1、早产儿呼吸暂停早产儿呼吸暂停 Apnea of Apnea of prematurity(AOP)prematurity(AOP)定义定义 呼吸停止大于呼吸停止大于2020秒秒 呼吸停止大于呼吸停止大于1010秒，并伴有心率减慢，青紫秒，并伴有心率减慢，青紫 及肌张力降低及肌张力降低 分类分类 原发性：生后原发性：生后3-73-7天，呼吸中枢及肺部发育不成熟天，呼吸中枢及肺部发育不成熟 继发性：感染，缺氧，颅内出血，代谢紊乱等继发性：感染，缺氧，颅内出血，代谢紊乱等1胎胎 龄龄体体 重重 28 28周周 30 30周周 34 34周周出生体重出生体重1000g1000g出生体重出生体重2500
2、g2500gAOPAOP发生率，发生率，98%98%AOPAOP发生率，发生率，85%85%AOPAOP发生率，发生率，20%20%AOPAOP发生率，发生率，80%80%AOPAOP发生率，发生率，25%25%2.Erenberg A,et al.Pharmacotherapy.2000;20(6):644-652.3.Eichenwald EC,et al.Pediatrics.2016;137(1):e20153757.4.Zhao J,et al.Eur J Pediatr.2011;170:1097-1105.AOPAOP的发生率与胎龄和体重密切相关的发生率与胎龄和体重密切相关5/2
3、7/20232早产儿早产儿AOPAOP发生机制发生机制 早产儿中枢神经发育未成熟早产儿中枢神经发育未成熟 早产儿呼吸特点早产儿呼吸特点3中枢神经系统是产生和调节呼吸运动的核心中枢神经系统是产生和调节呼吸运动的核心 无意识的自主呼吸基本节律来自延髓无意识的自主呼吸基本节律来自延髓 脑桥是呼吸调节中枢控制吸气向呼气的转换脑桥是呼吸调节中枢控制吸气向呼气的转换 大脑皮层对呼吸运动具有一定程度的随意调节大脑皮层对呼吸运动具有一定程度的随意调节 脊髓是联系高位呼吸中枢和呼吸肌的中继站脊髓是联系高位呼吸中枢和呼吸肌的中继站4早产儿大脑发育远未成熟早产儿大脑发育远未成熟 早产儿突触连接、树突分枝及髓鞘的数量
4、均少于足月儿早产儿突触连接、树突分枝及髓鞘的数量均少于足月儿 脑血管自我调节功能不成熟，易导致缺血性脑损伤脑血管自我调节功能不成熟，易导致缺血性脑损伤 脑白质中存在易损区，易出现脑白质软化及髓鞘化受损脑白质中存在易损区，易出现脑白质软化及髓鞘化受损 保证脑正常发育的物质（肾上腺皮质激素、胰岛素、甲保证脑正常发育的物质（肾上腺皮质激素、胰岛素、甲状腺素）分泌不足，造成脑发育成熟障碍状腺素）分泌不足，造成脑发育成熟障碍 早产儿存在呼吸中枢调节障碍早产儿存在呼吸中枢调节障碍5早产儿存在呼吸中枢调节障碍早产儿存在呼吸中枢调节障碍 早产儿呼吸反射调早产儿呼吸反射调节不成熟，对低氧通节不成熟，对低氧通气反
5、应受损，对气反应受损，对CO2CO2潴留的反应受到抑制潴留的反应受到抑制 红细胞内缺乏碳酸红细胞内缺乏碳酸酐酶，碳酸分解为酐酶，碳酸分解为CO2CO2的数量少，不的数量少，不能有效地刺激呼吸能有效地刺激呼吸中枢中枢6早产儿呼吸特点早产儿呼吸特点 呼吸浅快且节律不规则呼吸浅快且节律不规则 腹式呼吸，主要是膈肌运动腹式呼吸，主要是膈肌运动 快速动眼睡眠时，呼吸不规则加重快速动眼睡眠时，呼吸不规则加重 对低氧的反应表现为双期性，短暂通气频率增加对低氧的反应表现为双期性，短暂通气频率增加后出现较长时间的通气下降后出现较长时间的通气下降 对高碳酸血症的反应表现为延长呼气时间，而非对高碳酸血症的反应表现为
6、延长呼气时间，而非增加呼吸频率或潮气量，最终使每分通气量下降增加呼吸频率或潮气量，最终使每分通气量下降 存在喉黏膜反射，刺激早产儿喉粘膜会导致呼吸存在喉黏膜反射，刺激早产儿喉粘膜会导致呼吸暂停、心动过缓及低血压暂停、心动过缓及低血压7出生时胎龄越小出生时胎龄越小AOPAOP消失需要的持续时间越长消失需要的持续时间越长 胎龄胎龄3434周周 呼吸暂停足月时消失（呼吸暂停足月时消失（37-4037-40周）周）胎龄胎龄2850 mgL13 mgL监测血药浓度不经常经常用药频率一天一次一天3-4次服药方式口服或静脉静脉18枸橼酸咖啡因治疗枸橼酸咖啡因治疗AOPAOP临床疗效临床疗效优于氨茶碱优于氨茶
7、碱13.秦四梅,等.海峡药学.2015;27(3):164-165.一项2013-2014年间60例呼吸暂停新生儿治疗的临床效果分析：患儿随机分为枸橼酸咖啡因治疗组和氨茶碱对照组，结果显示枸橼酸咖啡因治疗早产儿呼吸暂停疗效较氨茶碱治疗组更好。19CAP研究发现咖啡因治疗的更多获益2020062006年年短期研究结果发表短期研究结果发表202020072007年年中期研究结果发表中期研究结果发表212118211821个月个月20122012年年长期研究结果发表长期研究结果发表23235 5年年20102010年年亚组分析结果亚组分析结果222220.Schmidt B,et al.Caffei
8、ne Therapy for Apnea of Prematurity.The new england journal of medicine,2006:2112-2121.21.Schmidt B,et al.Long-Term Effects of Caffeine Therapy for Apnea of Prematurity.The new england journal of medicine,2007:1893-190222.Davis PG,et al.Caffeine for Apnea of Prematurity Trial:Benefits May Vary in Su
9、bgroups.The journal of pediatrics,2010,56(3):382-38723.Schmidt B,et al.Survival Without Disability to Age 5 Years After Neonatal Caffeine Therapy for Apnea of Prematurity.JAMA,January,2012;307(3):275-282CAPCAP研究对入组的同一批研究对入组的同一批AOPAOP患儿追踪患儿追踪5 5年，年，获得一系列咖啡因治疗的获益获得一系列咖啡因治疗的获益CAPCAP研究研究试验设计试验设计平均出生3天开始
10、药物干预（咖啡因2-5天，安慰剂1-5天）；胎龄35周前停药；随访至18-21月，主要研究终点为死亡率、脑瘫、认知障碍、耳聋及失明；随访至5年，主要研究终点为死亡、运动障碍、认知障碍、行为异常、健康状况差、严重听力缺失、双侧失明；21CAP研究：咖啡因治疗显著降低BPD和PDA的发生率22BPDBPD发生风险下降近发生风险下降近40%40%PDAPDA手术风险下降手术风险下降70%70%CAP研究：咖啡因治疗保护神经功能发育23死亡或残疾风险下降死亡或残疾风险下降20%20%脑瘫风险下降脑瘫风险下降40%40%CAPCAP研究总结研究总结 平均生后平均生后3 3天开始接受咖啡因治疗天开始接受咖
11、啡因治疗 如如AOPAOP反复可加用辅助通气反复可加用辅助通气 早期治疗组（早期治疗组（3 3天内）优势更明显天内）优势更明显用药至胎龄用药至胎龄3434周，平均使用咖啡因时间为周，平均使用咖啡因时间为3737天天咖啡因治疗咖啡因治疗AOPAOP安全有效安全有效 咖啡因显著降低咖啡因显著降低BPDBPD、PDAPDA发生率发生率 咖啡因对神经发育具有保护功能，远期获益咖啡因对神经发育具有保护功能，远期获益 无创通气和气管插管组使用咖啡因同样全面获益无创通气和气管插管组使用咖啡因同样全面获益24AOPAOP患儿应给与咖啡因治疗（患儿应给与咖啡因治疗（A A）咖啡因有助于准备撤机的早产儿（咖啡因有
12、助于准备撤机的早产儿（A A）对于需机械通气的高危患儿，如出对于需机械通气的高危患儿，如出生体重生体重 1250g1250g并行无创呼吸支持的并行无创呼吸支持的患儿，也应给与咖啡因治疗（患儿，也应给与咖啡因治疗（B B）25倍优诺推荐治疗方案使用方法：口服或静脉给药使用方法：口服或静脉给药使用时间：推荐至少持续用药到使用时间：推荐至少持续用药到3434周，未发生呼吸暂停周，未发生呼吸暂停5-75-7天天2624.枸橼酸咖啡因说明书负荷剂量静脉注射(30分钟)枸橼酸咖啡因20mg/kg(相当于咖啡因10mg/kg)+枸橼酸5mg=枸橼酸咖啡因10mg咖啡因5mg2424小时后小时后维持剂量每天静
13、脉输注(10分钟)或口服枸橼酸咖啡因5mg/kg)qd(相当于咖啡因2.5mg/kg)如临床应答不充分，可在首次负荷剂量24小时后予10-20mg/kg的第2次负荷剂量。如在维持阶段应答不充分，可上调维持剂量至10mg/kg/day总总 结结早产儿易发生早产儿易发生AOPAOP，与呼吸中枢发育不成熟密切相关，与呼吸中枢发育不成熟密切相关兴奋呼吸中枢是治疗的核心环节，药物治疗是基础兴奋呼吸中枢是治疗的核心环节，药物治疗是基础在药物治疗效果不够理想的前提下联合辅助通气，单纯的辅助通气对中在药物治疗效果不够理想的前提下联合辅助通气，单纯的辅助通气对中枢的刺激不明显枢的刺激不明显在辅助通气的同时应尽早
14、使用枸橼酸咖啡因，咖啡因用药后自主呼吸增在辅助通气的同时应尽早使用枸橼酸咖啡因，咖啡因用药后自主呼吸增强，应根据情况调整呼吸机模式及参数强，应根据情况调整呼吸机模式及参数枸橼酸咖啡因是目前唯一具有枸橼酸咖啡因是目前唯一具有AOPAOP治疗适应症的药物，治疗安全窗较大、治疗适应症的药物，治疗安全窗较大、对中枢的兴奋作用更强，副作用小、无需常规监测血药浓度对中枢的兴奋作用更强，副作用小、无需常规监测血药浓度足量咖啡因治疗应答不充分时，应考虑是否存在未处理的继发因素足量咖啡因治疗应答不充分时，应考虑是否存在未处理的继发因素27The endThe endThank youThank you282023-5-2729.
