1、Company logo鼻腔给药2010.04.122010.04.125/23/20235/23/Company LogoCompany Logo2 2主要内容主要内容一、鼻腔给药的特点一、鼻腔给药的特点二、影响药物鼻粘膜吸收的因素二、影响药物鼻粘膜吸收的因素三、增加药物经鼻粘膜吸收的方法三、增加药物经鼻粘膜吸收的方法四、鼻腔给药研究的新动向四、鼻腔给药研究的新动向5/23/20235/23/Company LogoCompany Logo3 3 鼻腔的解剖结构鼻腔的解剖结构 鼻腔给药的有效性与鼻腔的解鼻腔给药的有效性与鼻腔的解剖结构密切相关。鼻中隔将鼻腔分为剖结构密切相关。鼻中隔将鼻腔分为
2、左右两个腔，人体鼻腔的总容积为左右两个腔，人体鼻腔的总容积为15ml15ml，长，长12-15cm12-15cm，鼻粘膜面积达，鼻粘膜面积达150cm150cm2 2，厚度一般为，厚度一般为2-5mm2-5mm，上面布，上面布满微绒毛。鼻黏液的满微绒毛。鼻黏液的pHpH为为5.5-6.55.5-6.5，其中含有其中含有95%-97%95%-97%的水盐电解质和的水盐电解质和2%-2%-3%3%的各种蛋白质，包括蛋白水解酶。的各种蛋白质，包括蛋白水解酶。一、鼻腔给药的特点一、鼻腔给药的特点5/23/20235/23/Company LogoCompany Logo4 4 根据功能及组织结构的不同
3、根据功能及组织结构的不同可以将鼻腔分为三个区域：可以将鼻腔分为三个区域：鼻前庭鼻前庭-基本没有吸收功能基本没有吸收功能 嗅区嗅区-药物由此进入脑脊液，药物由此进入脑脊液，进而进入进而进入CNS CNS 呼吸区呼吸区-其黏膜富含毛细血其黏膜富含毛细血管药物由此进入体循环管药物由此进入体循环一、鼻腔给药的特点一、鼻腔给药的特点 经鼻腔给药的药物转运途径见图经鼻腔给药的药物转运途径见图1 15/23/20235/23/Company LogoCompany Logo5 5鼻腔鼻腔药物药物嗅觉系统嗅觉系统血液血液组织、器官组织、器官脑组织脑组织脑脊液脑脊液消除消除图图 1 1 药物经鼻吸收途径药物经鼻
4、吸收途径一、鼻腔给药的特点一、鼻腔给药的特点5/23/20235/23/Company LogoCompany Logo6 6 药物经鼻腔给药的特点药物经鼻腔给药的特点鼻腔黏膜水解酶的活性比胃肠道低鼻腔黏膜水解酶的活性比胃肠道低,降低了高降低了高分子化合物如多肽、激素、疫苗等的降解；分子化合物如多肽、激素、疫苗等的降解；避免了口服药物的肝脏首关效应避免了口服药物的肝脏首关效应,同时也避免同时也避免了药物对肝的损害了药物对肝的损害;使用方便使用方便,不良反应较小不良反应较小,有较好的依从性；有较好的依从性；平均生物利用度较高平均生物利用度较高,非肽类药物的鼻腔吸收非肽类药物的鼻腔吸收速度接近静注
5、；速度接近静注；可以实现脑靶向给药。可以实现脑靶向给药。一、鼻腔给药的特点一、鼻腔给药的特点5/23/20235/23/Company LogoCompany Logo7 7二、影响药物鼻粘膜吸收的因素二、影响药物鼻粘膜吸收的因素1 1、鼻粘膜的生理功能状态的影响、鼻粘膜的生理功能状态的影响2 2、药物的理化性质的影响、药物的理化性质的影响3 3、制剂和辅料的影响、制剂和辅料的影响4 4、给药器具及给药方法的影响、给药器具及给药方法的影响5/23/20235/23/Company LogoCompany Logo8 8二、影响药物鼻粘膜吸收的因素二、影响药物鼻粘膜吸收的因素-鼻粘膜的生理功能状
6、态的影响鼻粘膜的生理功能状态的影响鼻粘膜的神经调节鼻粘膜的神经调节 有研究表明副交感神经的刺激可使药物的吸收有研究表明副交感神经的刺激可使药物的吸收增加（副交感神经兴奋能引起鼻粘膜上血管流量增增加（副交感神经兴奋能引起鼻粘膜上血管流量增加）。加）。黏膜纤毛清除率黏膜纤毛清除率(MCC)(MCC)和纤毛摆动和纤毛摆动 鼻黏膜纤毛的清除功能导致药物与鼻黏膜的接鼻黏膜纤毛的清除功能导致药物与鼻黏膜的接触时间很短触时间很短,药液从鼻腔清除的时间大约是药液从鼻腔清除的时间大约是20 20 30 30 minmin。减弱。减弱MCCMCC可使药物与黏膜的接触时间增加可使药物与黏膜的接触时间增加,从而从而增
7、加药物吸收增加药物吸收;反之反之,增加增加MCC,MCC,药物的吸收会减少。药物的吸收会减少。5/23/20235/23/Company LogoCompany Logo9 9二、影响药物鼻粘膜吸收的因素二、影响药物鼻粘膜吸收的因素-鼻粘膜的生理功能状态的影响鼻粘膜的生理功能状态的影响鼻内分泌物鼻内分泌物 鼻腔分泌物中存在大量的酶系统鼻腔分泌物中存在大量的酶系统,酶使药物酶使药物在鼻腔内降解在鼻腔内降解,产生一种产生一种“伪首过效应伪首过效应”,阻碍了阻碍了药物的吸收。药物的吸收。病理状况病理状况 鼻腔的局部疾病鼻腔的局部疾病,如过敏性鼻炎等如过敏性鼻炎等,会影响鼻会影响鼻腔黏液的分泌、纤毛的
8、运动和鼻黏膜通透性腔黏液的分泌、纤毛的运动和鼻黏膜通透性,药物药物在鼻腔中的滞留时间也会发生相应的改变在鼻腔中的滞留时间也会发生相应的改变,从而影从而影响药物的鼻黏膜吸收。鼻腔发生病变后响药物的鼻黏膜吸收。鼻腔发生病变后,会改变黏会改变黏膜的膜的pHpH值值,影响药物吸收。普通感冒也能改变药影响药物吸收。普通感冒也能改变药物在鼻腔内的清除速率物在鼻腔内的清除速率,从而改变药物的吸收。从而改变药物的吸收。5/23/20235/23/Company LogoCompany Logo1010二、影响药物鼻粘膜吸收的因素二、影响药物鼻粘膜吸收的因素-药物理化性质的影响药物理化性质的影响溶解度和溶出度溶
9、解度和溶出度 药物的溶解度决定了药物的吸收速率药物的溶解度决定了药物的吸收速率,因此因此它是决定药物透过鼻黏膜吸收的重要的因素之它是决定药物透过鼻黏膜吸收的重要的因素之一。某些药物由于不能溶解在适当的溶媒中一。某些药物由于不能溶解在适当的溶媒中,不不能制成鼻腔制剂。能制成鼻腔制剂。在鼻粉剂和混悬剂等鼻腔微粒制剂中在鼻粉剂和混悬剂等鼻腔微粒制剂中,药物药物的溶出度是影响药物吸收的重要因素。沉积在的溶出度是影响药物吸收的重要因素。沉积在鼻孔中的药物在吸收前必须先溶解鼻孔中的药物在吸收前必须先溶解,如果药物在如果药物在鼻孔中仍以微粒状态存在鼻孔中仍以微粒状态存在,它可能会被鼻纤毛清它可能会被鼻纤毛清
10、除或者不能被吸收。除或者不能被吸收。5/23/20235/23/Company LogoCompany Logo1111影响药物鼻粘膜吸收的因素影响药物鼻粘膜吸收的因素-药物理化性质的影响药物理化性质的影响相对分子质量和分子大小相对分子质量和分子大小 相对分子质量相对分子质量 300 300 300的药物鼻黏的药物鼻黏膜的吸收程度与药物相对分子质量有密切的膜的吸收程度与药物相对分子质量有密切的关系关系;相对分子质量超过相对分子质量超过1 0001 000的药物的药物(特别是特别是蛋白质和肽类蛋白质和肽类),),在没有吸收促进剂的存在下在没有吸收促进剂的存在下,生物利用度通常生物利用度通常 5%
11、5%。5/23/20235/23/Company LogoCompany Logo1212影响药物鼻粘膜吸收的因素影响药物鼻粘膜吸收的因素-药物理化性质的影响药物理化性质的影响油水分配系数和解离常数油水分配系数和解离常数(K Ka)a)脂溶性药物容易被鼻黏膜吸收。有研究结脂溶性药物容易被鼻黏膜吸收。有研究结果表明鼻腔黏膜的性质与多数生物膜相似果表明鼻腔黏膜的性质与多数生物膜相似,脂脂溶性大的药物容易通过溶性大的药物容易通过,而亲水性药物的通透而亲水性药物的通透性则较低。性则较低。药物的药物的pKa pKa 值也是影响药物鼻黏膜吸收的值也是影响药物鼻黏膜吸收的重要因素。分子在非离解重要因素。分子
12、在非离解pHpH条件下吸收最好条件下吸收最好,部分解离时吸收较好部分解离时吸收较好,如果完全解离后如果完全解离后,吸收最吸收最差。药物非解离部分的多少差。药物非解离部分的多少,取决于药物的取决于药物的K Ka a 和鼻黏液的和鼻黏液的pHpH值。值。5/23/20235/23/Company LogoCompany Logo1313二、影响药物鼻粘膜吸收的因素二、影响药物鼻粘膜吸收的因素-药物理化性质的影响药物理化性质的影响电荷电荷 鼻黏膜带有负电荷鼻黏膜带有负电荷,因此因此,带有正电荷的带有正电荷的药物易与鼻黏膜结合药物易与鼻黏膜结合,吸收速率大。带正电的吸收速率大。带正电的脂质体具有较强的
13、生物黏附性脂质体具有较强的生物黏附性,经鼻给药后能经鼻给药后能较长时间地保持血药浓度。较长时间地保持血药浓度。前药前药 某些不适合鼻腔给药的药物某些不适合鼻腔给药的药物,可以通过设可以通过设计成前药增加药物的稳定性和渗透性计成前药增加药物的稳定性和渗透性,使其容使其容易透过鼻黏膜。前药到达鼻黏膜或血液中易透过鼻黏膜。前药到达鼻黏膜或血液中,在在酶的作用下酶的作用下,释放出原形药物而发挥作用。释放出原形药物而发挥作用。5/23/20235/23/Company LogoCompany Logo1414二、影响药物鼻粘膜吸收的因素二、影响药物鼻粘膜吸收的因素-药物理化性质的影响药物理化性质的影响粒
14、径和形态粒径和形态 药物的粒径和形态决定了药物在鼻腔中药物的粒径和形态决定了药物在鼻腔中的溶出度。药物应有合适的粒径和形态的溶出度。药物应有合适的粒径和形态,减少减少鼻腔的砂砾感和对鼻腔的刺激性。一般来说鼻腔的砂砾感和对鼻腔的刺激性。一般来说,药物的粒径在药物的粒径在5 510m10m时时,可以沉积在鼻腔中可以沉积在鼻腔中,随后被吸收随后被吸收;5m;5m会被吸入肺部会被吸入肺部,而达不而达不到鼻腔给药的目的。到鼻腔给药的目的。5/23/20235/23/Company LogoCompany Logo1515二、影响药物鼻粘膜吸收的因素二、影响药物鼻粘膜吸收的因素-制剂和辅料的影响制剂和辅料
15、的影响pHpH值和渗透压值和渗透压 鼻用制剂的鼻用制剂的pHpH值会影响药物的吸收。为避值会影响药物的吸收。为避免对鼻腔的刺激性免对鼻腔的刺激性,使药物有效吸收使药物有效吸收,维持鼻黏维持鼻黏膜纤毛正常的运动膜纤毛正常的运动,抑制细菌生长抑制细菌生长,鼻腔制剂应鼻腔制剂应有适宜的有适宜的pHpH值。鼻腔制剂的值。鼻腔制剂的pHpH值应维持在值应维持在4.54.56.5,6.5,如果可能处方应有缓冲能力。如果可能处方应有缓冲能力。有研究表明高渗条件下长期用药可导致鼻有研究表明高渗条件下长期用药可导致鼻黏膜产生不可逆的损伤黏膜产生不可逆的损伤,使药物吸收减少。因使药物吸收减少。因此此,鼻腔制剂最好
16、以等渗溶液给药。鼻腔制剂最好以等渗溶液给药。5/23/20235/23/Company LogoCompany Logo1616二、影响药物鼻粘膜吸收的因素二、影响药物鼻粘膜吸收的因素-制剂和辅料的影响制剂和辅料的影响黏度黏度 增加鼻腔制剂的黏度增加鼻腔制剂的黏度,可降低鼻纤毛清除率可降低鼻纤毛清除率,延长药物与鼻黏膜的接触时间延长药物与鼻黏膜的接触时间,从而增加药物的吸从而增加药物的吸收。但是如果黏度过高收。但是如果黏度过高,会改变黏膜正常的功能会改变黏膜正常的功能,对纤毛产生毒性。对纤毛产生毒性。药物浓度、剂量和给药体积药物浓度、剂量和给药体积 多数药物的鼻腔吸收随药物的浓度增加而增多数药
17、物的鼻腔吸收随药物的浓度增加而增大大,通常随着药物剂量的增加通常随着药物剂量的增加,药物的吸收和疗效药物的吸收和疗效也会增加。但是鼻腔容积有限也会增加。但是鼻腔容积有限,如果给药体积过大如果给药体积过大,药液会从鼻孔中流出。合适的鼻腔给药体积为药液会从鼻孔中流出。合适的鼻腔给药体积为0.050.050.15mL,0.15mL,最多不能超过最多不能超过0.20mL0.20mL。5/23/20235/23/Company LogoCompany Logo1717二、影响药物鼻粘膜吸收的因素二、影响药物鼻粘膜吸收的因素-制剂和辅料的影响制剂和辅料的影响增溶剂增溶剂 当药物溶解度不能满足鼻腔给药要求时
18、当药物溶解度不能满足鼻腔给药要求时,可可以使用增溶剂提高药物的溶解度。通常的方法是以使用增溶剂提高药物的溶解度。通常的方法是使用潜溶剂或表面活性剂使用潜溶剂或表面活性剂,但这但这2 2种方法对鼻黏膜种方法对鼻黏膜的毒性较大。近年来，有人用对纤毛毒性小的环的毒性较大。近年来，有人用对纤毛毒性小的环糊精作为增溶剂取得了较好的效果。糊精作为增溶剂取得了较好的效果。缓冲成分缓冲成分 鼻腔制剂中可使用各种常规的缓冲系统鼻腔制剂中可使用各种常规的缓冲系统,其其中一个重要的参数就是缓冲容量。由于鼻腔制剂中一个重要的参数就是缓冲容量。由于鼻腔制剂给药体积较小给药体积较小,鼻腔分泌物可能改变制剂的鼻腔分泌物可能
19、改变制剂的pHpH值值,影响药物非解离型的浓度影响药物非解离型的浓度,因此所用的缓冲系统因此所用的缓冲系统应有高的缓冲容量来维持原制剂的应有高的缓冲容量来维持原制剂的pHpH值。值。5/23/20235/23/Company LogoCompany Logo1818二、影响药物鼻粘膜吸收的因素二、影响药物鼻粘膜吸收的因素-制剂和辅料的影响制剂和辅料的影响抗氧剂抗氧剂 为了保持药物的稳定性为了保持药物的稳定性,通常加入抗氧剂来通常加入抗氧剂来避免药物的降解。常用的抗氧剂有焦亚硫酸钠、避免药物的降解。常用的抗氧剂有焦亚硫酸钠、维生素维生素E E 等。要控制抗氧剂用量等。要控制抗氧剂用量,不能影响药
20、物不能影响药物吸收吸收,不应有鼻腔刺激性。不应有鼻腔刺激性。保湿剂保湿剂 制剂中的一些添加剂可能引起鼻腔刺激性制剂中的一些添加剂可能引起鼻腔刺激性,加入一定量的保湿剂可以防止鼻黏膜细胞脱水加入一定量的保湿剂可以防止鼻黏膜细胞脱水,避免或减少对鼻黏膜的刺激。常用保湿剂有甘油避免或减少对鼻黏膜的刺激。常用保湿剂有甘油、山梨醇和甘露醇。、山梨醇和甘露醇。5/23/20235/23/Company LogoCompany Logo1919二、影响药物鼻粘膜吸收的因素二、影响药物鼻粘膜吸收的因素-制剂和辅料的影响制剂和辅料的影响防腐剂防腐剂 由于鼻腔制剂大多为多剂量包装由于鼻腔制剂大多为多剂量包装,为了
21、抑为了抑制微生物生长制微生物生长,一般都加入防腐剂。大多数防一般都加入防腐剂。大多数防腐剂对鼻纤毛均有不同程度的毒性。含汞的腐剂对鼻纤毛均有不同程度的毒性。含汞的防腐剂防腐剂(如硫柳汞如硫柳汞)毒性很大毒性很大,且不可逆。氯丁且不可逆。氯丁醇、对羟基苯甲酸酯类、三氯叔丁醇、洗必醇、对羟基苯甲酸酯类、三氯叔丁醇、洗必泰等的纤毛毒性可逆。乙二胺四乙酸泰等的纤毛毒性可逆。乙二胺四乙酸(EDTA)(EDTA)和氯乙糖二酐几乎不产生毒性。和氯乙糖二酐几乎不产生毒性。0.01%0.01%新洁尔新洁尔灭和灭和0.05%EDTA0.05%EDTA合用毒性最小。合用毒性最小。5/23/20235/23/Comp
22、any LogoCompany Logo2020二、影响药物鼻粘膜吸收的因素二、影响药物鼻粘膜吸收的因素-制剂和辅料的影响制剂和辅料的影响生物黏附性材料生物黏附性材料 为减少鼻黏膜的清除作用为减少鼻黏膜的清除作用,延长药物与鼻延长药物与鼻黏膜的接触时间黏膜的接触时间,增加药物的吸收增加药物的吸收,可以在鼻可以在鼻腔制剂中加入生物黏附性材料。生物黏附剂腔制剂中加入生物黏附性材料。生物黏附剂通过吸水膨胀或表面润湿使之与鼻黏膜紧密通过吸水膨胀或表面润湿使之与鼻黏膜紧密接触接触,产生生物黏附作用产生生物黏附作用,延长药物在鼻腔的延长药物在鼻腔的作用时间。常用的生物黏附材料有作用时间。常用的生物黏附材料
23、有:淀粉、明淀粉、明胶、葡聚糖、聚左旋乳酸、壳聚糖及其衍生胶、葡聚糖、聚左旋乳酸、壳聚糖及其衍生物、卡波姆、黄原胶等。物、卡波姆、黄原胶等。5/23/20235/23/Company LogoCompany Logo2121二、影响药物鼻粘膜吸收的因素二、影响药物鼻粘膜吸收的因素-制剂和辅料的影响制剂和辅料的影响吸收促进剂吸收促进剂 一些药物的鼻黏膜吸收性质不能满足鼻腔一些药物的鼻黏膜吸收性质不能满足鼻腔给药的要求给药的要求,特别是生物大分子药物特别是生物大分子药物,可以通过可以通过加入吸收促进剂来增加药物的渗透。常用的加入吸收促进剂来增加药物的渗透。常用的吸收促进剂有吸收促进剂有:胆酸盐、表
24、面活性剂、脂肪酸胆酸盐、表面活性剂、脂肪酸、金属离子螯合物、甘草次酸及其衍生物、磷、金属离子螯合物、甘草次酸及其衍生物、磷脂类、环糊精及其衍生物。脂类、环糊精及其衍生物。22可可编辑编辑5/23/20235/23/Company LogoCompany Logo2323二、影响药物鼻粘膜吸收的因素二、影响药物鼻粘膜吸收的因素-制剂和辅料的影响制剂和辅料的影响剂型剂型 不同的鼻腔给药剂型能够影响药物在鼻腔中不同的鼻腔给药剂型能够影响药物在鼻腔中的滞留时间的滞留时间,从而影响药物的吸收。鼻腔给药常从而影响药物的吸收。鼻腔给药常用的剂型有用的剂型有:滴鼻剂、喷雾剂、粉剂、凝胶剂、滴鼻剂、喷雾剂、粉剂
25、、凝胶剂、微球、微粒和纳米粒、脂质体和乳剂。微球、微粒和纳米粒、脂质体和乳剂。5/23/20235/23/Company LogoCompany Logo2424二、影响药物鼻粘膜吸收的因素二、影响药物鼻粘膜吸收的因素-给药器具及给药方法的影响给药器具及给药方法的影响 不同的用药器具、使用方法可能造成药不同的用药器具、使用方法可能造成药物沉积在不同部位物沉积在不同部位,对药物的吸收有一定影对药物的吸收有一定影响。响。目前，市场上常用的顶端喷雾泵目前，市场上常用的顶端喷雾泵,喷出喷出的药液均向上的药液均向上,整个给药剂量不能完全到达整个给药剂量不能完全到达有效吸收部位有效吸收部位,导致部分药液被
26、吞咽。理想导致部分药液被吞咽。理想的喷头应是侧向的的喷头应是侧向的,药物可完全到药物可完全到达鼻甲达鼻甲,更有效地被吸收更有效地被吸收5/23/20235/23/Company LogoCompany Logo2525三、增加药物经鼻粘膜吸收的方法三、增加药物经鼻粘膜吸收的方法1 1、加入吸收促进剂、加入吸收促进剂2 2、设计合理的药物剂型、设计合理的药物剂型3 3、合成亲脂性较强的肽类似物、合成亲脂性较强的肽类似物4 4、使用肽酶和蛋白酶抑制剂、使用肽酶和蛋白酶抑制剂5 5、使用新的给药装置、使用新的给药装置5/23/20235/23/Company LogoCompany Logo2626
27、三、增加药物经鼻粘膜吸收的方法三、增加药物经鼻粘膜吸收的方法-加入吸收促进剂加入吸收促进剂 一般来说一般来说,大分子多肽类大分子多肽类,蛋白类药物蛋白类药物鼻粘膜很难吸收。较常用的增强肽类和蛋鼻粘膜很难吸收。较常用的增强肽类和蛋白类药物鼻粘膜吸收的途径是加入吸收促白类药物鼻粘膜吸收的途径是加入吸收促进剂。不同种类的吸收促进剂进剂。不同种类的吸收促进剂,促进吸收的促进吸收的效果也不同。常用的吸收促进剂如表效果也不同。常用的吸收促进剂如表1 1所示所示5/23/20235/23/Company LogoCompany Logo2727三、增加药物经鼻粘膜吸收的方法三、增加药物经鼻粘膜吸收的方法-加
28、入吸收促进剂加入吸收促进剂表表1 1 肽类和蛋白类鼻粘膜吸收促进剂肽类和蛋白类鼻粘膜吸收促进剂5/23/20235/23/Company LogoCompany Logo2828三、增加药物经鼻粘膜吸收的方法三、增加药物经鼻粘膜吸收的方法-加入吸收促进剂加入吸收促进剂吸收促进剂的吸收促进剂的作用机制作用机制主要有主要有:通过使粘膜磷脂层产生混乱或加速蛋白和磷脂从通过使粘膜磷脂层产生混乱或加速蛋白和磷脂从粘膜中沥滤来加速粘膜的流动性粘膜中沥滤来加速粘膜的流动性,降低粘膜层粘度降低粘膜层粘度,从而提高粘膜通透性；从而提高粘膜通透性；抑制药物作用部位蛋白水解酶的作用；抑制药物作用部位蛋白水解酶的作用
29、；使上皮细胞之间的紧密连接暂时疏松使上皮细胞之间的紧密连接暂时疏松,使药物容易使药物容易通过；通过；增加细胞间和细胞内的通透性；增加细胞间和细胞内的通透性；防止蛋白聚集；防止蛋白聚集；促进膜孔形成；促进膜孔形成；加速鼻粘膜处的血流量加速鼻粘膜处的血流量,以提高鼻粘膜中药物浓度以提高鼻粘膜中药物浓度的梯度。的梯度。5/23/20235/23/Company LogoCompany Logo2929三、增加药物经鼻粘膜吸收的方法三、增加药物经鼻粘膜吸收的方法-加入吸收促进剂加入吸收促进剂 许多鼻吸收促进剂提高肽类和蛋白类鼻粘膜许多鼻吸收促进剂提高肽类和蛋白类鼻粘膜吸收可能是几种机制共同作用的结果。
30、吸收可能是几种机制共同作用的结果。由于胆酸盐、表面活性剂、磷酯等鼻腔吸收由于胆酸盐、表面活性剂、磷酯等鼻腔吸收促进剂对鼻粘膜有一定毒副作用促进剂对鼻粘膜有一定毒副作用,如纤毛毒、灼烧如纤毛毒、灼烧感、疼痛等感、疼痛等,这在一定程度上限制了它们的广泛使这在一定程度上限制了它们的广泛使用。近几年来用。近几年来,人们对环糊精作为鼻吸收促进剂表人们对环糊精作为鼻吸收促进剂表现出极大的兴趣。经研究发现环糊精与吸收促进现出极大的兴趣。经研究发现环糊精与吸收促进剂合用可显著降低吸收促进剂的毒性剂合用可显著降低吸收促进剂的毒性,而对其活性而对其活性影响不大，所以将环糊精与吸收促进剂合用以降影响不大，所以将环糊
31、精与吸收促进剂合用以降低吸收促进剂的粘膜毒性是鼻吸收促进剂研究主低吸收促进剂的粘膜毒性是鼻吸收促进剂研究主要方向。要方向。5/23/20235/23/Company LogoCompany Logo3030三、增加药物经鼻粘膜吸收的方法三、增加药物经鼻粘膜吸收的方法-设计合理的药物剂型设计合理的药物剂型 通过改变剂型以延长药物在鼻粘膜停通过改变剂型以延长药物在鼻粘膜停留时间留时间,增加药物的吸收效果增加药物的吸收效果,是提高肽类和是提高肽类和蛋白类药物鼻粘膜吸收的新途径。蛋白类药物鼻粘膜吸收的新途径。滴鼻剂滴鼻剂滴入鼻腔后药物大部分滴入鼻腔后药物大部分沉积在鼻腔后部沉积在鼻腔后部,在鼻黏膜纤毛
32、在鼻黏膜纤毛的作用下很快被清除。鼻腔喷的作用下很快被清除。鼻腔喷雾后药物沉积在鼻腔前部雾后药物沉积在鼻腔前部,分散分散均匀并以微小的液滴与鼻黏膜均匀并以微小的液滴与鼻黏膜接触接触,延长了药物在鼻腔中的滞延长了药物在鼻腔中的滞留时间留时间,有利于吸收和提高生物有利于吸收和提高生物利用度。利用度。5/23/20235/23/Company LogoCompany Logo3131三、增加药物经鼻粘膜吸收的方法三、增加药物经鼻粘膜吸收的方法-设计合理的药物剂型设计合理的药物剂型粉雾剂粉雾剂具有较高的化学稳定具有较高的化学稳定性和微生物稳定性。性和微生物稳定性。凝胶剂凝胶剂在鼻腔内的滞留时间在鼻腔内的
33、滞留时间较长较长,比液体制剂有更高的生比液体制剂有更高的生物利用度。物利用度。微球微球是目前研究最多的鼻用是目前研究最多的鼻用制剂。微球溶胀后形成黏膜制剂。微球溶胀后形成黏膜黏附释药系统黏附释药系统,延长了药物在延长了药物在鼻腔的停留时间鼻腔的停留时间,增加吸收。增加吸收。5/23/20235/23/Company LogoCompany Logo3232脂质体脂质体常常作为基因和疫苗药物的鼻腔给药载作为基因和疫苗药物的鼻腔给药载体。其表面带有正电荷体。其表面带有正电荷,增加了与黏膜的接触增加了与黏膜的接触时间时间,提高了药物的生物利用度。将药物包入提高了药物的生物利用度。将药物包入脂质体后鼻
34、腔给药脂质体后鼻腔给药,能有效地减少药物对鼻腔能有效地减少药物对鼻腔的刺激性和毒性的刺激性和毒性,防止药物被黏膜上的酶降解防止药物被黏膜上的酶降解,并可使药物通过磷脂双分子层缓释控制释放并可使药物通过磷脂双分子层缓释控制释放,克服了气雾剂频繁给药的缺陷。克服了气雾剂频繁给药的缺陷。三、增加药物经鼻粘膜吸收的方法三、增加药物经鼻粘膜吸收的方法-设计合理的药物剂型设计合理的药物剂型5/23/20235/23/Company LogoCompany Logo3333三、增加药物经鼻粘膜吸收的方法三、增加药物经鼻粘膜吸收的方法-合成亲脂性较强的肽类似物合成亲脂性较强的肽类似物 合成药效较强的肽类似物合
35、成药效较强的肽类似物,提高其对降解提高其对降解的稳定性和脂溶性的稳定性和脂溶性,是可采取的一个重要手段是可采取的一个重要手段。方法有以下几种：。方法有以下几种：改变结构改变结构,如在肽类药物分子中插入非天然如在肽类药物分子中插入非天然氨基酸氨基酸NHNH2 2-末端衍生末端衍生成环作用成环作用C-C-末端封锁作用来末端封锁作用来5/23/20235/23/Company LogoCompany Logo3434三、增加药物经鼻粘膜吸收的方法三、增加药物经鼻粘膜吸收的方法-使用肽酶和蛋白酶抑制剂使用肽酶和蛋白酶抑制剂 另一种提高肽类、蛋白类药物吸收的途径另一种提高肽类、蛋白类药物吸收的途径是同时
36、给予肽酶和蛋白酶抑制剂是同时给予肽酶和蛋白酶抑制剂,以抑制这些酶以抑制这些酶对药物的降解。鼻腔上皮组织的粘膜上和细胞对药物的降解。鼻腔上皮组织的粘膜上和细胞间含有大量的肽酶和蛋白酶间含有大量的肽酶和蛋白酶,这些酶可使脑细胞这些酶可使脑细胞、胰岛素、胰岛素原等肽类和蛋白质降解。、胰岛素、胰岛素原等肽类和蛋白质降解。肽酶、蛋白酶抑制剂可用来增强肽类的鼻肽酶、蛋白酶抑制剂可用来增强肽类的鼻粘膜吸收。粘膜吸收。5/23/20235/23/Company LogoCompany Logo3535三、增加药物经鼻粘膜吸收的方法三、增加药物经鼻粘膜吸收的方法-使用新的给药装置使用新的给药装置 目前有相当一部
37、分患者正受益于目前有相当一部分患者正受益于LaneLane发明的二元鼻腔给发明的二元鼻腔给药器。该给药装置可将不相容的药器。该给药装置可将不相容的2 2 种药物或药物的不同成分种药物或药物的不同成分先分别存储于先分别存储于2 2 个独立的储药室个独立的储药室，并仅在被实施给药这个操，并仅在被实施给药这个操作时才将内容物混合以气雾状给出。作时才将内容物混合以气雾状给出。Hans W.StriebelHans W.Striebel等应用一种患者能自行控制的鼻内给等应用一种患者能自行控制的鼻内给药装置对整容术后患者实施了经鼻止痛的初步试验。试验结药装置对整容术后患者实施了经鼻止痛的初步试验。试验结果
38、表明，使用此装置经鼻给予止痛剂产生了接近于静脉注射果表明，使用此装置经鼻给予止痛剂产生了接近于静脉注射止痛的功效，并获得患者更高的满意度。止痛的功效，并获得患者更高的满意度。邓槐春等研制了供大批神经性毒剂中毒伤员现场快速给邓槐春等研制了供大批神经性毒剂中毒伤员现场快速给药急救使用的鼻腔快速给药器，对其性能测试结果表明该给药急救使用的鼻腔快速给药器，对其性能测试结果表明该给药器给药快速、定量准确，效能高药器给药快速、定量准确，效能高。5/23/20235/23/Company LogoCompany Logo3636四、鼻腔给药研究的新动向四、鼻腔给药研究的新动向 近年来，鼻腔给药的新吸收促进途
39、径近年来，鼻腔给药的新吸收促进途径和新剂型（微球、脂质体、凝胶剂、乳剂和微和新剂型（微球、脂质体、凝胶剂、乳剂和微乳、纳米粒）的研究不断深入。乳、纳米粒）的研究不断深入。鼻腔疫苗作为注射以外的免疫途径是鼻腔疫苗作为注射以外的免疫途径是近年来鼻腔给药研究的一个新方向。目前绝大近年来鼻腔给药研究的一个新方向。目前绝大部分的免疫采取的都是注射途径，显然患者的部分的免疫采取的都是注射途径，显然患者的依从性低，尤其对于儿童。而且，耐药性菌株依从性低，尤其对于儿童。而且，耐药性菌株产生的周期不断缩短。因此，科研工作者们开产生的周期不断缩短。因此，科研工作者们开始积极开发新型的更理想的免疫途径。始积极开发新
40、型的更理想的免疫途径。5/23/20235/23/Company LogoCompany Logo3737四、鼻腔给药研究的新动向四、鼻腔给药研究的新动向 研究发现，鼻腔黏膜免疫不仅能够诱研究发现，鼻腔黏膜免疫不仅能够诱导局部黏膜免疫应答，而且也能诱导系统免疫导局部黏膜免疫应答，而且也能诱导系统免疫应答，尤其能更有效地预防那些经鼻黏膜感染应答，尤其能更有效地预防那些经鼻黏膜感染的疾病。其免疫效果与皮下注射免疫相近，比的疾病。其免疫效果与皮下注射免疫相近，比口服免疫更有效、更强烈。同时，鼻腔黏膜免口服免疫更有效、更强烈。同时，鼻腔黏膜免疫给药方便，较之注射用疫苗不会给病人带来疫给药方便，较之注射
41、用疫苗不会给病人带来痛苦，改善了患者的依从性，适合大范围人群痛苦，改善了患者的依从性，适合大范围人群免疫而无注射针头引起交叉感染之虞并降低治免疫而无注射针头引起交叉感染之虞并降低治疗费用。需要指出的是，鼻腔疫苗的免疫效果疗费用。需要指出的是，鼻腔疫苗的免疫效果很大程度上取决于抗原的剂型。目前常用的剂很大程度上取决于抗原的剂型。目前常用的剂型有微球和脂质体，所选用的高分子材料有丙型有微球和脂质体，所选用的高分子材料有丙交交酯乙交酯共聚物和脱乙酰壳多糖。酯乙交酯共聚物和脱乙酰壳多糖。5/23/20235/23/Company LogoCompany Logo3838四、鼻腔给药研究的新动向四、鼻腔
42、给药研究的新动向 近年来，基于鼻腔与颅腔在解剖生理近年来，基于鼻腔与颅腔在解剖生理上的独特联系，研究者们发现了鼻腔给药上的独特联系，研究者们发现了鼻腔给药的另一潜在的优势，即可为脑部疾病治疗的另一潜在的优势，即可为脑部疾病治疗提供有效的给药途径。提供有效的给药途径。药物经鼻黏膜吸收入脑主要有药物经鼻黏膜吸收入脑主要有3 3 条通条通路：路：嗅神经通路嗅神经通路 嗅黏膜上皮通路嗅黏膜上皮通路 血液循环通路。血液循环通路。5/23/20235/23/Company LogoCompany Logo3939四、鼻腔给药研究的新动向四、鼻腔给药研究的新动向 前两条通路均与药物直接吸收入脑有前两条通路均
43、与药物直接吸收入脑有关，后一条通路需药物先吸收进入血液循环再关，后一条通路需药物先吸收进入血液循环再透过血脑屏障入脑。与当前使用的其他方法如透过血脑屏障入脑。与当前使用的其他方法如脑室内给药相比，鼻腔给药是无侵入性地将药脑室内给药相比，鼻腔给药是无侵入性地将药物导入脑脊液。这一非侵入性给药方法更简单物导入脑脊液。这一非侵入性给药方法更简单、安全并且节省费用。对于那些目标受体位于、安全并且节省费用。对于那些目标受体位于中枢神经系统，且疗效与脑功能有关的药物比中枢神经系统，且疗效与脑功能有关的药物比如用于帕金森氏病、阿尔兹海默氏病或偏头痛如用于帕金森氏病、阿尔兹海默氏病或偏头痛的药物，尤其是常规给
44、药途径下脑内浓度极低的药物，尤其是常规给药途径下脑内浓度极低的药物，优势更为明显。的药物，优势更为明显。5/23/20235/23/Company LogoCompany Logo4040四、鼻腔给药研究的新动向四、鼻腔给药研究的新动向 目前脑内靶向鼻腔给药尚处于探索阶目前脑内靶向鼻腔给药尚处于探索阶段。段。人们对脑部疾病鼻腔给药的兴趣还在日益增加人们对脑部疾病鼻腔给药的兴趣还在日益增加，相信随着该领域研究的深入，有望使鼻腔给，相信随着该领域研究的深入，有望使鼻腔给药在阿尔兹海默氏病、帕金森氏病、脑部肿瘤药在阿尔兹海默氏病、帕金森氏病、脑部肿瘤、精神分裂症、中风等脑部疾病的治疗上有所、精神分裂
45、症、中风等脑部疾病的治疗上有所突破。突破。5/23/20235/23/Company LogoCompany Logo4141四、鼻腔给药研究的新动向四、鼻腔给药研究的新动向 目前鼻腔给药剂型的研制正向控缓释目前鼻腔给药剂型的研制正向控缓释制剂的方向发展，例如鼻腔用微球制剂、脂质制剂的方向发展，例如鼻腔用微球制剂、脂质体制剂等。对中药鼻腔给药制剂的研发也做了体制剂等。对中药鼻腔给药制剂的研发也做了许多有益的探索。通过更深入的基础理论研究许多有益的探索。通过更深入的基础理论研究以及高分子聚合物的合理创新应用，新的给药以及高分子聚合物的合理创新应用，新的给药装置的完善，相信在不久的将来我国将有更多装置的完善，相信在不久的将来我国将有更多具有自主知识产权的鼻黏膜给药的新产品投放具有自主知识产权的鼻黏膜给药的新产品投放市场，从而最终实现鼻腔给药制剂市场利益最市场，从而最终实现鼻腔给药制剂市场利益最大化而更好地服务于人类健康。大化而更好地服务于人类健康。5/23/20235/23/Company LogoCompany Logo424243可可编辑编辑
