1、帕金森病的神经病理帕金森病的神经病理 黑质色素变淡黑质色素变淡 Tretiakoff（1919）发现黑质神经细胞发现黑质神经细胞，50%时产生时产生PD。Lewy（1912）发现黑质和蓝斑区嗜伊红包涵体发现黑质和蓝斑区嗜伊红包涵体路易（路易（Lewy）小体。小体。(主要成分主要成分-synuclein、ubiquitin、蛋白酶体成分、热休克、蛋白酶体成分、热休克 蛋白等蛋白等)帕金森病病理分级帕金森病病理分级:Braak 2003帕金森病病理帕金森病病理并非始于黑质致密部并非始于黑质致密部运动前期运动前期1：(延髓延髓:IX,X运动神经背核运动神经背核,前嗅核前嗅核,嗅球嗅球und/oder
2、 中央中央网状带网状带/intermediate reticular zone)嗅觉；嗅觉；运动前期运动前期2：(延髓和桥脑被盖延髓和桥脑被盖:尾状核、中缝核尾状核、中缝核/caudal raphe nuclei,巨细胞核巨细胞核/gigantocellular nucleus,基底前脑基底前脑/basal prosencephalon和中间皮质和中间皮质/mesocortex,蓝斑下区合成物蓝斑下区合成物/coeruleus-subcoeruleus complex)睡眠，头痛，运动减少，情感；睡眠，头痛，运动减少，情感；运动前期运动前期3：(+中脑中脑:黑质致密部黑质致密部)色觉，体温调节
3、，认知，抑郁，色觉，体温调节，认知，抑郁，背疼；背疼；期期4：四主症；：四主症；期期5：(新皮层新皮层)运动波动，频发疲劳；运动波动，频发疲劳；期期6：(新皮层新皮层)错乱，视幻觉，痴呆，精神症状错乱，视幻觉，痴呆，精神症状 运动症状运动症状:静止性震颤静止性震颤肌强直肌强直运动迟缓运动迟缓姿势平衡障碍姿势平衡障碍非运动症状:精神症状：抑郁、焦虑，认知障碍，幻觉，淡漠，睡眠障碍自主神经症状：便秘，体位性低血压，多汗，性功能障碍，排尿 障碍，流涎。感觉障碍：麻木，疼痛，痉挛，不安腿综合征，嗅觉障碍 帕金森病的治疗帕金森病的治疗药物治疗：西药、中药药物治疗：西药、中药手术治疗：毁损术、刺激术手术治
4、疗：毁损术、刺激术神经重塑：基因治疗、干细胞移植神经重塑：基因治疗、干细胞移植康复、心理治疗康复、心理治疗 多巴替代治疗多巴替代治疗:Madopar,Sinemet 多巴胺受体激动剂多巴胺受体激动剂 单胺氧化酶单胺氧化酶B抑制剂：抑制剂：Selegiline、Lazabemide、Rasagiline、Zydis Selegiline 儿茶酚儿茶酚-氧位氧位-甲基转移酶抑制剂：甲基转移酶抑制剂：Tolcapone,Entacapone;Stalevo 促多巴释放剂：金刚烷胺促多巴释放剂：金刚烷胺 抗胆碱能药：安坦等抗胆碱能药：安坦等腺苷腺苷A2A受体拮抗剂受体拮抗剂 Vit E;CoQ10何时
5、开始对症治疗？一旦造成影响即使病情不重对症治疗病情尚未造成心理生理影响鼓励体疗继续观察首选药物左旋多巴左旋多巴多巴胺受体激动剂多巴胺受体激动剂早期帕金森病治疗-中国指南早期早期PD治疗策略治疗策略患者患者(65岁岁)且无认知功能障碍且无认知功能障碍患者（患者（65岁）岁）或有认知障碍患者或有认知障碍患者 DR激动剂激动剂 司来吉兰司来吉兰 复方左旋多巴复方左旋多巴 +COMT抑制剂抑制剂 复方左旋多巴复方左旋多巴 安坦安坦 金刚烷胺金刚烷胺 复方左旋多巴复方左旋多巴或或COMT抑制剂抑制剂左旋多巴用药原则剂量滴定细水长流不求全效最小剂量达到满意效果 左旋多巴左旋多巴常用剂量300 mg600
6、mg/d（左旋多巴剂量）饭前1小时或饭后1个半小时服用急性副作用恶心、呕吐和直立性低血压 长期副作用运动并发症(30%-50%的PD患者在左旋多巴治疗5年后出现)非运动症状 复方左旋多巴制剂美多芭 苄丝肼（Benserazide）左旋多巴息宁卡比多巴（Carbidopa）左旋多巴常用剂型有标准片和控释片 剂型应用优势标准片起效较快，有利于初始用药滴定 控释片药效时间长，有利于长时稳定控制病情 水溶制剂（water-dispersible tablet）能被迅速吸收，适用于晨僵、“开期”延迟的患者 左旋多巴甲酯和左旋多巴乙酯（正在研究之中）皮下给药，快速诱导处在严重“关期”的患者产生反应；或口服
7、给药，治疗“开期”延迟的患者 肠道外给药剂型 适用于正经受手术以及不能口服的患者 左旋多巴各种剂型的应用 复方左旋多巴复方左旋多巴美多芭标准片（50/200）起效快、半衰期短从1/4片开始渐增至最低有效剂量通常不超过4片/日 息宁控释片（50/200）相对药效时间较长多用于症状波动的晚期PD 患者以增加“开期”生物利用度较低，只相当于 美多芭的70%0500100015002000250030003500400045005000090180270360450540630720常规的治疗常规的治疗时间时间(min)血浆中的左旋多巴血浆中的左旋多巴(ng/ml)Stocchi F et al.Mo
8、vement Disorders 2000;15(Suppl 3):127.左旋多巴左旋多巴单纯左旋多巴治疗单纯左旋多巴治疗 正常0500100015002000250030003500400045005000090180270360450540630720常规治疗常规治疗加入恩他卡朋加入恩他卡朋(左旋多巴的剂量减少左旋多巴的剂量减少 30%)时间时间(min)血浆中的左旋多巴血浆中的左旋多巴(ng/ml)Stocchi F et al.Movement Disorders 2000;15(Suppl 3):127.左旋多巴左旋多巴正常持续性持续性DA受体刺激受体刺激帕金森病，左旋多巴-不可缺
9、少的替代治疗外周代谢-左旋多巴疗效DDC-I、COMT-I联合应用分子式 C14H15N3O5；分子量 305.28结构式本品为橙棕色薄膜衣片，除去包衣后显黄色每片含恩他卡朋200mg，每瓶含30片基础药理学吸收口服本品200mg，约1小时达峰首过效应明显，生物利用度35%无蓄积效应（每日8-10次，连续6天）分布迅速分布于外周组织，分布容积为20L血浆蛋白结合率高代谢葡萄糖醛酸结合为主，极少量氧化，对P450影响小清除 非肾途径清除(80-90%)；血浆清除半衰期1-2小时延长左旋多巴血浆清除半衰期、增加AUC对峰浓度、达峰时间无明显影响单剂200mg效果最佳多次给药和单次给药结果类似，且无
10、蓄积效应合用控释制剂的结果与合用标准制剂类似恩他卡朋，在左旋多巴/DDCI基础上延长“开”期、缩短“关”期 1-2小时改善UPDRS-II、III评分 2.7-6.5、0.5-1.7改善治疗整体评价及生活质量减少每日左旋多巴剂量 100mg增加司来吉兰，疗效进一步改善多巴胺能不良反应运动障碍恶心和呕吐头晕、体位性低血压、精神症状非多巴胺能不良反应尿液变色腹泻（与托卡朋比较）腹痛 未发现相关的长期毒性作为左旋多巴/苄丝肼或左旋多巴/卡比多巴治疗的辅助用药，用于治疗以上药物不能控制的帕金森病及剂末现象过敏肝功能不全嗜铬细胞瘤增加高血压危象危险关于MAO抑制剂禁同时使用非选择性MAO抑制剂禁同时使用
11、选择性MAO-A抑制剂加选择性MAO-B抑制剂研究级别恩他恩他卡朋卡朋雷沙吉兰培高利特普拉克索罗平尼咯托卡朋阿扑吗啡卡麦角林司来吉兰控释卡比多巴/左旋多巴溴隐亭I2 22110000000II3 30012210101III0 00000002140证据级别A AAB*BBB*CCCCC结论有效减少有效减少“关关”期时间期时间减少“关”期时间很可能是有效的减少“关”期时间可能是有效的不减少“关”期时间 Stalevo左旋多巴、卡比多巴和恩他卡朋（Entacapone）复方制剂极有可能代表左旋多巴的最佳和最实际的给药模式 StalevoCarbidopa+Levodopa+EntacaponeS
12、talevo 50:Carbidopa12.5mg+Levodopa50mg+Entacapone200mgStalevo 100:Carbidopa 25mg+Levodopa 100mg +Entacapone 200mgStalevo 150:Carbidopa 37.5mg+Levodopa 150mg+Entacapone 200mg单胺氧化酶单胺氧化酶B B型（型（MAO-BMAO-B）抑制剂抑制剂 司来吉兰（Selegiline）Zydis SelegilineRasagiline司来吉兰（司来吉兰（SelegilineSelegiline）早期轻症单药治疗症状轻度改善晚期症状波
13、动联合用药增加“开期”左旋多巴用量减少25%司来吉兰（司来吉兰（Selegiline）用量：2.55mg，每日二次（早、中午）副作用：运动障碍（异动症）精神障碍 老年患者初始剂量2.5mg（每日二次）根据需要再增至5mg Zydis Selegiline 经口腔粘膜吸收 吸收更有效、更稳定，更安全 Rasagiline 正处于III期临床试验中 Rasagiline 雷沙吉林雷沙吉林 药代动力学:口服经肠道吸收通过血脑屏障通过肝脏CYP1A2介导形成1-R-氨基茚满平均终末半衰期t1/2为1.3h代谢62.6%由尿排出，21.8%经粪排出 药理学:不可逆MAO-B抑制剂抑制MAO强度为司来吉兰
14、的510倍Rasagiline 雷沙吉林雷沙吉林 临床观察:早期PD患者：单一治疗，12mg/d中晚期PD患者：已使用L-dopa治疗有运动波动者，1mg/d“关”期缩短1.18h“开”期延长0.85h改善运动波动症状Rasagiline 雷沙吉林雷沙吉林 安全性:精神症状与直立性低血压少见干酪样反应：1mg/d未见干酪样反应血清素样反应：与杜冷丁、SSRI合用可引起血清素样反应Rasagiline 雷沙吉林雷沙吉林 药物相互作用:与CYP1A2抑制剂合用（环丙沙星、西米替丁、氟伏沙明）会增加AUC，慎用！与CYP1A2诱导剂合用（奥美拉唑）会降低AUC 有报道服药后出现头痛、关节痛、睡眠障碍
15、、幻觉以及呕吐、食欲下降、体重减轻、平衡障碍等DA受体激动剂受体激动剂 麦角类衍生物 溴隐亭(bromocriptine)培高利特(pergolide)麦角乙脲(lisuride)-二氢麦角隐亭(-DHEC，Cripar)卡麦角林(cabergoline)非麦角类衍生物 吡贝地尔(piribedil)缓释剂（泰舒达）罗匹尼罗(ropinirole)普拉克索(pramipexole)阿朴吗啡(APOKYN，Apomorphine)：针剂 罗替戈汀(Rotigotine)：硅树胶贴剂（透皮贴片）DA受体激动剂受体激动剂 适用于：年轻的早期患者 国内上市的药物溴隐亭培高利特（协良行）吡贝地尔缓释剂（
16、泰舒达）二氢麦角隐亭（克瑞帕）普拉克索（森福罗）激活的受体激活的受体Nigrostriatal nerve terminals纹状体多巴胺纹状体多巴胺 受体受体纹状体神经元纹状体神经元多巴胺多巴胺正常的神经元功能正常的神经元功能未激活的受体激活的受体Nigrostriatal nerve terminals纹状体多巴胺纹状体多巴胺受体受体纹状体神经元纹状体神经元多巴胺多巴胺正常神经元功能Nigrostriatal nerve terminals纹状体纹状体 多巴胺受体多巴胺受体纹体神经元纹体神经元未激活的受体激活的受体正常神经元功能普拉克索普拉克索Nigrostriatal nerve ter
17、minalsDA受体激动剂受体激动剂急性副作用与左旋多巴类似易引起精神症状（幻觉和精神病）红斑性肢痛症肺或腹膜纤维化雷诺现象 突发睡眠发作限制性瓣膜心脏病(培高利特)少见与与下列指南一致下列指南一致:The American Academy of Neurology Clinical-practise guideline The Movement Disorder SocietyEvidence based recommendation for PD therapy Start therapy with a non-ergot dopamine agonist because of the l
18、ow risk of motor complications during the first 5 treatment years.*N.N.:Neurology 1993 43:1296-7;Miasaki JM.:Neurology 2002 58:11-17Goetz CG.:Movement Disorder 2002(17)Suppl4:S1-166;Goetz CG:Movement Disorder 2005 20:523-39*no patient preference;70 years old,cognitive ability intact.Nutt JG.:NEJM 20
19、05(333)10:1021-27剂量灵活，滴定简便有效剂量从1.5mg 到4.5 mg/天每日3次，单独使用或与左旋多巴联合使用当与左旋多巴联合使用时，应适当降低左旋多巴的剂量3周内快速滴定到有效剂量(剂量增加期)Pramipexoel Product Information 周剂量(mg)每日总剂量(mg)10.125 tid0.375 20.25 tid0.75 30.5 tid1.5建议肾功能正常的病人使用3周滴定方案剂量和给药方法剂量和给药方法药物名称药物名称 半衰期半衰期 (小时小时)息宁息宁 卡比多巴卡比多巴/左旋多巴左旋多巴 1-11-1森福罗森福罗(普拉克索普拉克索)8-12
20、8-12RequipRequip(罗匹尼罗罗匹尼罗)6-86-8PermaxPermax(培高利特培高利特)*7-167-16CabeserCabeser(卡麦角林卡麦角林)65-10065-100*培高利特的半衰期未经最后确认培高利特的半衰期未经最后确认与吡贝地尔相比，普拉克索除了特异性作用于多巴胺与吡贝地尔相比，普拉克索除了特异性作用于多巴胺D2D2，D3D3受体外受体外，对肾上腺素及，对肾上腺素及5-HT5-HT几乎没有作用，减少了临床不良反应的发生。几乎没有作用，减少了临床不良反应的发生。临床应用更安全有效。临床应用更安全有效。Dopamine receptor agonist in
21、the therapy of Parkinsons DiseaseJ Neural Transm(2004)111:1375-1446生物利用度最高生物利用度最高-药物有效性高药物有效性高血浆蛋白结合率最低血浆蛋白结合率最低-减少与血浆蛋白结合，可增加游离血药浓度，药物活性高减少与血浆蛋白结合，可增加游离血药浓度，药物活性高不经肝脏代谢不经肝脏代谢-以原形从肾脏排泄，减少肝脏负担，减少与其他经肝脏代谢药物相互作以原形从肾脏排泄，减少肝脏负担，减少与其他经肝脏代谢药物相互作用，安全性更高用，安全性更高从药代动力学数据可以看出，普拉克索是最好的非麦角类多巴胺受体从药代动力学数据可以看出，普拉克索是
22、最好的非麦角类多巴胺受体激动剂激动剂口服生物利用度血浆蛋白结合率代谢/清除排泄线性动力学分布容积(L.Kg-1)每日剂量(mg/dose)吡贝地尔901520肾肾肾肾:90%Yes670.3754.5/3罗匹尼罗501040肝/肾肾:88%Yes78324/3Goetz CG:Movement Disorder 2005 20:523-39与吡贝地尔相比：森福罗无论在单药治疗，与左旋多巴联合治疗，预防和与吡贝地尔相比：森福罗无论在单药治疗，与左旋多巴联合治疗，预防和治疗运动并发症方面都具有充分的循证医学数据；治疗运动并发症方面都具有充分的循证医学数据；森福罗在症状控制和预防运动并发症的方面也都
23、具有森福罗在症状控制和预防运动并发症的方面也都具有A级的推荐级别。因级的推荐级别。因此为临床用药选择提供了充分依据。此为临床用药选择提供了充分依据。吡贝地尔普拉克索 多巴胺激动剂剂量换算原则多巴胺激动剂剂量换算原则:溴隐亭溴隐亭(bromocriptine):30 mg 罗匹尼罗罗匹尼罗(ropinirole)：15 mg 普拉克索普拉克索(pramipexole):4.5 mg 协良行协良行(pergolide):3.0 mg Hobson DE,et al.Can J Neurol Sci 1999 Aug;26 Suppl 2:S27-33腺苷腺苷A2A受体拮抗剂受体拮抗剂 双盲、安慰剂
24、对照，观察时间为6周，所有患者头两周均 给予安慰剂，然后接受2周40mg/日和2周80mg/日KW-6002胶囊。15例中至重度PD患者，男8例，女7例，年龄6312岁，平均病程8.16.2年。在研究前均稳定单用左旋多巴或短 时间与多巴胺受体激动剂联用达4周以上。所有患者均有症状波动，6名有剂峰异动症。于第2、4、6周进行疗效评定。结果：试验组12例，安慰剂组3例。服用KW-6002 40mg和80mg时的血浆浓度分别为323 35ng/mL和66854ng/mL。左旋多巴剂峰浓度时并不影响KW-6002血浆浓 度（40mg时为34324ng/mL，80mg时为725 65ng/mL）。腺苷腺
25、苷A2A受体拮抗剂受体拮抗剂 临床效果：PD核心症状均有改善：震颤改善72强直改善43运动徐缓改善38腺苷腺苷A2A受体拮抗剂受体拮抗剂 抗癫痫药抗癫痫药增加纹状体多巴胺合成；减少谷氨酸的释放增加纹状体多巴胺合成；减少谷氨酸的释放1例癫痫伴例癫痫伴PD患者应用有效患者应用有效9例开放性观察，例开放性观察，50-200mg/日治疗日治疗12周周观察指标：观察指标：UPDRS(,),Yahr,off time,运动运动波动波动关期显著，开期改善，但无统计学差异关期显著，开期改善，但无统计学差异 安坦（安坦（Artane）适用于静止性震颤为主且认知功能完好年轻患者 起始用量为1mg BidTid 2
26、mg Tid 前列腺增生或闭角型青光眼的患者需慎用 撤药效应（withdrawal effects）PD症状的急性恶化（acute exacerbation）金刚烷胺（金刚烷胺（Amantadine）有一定的抗PD效果（有限）可能有神经保护作用 初始用量为50mg，BidTid必要时可增至100mg BidTid 中枢副作用：意识模糊、幻觉、失眠和梦魇 外周副作用：网状青斑、脚踝水肿、口干、视力模糊 撤药效应 晚期PD的各种表现（1）运动并发症 症状波动 运动障碍（2）神经精神障碍（3）自主神经功能紊乱（4）摔跤（5）睡眠障碍 症状波动症状波动处理原则处理原则加用COMT抑制剂/MAO-B抑制
27、剂 替换DR激动剂增加复方左旋多巴次数 改用左旋多巴控释片 合用DR激动剂改用左旋多巴水溶剂手术治疗药物调整调整蛋白饮食 异动症异动症处理原则处理原则复方左旋多巴减量，增加次数复方左旋多巴减量，加用DR激动剂复左旋多巴减量，加用COMT抑制剂改用复方左旋多巴控释片金刚烷胺药物调整手术治疗冻结冻结 大部分情况与给药无关 非药物技巧可能有所帮助抗焦虑治疗药物治疗无效时可考虑手术治疗 神经精神症状神经精神症状依次减少或停用抗胆碱能药 金刚烷胺 司来吉兰 DA受体激动剂 认知障碍和痴呆 纠正感染、脱水、电解质失调或其他代谢异常等回顾用药史，停用不必要的药物如有可能，停止镇静药和抗焦虑药的应用若采取以上
28、措施患者仍有意识模糊或幻觉，则将左旋多巴逐步减量还可以考虑应用胆碱酯酶抑制剂 安理申（aricept）或艾斯能（exelon）等 幻觉和谵妄幻觉和谵妄 药物调整 神经安定剂 禁忌：氟哌啶醇、奋乃静、氯丙嗪 （阻滞纹状体D2受体而加重PD症状）适用：氯氮平、奥氮平、喹硫平 （选择性阻断边缘和皮质的D3、D4和D5受体）行为和情绪障碍行为和情绪障碍 抑郁更好地抗PD治疗 心理治疗抗抑郁治疗 选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）行为和情绪障碍行为和情绪障碍 易激惹 更好地控制症状波动 抗焦虑治疗 阿普唑仑、劳拉西泮、地西泮焦虑和惊恐发作 更好地抗PD治疗 抗抑郁治疗抗焦虑治疗自主神经功能障碍自主
29、神经功能障碍 （1）便秘 饮食调整增加运动停用抗胆碱能药 大便软化剂多库酯钠或乳果糖番泻叶，龙荟丸 西沙必利（2）泌尿障碍 减少晚餐后的摄水量 外周抗胆碱能药物 奥昔布宁溴丙胺太林托特罗定莨菪碱泌尿道功能评估以寻找病因（3 3）位置性低血压）位置性低血压 确定和去除引起低血压的药物（抗高血压药或利尿剂）缓慢加药（左旋多巴、DA受体激动剂）健康宣教（增加盐和水的摄入量睡眠时应抬高头位等）药物治疗 肾上腺皮质激素类药物（氟氢可的松）-肾上腺素能激动剂（米多君）促红细胞生成素 摔跤摔跤姿势反射障碍冻结和慌张步态目前缺乏有效的措施睡眠障碍睡眠障碍（1）失眠 a)与夜间的PD症状相关 加用左旋多巴控释片
30、长效DA受体激动剂COMT抑制剂 若由运动障碍引起的，睡前服用的抗帕金森药司来吉兰或金刚烷胺减量或停用 b)特发性失眠 短效的镇静安眠类药物（2 2）梦魇）梦魇 减量或停用睡前服用的抗PD药 小剂量服用氯氮平（3 3）不宁腿综合征（）不宁腿综合征（RLS）和周期性肢动症（和周期性肢动症（PLMS）DA受体激动剂 增加睡前左旋多巴控释片的剂量 小剂量服用氯硝西泮、阿片类药物(4)醒觉不全和无意识睡眠 q将日间服用的具镇静作用的药物减量 q抗抑郁药 q睡前服用小剂量TCA类药物或曲唑酮 重要的辅助治疗手段特殊的训练和指导（语言、进食、行走等）辅助工具的运用其他研发中的抗帕金森病药物其他研发中的抗帕
31、金森病药物E2007(AMPA-型谷氨酸受体拮抗剂型谷氨酸受体拮抗剂)SCH 420814(腺苷腺苷 A2A 受体拮抗剂受体拮抗剂)fipamezole(2-肾上腺素受体拮抗剂肾上腺素受体拮抗剂)L-threo-DOPS(去甲肾上腺素前体去甲肾上腺素前体)safinamide(B型单胺氧化酶抑制剂型单胺氧化酶抑制剂)BIA-3202(儿茶酚儿茶酚-氧位氧位-甲基转移酶抑制剂甲基转移酶抑制剂)数个左旋多巴缓释剂数个左旋多巴缓释剂Thanks!Thanks!麦角类衍生物麦角类衍生物 溴隐亭溴隐亭(bromocriptine)培高利特培高利特(pergolide)麦角乙脲麦角乙脲(lisuride)
32、-二氢麦角隐亭二氢麦角隐亭(-DHEC，Cripar)卡麦角林卡麦角林(cabergoline)非麦角类衍生物非麦角类衍生物 吡贝地尔吡贝地尔(piribedil)缓释剂（泰舒达）缓释剂（泰舒达）罗匹尼罗罗匹尼罗(ropinirole)普拉克索普拉克索(pramipexole，森福罗，森福罗)阿朴吗啡阿朴吗啡(APOKYN，Apomorphine)：针剂针剂 罗替戈汀罗替戈汀(Rotigotine)：硅树胶贴剂（透皮贴片）：硅树胶贴剂（透皮贴片）多巴胺受体激动剂多巴胺受体激动剂 StalevoCarbidopa+Levodopa+EntacaponeStalevo 50:Carbidopa12
33、.5mg+Levodopa50mg+Entacapone200mgStalevo 100:Carbidopa 25mg+Levodopa 100mg +Entacapone 200mgStalevo 150:Carbidopa 37.5mg+Levodopa 150mg+Entacapone 200mg推迟进展推迟进展单药治疗单药治疗与左旋多巴与左旋多巴联合治疗联合治疗预防运动预防运动并发症并发症治疗运动治疗运动并发症并发症Insufficient data investigat.EfficaciousClinical usefulEfficaciousClinical usefulEffic
34、aciousClinical usefulEfficaciousClinical usefulGoetz CG:Movement Disorder 2005 20:523-39普普拉克索拉克索Insufficient data investigat.EfficaciousClinical usefulInsufficient data;possibly usefulEfficaciousClinical usefulEfficaciousClinical usefulInsufficient data investigat.Insufficient data investigatEfficac
35、iousClinical usefulEfficaciousClinical usefulLikely EfficaciousPossibly useful麦角卡林麦角卡林罗匹尼罗罗匹尼罗Insufficient data investigat.EfficaciousClinical usefulEfficaciousClinical usefulInsufficient data investigat.EfficaciousClinical useful培高利特培高利特溴隐亭51015202530培高利特 0.511.522.533.544.55二氢麦角隐亭 306090120麦角乙脲 0.
36、511.52卡麦角林 0.81.52.2533.754.55.256罗匹尼罗 2468101214161820普拉克索 0.511.522.533.544.5DADA受体激动剂剂量转换（受体激动剂剂量转换（mgmg）分类半率期初始剂量通常剂量范围溴隐亭(bromocriptine)580.625 qd7.515培高利(pergolide)7-160.025 qd0.5-1.5麦角乙脲(lisuride)1-30.2 qd1-2二氢麦角隐亭(-DHEC,Cripar)155 bid30-60卡麦角林(cabergoline)690.25 qd0.5-10吡贝地尔(piribedil)1.7-6.
37、950 qd150-250罗匹尼罗(ropinirole)6-80.25 tid0.5-24普拉克索(pramipexole)8-120.125 tid0.75-3DADA受体激动剂的分类、半衰期和常用剂量受体激动剂的分类、半衰期和常用剂量 复方左旋多巴复方左旋多巴COMT抑制剂抑制剂 症状波动的PD患者 增加“开期”减少“关期”对稳定的PD患者进一步改善症状 预防或延迟运动并发症的发生 持续性纹状体DA能刺激 恩他卡朋恩他卡朋(Entacapone),珂丹珂丹(Comtan)托卡朋托卡朋(Tolcapone),答是美答是美(Tasmar)需与左旋多巴合用单用无效 每次给药100-200 mg
38、 主要副作用运动障碍 降低左旋多巴剂量可避免 Neuroprotection:Delay or prevent disease worseningSymptomatic therapy:Stop/decrease symptoms of disease Prevention:Current:Minimize side effects of treatmentsFuture?:Prevent disease1st Goal of treatment:Neuroprotection BUT no known neuroprotective agent 2nd Goal of treatment:M
39、otor benefit BUT not needed if quality of life not impaired3rd Goal of treatment:Prevention of side effects BUT all symptomatic treatments have risk of side effectsReasons for starting symptomatic therapy:Impairment in activities of daily livingImpairment in occupational status帕金森病的UK脑库诊断标准UK Parkin
40、sons Disease SocietyBrain Bank Clinical Diagnostic Criteria步骤：帕金森症状的诊断 运动减少：随意运动在始动时缓慢，疾病进展后重复性动作的速度及幅度均低。至少符合下述一项：A.肌肉强直 B.静止性震颤（46Hz）C.直立不稳（非原发性视觉，前庭功能，脑功能及本体感受功能障碍造成）步骤步骤：帕金森病的排除标准：帕金森病的排除标准 反复的脑卒中发作史，后逐步出现帕金森症状反复的脑卒中发作史，后逐步出现帕金森症状 反复的脑损伤史反复的脑损伤史 确切的脑炎病史确切的脑炎病史 有眼球运动障碍有眼球运动障碍 在症状出现时，应用精神抑制药物在症状出现
41、时，应用精神抑制药物 1 1个以上的亲属患病个以上的亲属患病 病情持续性缓解病情持续性缓解步骤步骤：帕金森病的排除标准：帕金森病的排除标准(续续)发病三年后，仍是严格的单侧受累发病三年后，仍是严格的单侧受累 核上性麻痹核上性麻痹 小脑征小脑征 早期即有严重的自主神经受累早期即有严重的自主神经受累 早期即有严重痴呆，伴有记忆力，语言和行为障碍早期即有严重痴呆，伴有记忆力，语言和行为障碍 锥体束征阳性（锥体束征阳性（Babinski+）CT扫描可见颅内肿瘤或阻塞性脑积水扫描可见颅内肿瘤或阻塞性脑积水 用大剂量左旋多巴治疗无效（除外吸收障碍）用大剂量左旋多巴治疗无效（除外吸收障碍）接触过接触过MPT
42、P，一种阿片类镇痛剂的衍生物，对黑一种阿片类镇痛剂的衍生物，对黑质细胞有特异性毒性质细胞有特异性毒性步骤：帕金森病的支持性标准确诊为帕金森病需要至少符合下列3项以上：单侧起病单侧起病 静止性震颤静止性震颤 疾病逐渐进展疾病逐渐进展 发病后多为持续性的不对称性受累发病后多为持续性的不对称性受累 对左旋多巴的治疗反应良好（对左旋多巴的治疗反应良好（70-100）应用左旋多巴导致的严重异动症应用左旋多巴导致的严重异动症 左旋多巴的治疗效果持续左旋多巴的治疗效果持续5年以上（含年以上（含5年）年）临床病程临床病程10年以上（含年以上（含10年）年）手术方法与治疗目标手术方法与治疗目标（1）损毁术丘脑切
43、开主要治疗震颤苍白球切开对震颤、强直、运动不能、步态异常、姿势障碍和药物引起的运动障碍均有效丘脑底核切开同苍白球切开术（2）深部高频脑刺激丘脑DBS同丘脑切开术苍白球内侧部DBS同苍白球切开术丘脑底核DBS同苍白球切开术（3）移植人胎脑黑质移植猪胎脑黑质移植 功能重塑 神经营养因子移植（如GDNF）干细胞不同手术的优缺点不同手术的优缺点 手术震颤强直/运动迟缓 运动障碍 副作用事件*丘脑切开术+/-+/-3苍白球切开术+3丘脑DBS+/-+/-2苍白球内侧DBS+2丘脑底核DBS+2胎脑黑质移植+/-1+轻度改善；+中度改善；+显著改善 *双侧手术的危险性：1 最小；2 较大；3 最大 潜在的
44、神经保护剂（未经循证医学验证）潜在的神经保护剂（未经循证医学验证）（1）谷氨酸毒性阻滞剂 兴奋性氨基酸拮抗剂 谷氨酸释放抑制剂（如利噜唑利噜唑）谷氨酸再摄取增强剂 一氧化氮合成抑制剂 多（ADP-核糖）聚合酶抑制剂 （2）抗氧化剂 自由基捕获剂（VitEVitE，谷胱甘肽）谷胱甘肽 铁螯合剂（3）钙通道阻滞剂（4）促线粒体生物能转换剂肌酸辅酶辅酶Q10Q10 银杏制剂烟碱肉毒碱 维生素维生素E E 一项规模达800例、历时长10年的治疗临床研究表明维生素E无效。（5）抗炎制剂 非甾体抗炎剂（如COX-2抑制剂）（6）类固醇雌激素（7）营养因子 胶质细胞源性神经营养因子（GDNF）免疫菲林（Im
45、munophillins）（8）移植策略 人胎脑黑质细胞移植猪胎脑黑质细胞移植（9）抗凋亡制剂 去甲基司来吉兰，TCH-346 Caspase抑制剂（10）维持线粒体孔关闭的制剂（如环孢霉素)（11）防止蛋白积聚和聚合的制剂 其他对症治疗药物其他对症治疗药物 抗胆碱能药安坦东莨菪碱开马君苯甲托品金刚烷胺 剂末现象剂末现象左旋多巴与DA受体激动剂合用 加用COMT抑制剂或MAO-B抑制剂 增加服用左旋多巴的次数，减少每次服药剂量 改用控释片（剂量增加20%30%）减少全天蛋白摄入量或重新分配蛋白饮食 严重“关期”皮下注射阿朴吗啡（Apomorphine）手术治疗延迟延迟“开开”或无或无“开开”反
46、应反应 加用COMT抑制剂 增加左旋多巴剂量（易诱导运动障碍）空腹服用、减少蛋白摄入提前半小时服用吗丁啉或西沙必利不可预测的不可预测的“关期关期”发作发作 处理原则基本同剂末现象剂峰异动症剂峰异动症 首先考虑减少左旋多巴剂量 合用DA受体激动剂加用COMT抑制剂 应用左旋多巴水溶性制剂 停用控释片，避免累积效应 双向异动症双向异动症 q增加左旋多巴的服药次数或剂量(发病之初可能有效）q最好停用控释片q左旋多巴水溶性制剂（剂初异动症）q手术治疗 肌张力障碍 q晨起肌张力障碍 睡前加用控释片或长效DA受体激动剂起床前服用左旋多巴标准片或水熔制剂q左旋多巴治疗后效果最显著时 处理同“剂峰运动障碍”基因突变基因突变炎性炎性/免疫反应免疫反应环境毒素环境毒素氧化应激氧化应激线粒体功能障碍线粒体功能障碍蛋白降解功能障碍蛋白降解功能障碍年龄老化年龄老化兴奋性氨基酸兴奋性氨基酸发病机制尚未明确发病机制尚未明确帕金森病帕金森病帕金森病发病机制帕金森病发病机制诊断诊断PD神经保护剂治疗神经保护剂治疗及早及早
