month7.9(6.8,9.0)8.4(7.4,9.7)8.1(6.8,9.5)8.5(7.5,10.2)Ramalingam SS,et al.2014 ASCO Abstract 8018.LUX-Lung 8：研究设计l阿法替尼是不可逆阿法替尼是不可逆EGFR/HER2-HER4信号传导通路抑制剂，获益可能大于厄洛信号传导通路抑制剂，获益可能大于厄洛替尼替尼l2014 ESMO报告时，阿法替尼较厄洛替尼显著延长报告时，阿法替尼较厄洛替尼显著延长PFS，达到主要终点，达到主要终点HR=0.8
22、2;95%CI:0.68-1.00;P=0.0427(2.4 vs.1.9个月个月)Goss GD,et al.2014 ESMO Abstract 1222O.晚期晚期NSCLC(N=669)(IIIB/IV期期)一线含铂两药一线含铂两药 4周期周期ECOG PS 0-1足够器官功能足够器官功能阿法替尼阿法替尼40mg QD(n=398)厄洛替尼厄洛替尼150mg QD(n=397)R1:1治疗直至治疗直至PD或或出现不可接受的毒性出现不可接受的毒性关键次要终点：关键次要终点：OS统计假设统计假设：期望从：期望从7.0个月延长到个月延长到7.85个月个月(HR=0.80)次要终点：次要终点：
23、ORR,DCR,肿瘤缩小肿瘤缩小,HRQoL,安全性安全性OS的主要分析(N=795)中位随访18.4个月Soria JC,et al.2015 ASCO Abstract 8002.1.00.80.60.40.20036912151821142730时间(月)OS28.2%14.4%36.4%22.0%中位，月中位，月(95%CI)7.9(7.2-8.7)6.8(5.9-7.8)HR(95%CI)0.81(0.69-0.95)P值值0.0077LUX-Lung 7A randomised,open-label,phase IIB trial of afatinib versus gefiti
24、nib as first-line treatment of patients with EGFR mutationpositive advanced adenocarcinoma of the lungARCHER 1050Randomized,Phase III study of dacomitinib versus gefitinib in NSCLC with EGFR mutation1st generation vs 2nd generation第三代EGFR-TKIEGFR-TKI：针对T790MT790M研究吉非替尼&厄洛替尼阿法替尼&DacomitinibAZD9291&CO
25、-1686&HM 61713野生型EGFR+突变型EGFR+EGFR“门卫”耐药突变(T790M)-+对活化突变有效但耐药性增加剂量限制性毒性阻止了剂量递增以抑制T790M对活化突变和T790M均有高度活性Ranson M,et al.2013 ESMO LBA 33.第三代EGFR-TKIEGFR-TKI的疗效和安全性-2014-2014 ASCOASCORRT790M+RRT790M-PFSHM6171329%12%4.34CO-168658%Inc.-AZD929165%22%-所有级别（3级）腹泻%皮疹%ILD%Inc BS%QTc%CO-1686234NR55（22）15（7）AZD
26、 9291 80mg2027311HM6171321241001Presented By Lecia Sequist at 2015 ASCO Annual Meeting血浆 T790M组织 T790M+-+55%(72/130)43%(13/30)53%(85/160)-35%(6/17)27%(3/11)32(9/28)53%(78/147)39%(16/41)l无论是组织或血浆检测的T790M均显示相似的ORRl并非所有一线TKI失败后的病人均有组织活检入组进来其他耐药基因对应化合物的研发进展机制发生率可能的治疗正在进行的研究MET扩增5-11%Cabozantinib+厄洛替尼LY2
27、875358厄洛替尼INC280+吉非替尼II期(NCT1866410)II期(NCT01900652)IB/II期(NCT01610336)HER2扩增12-13%高剂量间插式阿法替尼DacomitinibIb期(NCT01647711)III期(NCT1000025)(vs.安慰剂，预设EGFR突变亚组分析)PIK3CA突变0-5%间插式DacomitinibBKM1120+吉非替尼BKM1120+厄洛替尼II期(NCT01858389)I期(NCT01570296)II期(NCT01487265)ERK扩增NASelumetinib+吉非替尼IB/II期(NCT02025114)BRAF
28、 V600E1%CRC中：BRAF抑制剂+EGFR抑制剂Cancer Month 00,2014更多的靶向药物被写入指南l盲目靶向治疗？突变状态未知患者的PFSPFSHR(95%CI)=0.68(0.58,0.81)p0.0001386137431220394671410023425104812162024随机化时间随机化时间(月月)吉非替尼吉非替尼C/P0.00.20.40.60.81.0PFS概率概率患者数患者数:吉非替尼吉非替尼(n=386)卡铂卡铂/紫杉醇紫杉醇(n=394)l盲目靶向治疗：建议优势人群l体液活检EGFR突变状态突变状态ARMStotal+-测序测序法法+303-515
29、20total81523*用肺腺癌胸水中细胞检测用肺腺癌胸水中细胞检测EGFREGFR突变突变*Kimura et al.Cancer Sci 2006;7(7):642-648EGFR突变检出率突变检出率:ARMS法法35%；测序法；测序法13%*用胸水中细胞及无细胞液同时检测用胸水中细胞及无细胞液同时检测EGFREGFR突变突变样样本本数数EGFR缺失或缺失或L858R突变数突变数(率率)沉淀细胞无细胸液突变富突变富集集PCR法法261350%1350%测序法623%623%EGFR突变检测:细胞成份与无细胞液均可，突变富集PCR法比测序法敏感*Zhang et al.Lung Cance
30、r 2008;60:175-182用胸水检测肿瘤用胸水检测肿瘤EGFREGFR突变需要敏感方法突变需要敏感方法用胸水中细胞及无细胞液均可检测用胸水中细胞及无细胞液均可检测EGFREGFR突变，且检出率基本相同突变，且检出率基本相同目前缺少胸水与肿瘤组织直接对比（配对样本检测）数据，故对其敏感度与目前缺少胸水与肿瘤组织直接对比（配对样本检测）数据，故对其敏感度与 特异性尚无结论特异性尚无结论Cancer Sci.2006;97(7):642-8.Int J Cancer.2006;119(10):2353-8.Chang Gung Med J.2006;29(4):373-9.Br J Canc
31、er.2006;95(10):1390-5.J Cancer Res Clin Oncol.2010;136(9):1341-7.作者作者 国家国家/地区地区 病例数病例数EGFR突变率突变率（%）Kimura H日本2433%Soh J日本6126%Hung MS台湾2941%Kimura H日本4325.6%Jian G中国 3228.1%EGFR突变状态突变状态血清血清Total+-肿瘤肿瘤组织组织+628-13334Total73542敏感性敏感性:75%;特异性特异性:97%.（注：肿瘤组织为测序法检测）ARMS法检测法检测cfDNA中中EGFR突变突变Kimura et al.Br
32、 J Cancer 2007;97(6):778-784EGFR突变状态突变状态血浆血浆Total+-肿瘤肿瘤组织组织+15419-01616Total152035数字数字PCR检测检测cfDNA中中EGFR突变突变敏感性敏感性:79%;特异性特异性:100%.（注：肿瘤组织为数字PCR及测序法检测）Yung et al.Clin Cancer Res 2009;15(6):2076-2084EGFR突变状态突变状态血浆血浆Total+-肿瘤肿瘤组织组织+631477-16137153Total79151230PCR/dHPLC检测检测cfDNA中中EGFR突变突变敏感性敏感性:82%;特异性
33、特异性:90%.Bai et al.J Clin Oncol 2009;27:2653-2659T790M突变率：36/66(54.5%)Zheng D,et al.2014 ASCO Abstract 11049.检测标本66例NSCLC患者PD后血浆cfDNA其中部分患者未PD时血浆cfDNA 研究终点：T790突变率数字PCR法检测T790M突变16.7%（6/36）例仅有T790M突变，83.3(30/36)例T790M突变和敏感突变共存9.1%（6/66）患者仅有EGFR敏感突变36.4%（24/66）患者未检测到EGFR突变T790M positive rate:54.5%(33/36)体 液 活 检l痰液？l肺泡灌洗液？l尿液？尿液循环肿瘤DNADNA中动态检测EGFR EGFR T790MT790Ml22个接受EGFR-TKI治疗患者中15人（检出率68%）尿液中检测到T790M突变（二代测序法）l其中10人组织中也检出T790M突变lT790M早于影像学进展3个月就能在尿液中检测到Hatim H,etal.2015ASCO abstract:8081肺腺癌新的融合基因肺腺癌新的融合基因KIF5B-RETKIF5B-RET Cancer Discovery.2011肺鳞癌其他的可能靶点 已经上市或正在研发的靶向药物
