1、 优扬优扬GXPGXP研究中心研究中心CGMP对药品生产的要求v欧盟/FDA关于药品生产法规要求vPIC/S、PDA对药品生产的相关要求 v欧盟/FDA对药品生产厂的六大体系检查 v欧盟/FDA检查所涉及主要软、硬件系统vCGMP药品生产现场检查及关注重点优扬，医药智造领域的探索者欧盟/FDA关于药品生产法规要求EU、WHO、PIC/S 的GMP法规：vGood Manufacturing PracticesMedicinal products for human and veterinary use-EUvGood Manufacturing Practice for Pharmaceuti
2、cal Products-WHOv Guide to Good Manufacturing Practice for Medicinal Products-PIC/SvAustalian Code Of Good Manufacturing Practice for Medicinal Products-TGA优扬，医药智造领域的探索者欧盟/FDA关于药品生产法规要求美国GMP法规与指南：v Current Good Manufacturing Practice for Finished Pharmaceuticals Part211-FDAv Drug Manufacturing Inspe
3、ctions Program 7356.002-FDAvDrug Manufacturing Inspections Program 7356.002ASterile products manufacture-FDA优扬，医药智造领域的探索者欧盟/FDA关于药品生产法规要求vGuide to Inspections of Dosage form Drug Manufacturers-cGMPs药物制剂生产现行GMP的检查指南vGuide to Inspections of High Purity Water Systems高纯水系统的检查指南vGuidance for Industry Ste
4、rile Drug Products Produced by Aseptic Processing无菌制药工艺生产无菌药品 vGuide to Inspections Validation of Cleaning Processes洁净程序验证的检查指南vGuide to Inspections of Pharmaceutical Quality Control laboratories药品质量控制实验室的检查指南v-优扬，医药智造领域的探索者PIC/S文件vRecommendation on Sterility Testing-无菌测试参考资料v Recommendation on the
5、Validation of Aseptic Processes-无菌工艺验证PIC/Sv Validation Master Plan Installation and Operational Qualification Non-Sterile Process Validation Cleaning Validation PIC/S优扬，医药智造领域的探索者欧美及主要国际组织的法规指南文件优扬，医药智造领域的探索者欧盟/FDA对药品生产厂商的检查要求 目前欧盟各国在药品生产符合性检查时其方法和内容FDA系统检查法非常一致，六大系统/模块基于符合性检查的一个重要主旨在于能够评估每个系统是否在受控
6、状态。质量系统为生产(制造)系统提供了基础，生产(制造)系统在质量系统控制下互相联系，交互运作。下面就 FDA六大系统主要内容进行探讨。优扬，医药智造领域的探索者FDA 六大系统检查模式vInspection based model 基于模块的检查 Combined application of the six major quality systems coupled with verification testing v六个主要（质量）系统以及测试证明的组合申请FDA 六大系统检查模式nQuality Systems 质量系统n Facilities and Equipment 设施和设备
7、n Materials 物料n Production 生产n Packaging and Labeling 包装和贴标签n Laboratory Controls 实验室控制欧盟/FDA对药品生产厂商的检查nQuality System Inspection Techniquev质量系统检查方法(QSIT)FDA 系统检查法系统检查法优扬，医药智造领域的探索者欧盟/FDA对药品生产厂商的检查系统性检查构成：对每一模块而言，企业应该有书面并经过批准的程序和由其产生的文件。要尽可能通过现场的观察来评估该企业是否始终执行这些书面程序。这些观察并不仅限于最终产品，也包括原料和过程物质。某模块被选为质量
8、系统检查范围的补充时，可依据检查发现确定该范围的深度或广度。（FDA 系统检查法系统检查法）优扬，医药智造领域的探索者欧盟/FDA对药品生产厂商的官方检查vFDA 系统检查法开始实施日期2002年2月1日，包括所有人用原料药和成品药v适用于对美国本土和境外企业的检查 *成品药制造商 *再包装者（分装）*再贴签者（分装后贴签或对待包装品贴签）*药用化学品 *原料药优扬，医药智造领域的探索者欧盟/FDA对药品生产厂商的审计要求全面检查：为了能对企业进行全面、深入的 GMP 评估，它适用于以下场合：*对企业了解的信息太少 *是否符合 cGMP 值得怀疑 *对以前检查活动的后续 *一个或多个系统的检查
9、中发现较严重的 问题而改变简化的检查优扬，医药智造领域的探索者欧盟/FDA对药品生产厂商的检查要求v在全面检查时，对质量系统的检查可能会延伸对其它系统的检查v全面检查通常至少包括4个系统，其中质量系统（也可以是负责产品年度汇总审核的系统）是必查系统优扬，医药智造领域的探索者欧盟/FDA对药品生产厂商的检查简化检查：简化检查适用于以下场合：*了解企业符合 cGMP 规范的现状 *了解说明某公司符合 cGMP 规范的文件和记录 *当某公司有遵守 cGMP 规范的文件记录，该公司又没有重要的产品召回/产品缺陷/警告事件发生，且在前两年内产品方面无 明显变化。优扬，医药智造领域的探索者欧盟/FDA对药
10、品生产厂商的检查要求v简化检查至少需对两个系统进行检查，其中的一个必须是质量系统（或负责进行产品年度回顾审核的系统）v质量系统检查可能会延伸到其它系统，但延伸检查的范围一般是有限的。v某些公司可能和药品生产的关系不大（如接受委托检验的实验室），可能只用了两个系统，在此情况下，FDA 只检查这两个特定的系统，即为全面检查。优扬，医药智造领域的探索者欧盟/FDA对药品生产厂商的检查要求v每次检查，至少包括两个系统，而质量保证系统是必查系统v检查类型不同时，所检查的系统数可以调整v某个系统的全面检查，可能接着要求对其他系统的某些项目进行检查v并不是其它系统的所有项目都要检查优扬，医药智造领域的探索者
11、质量系统对质量系统的评估分为两个阶段:v第一个阶段是评估质量控制部门是否履行了评审和批准与生产、质量、质量控制，和质量保证相关程序的职责，以确保这些程序适宜于预期的用途v第二个阶段是评估所收集到的数据以确定质量问题并可以与其它主要系统联系起来共同作为检查范围。优扬，医药智造领域的探索者质量系统v产品回顾：至少每年一次；应包括下列适宜区域的信息；应识别出质量趋势等信息。v顾客投诉（质量及药学方面）：记录；评估；及时调查；包括适宜时CAPAv与生产和检测有关的偏差和失败调查：记录；评估；及时调查；包括适宜时采取纠正措施。优扬，医药智造领域的探索者质量系统v变更控制：记录；评估；批准；再验证性评估的
12、需求v返工/重新加工：评估，审核和批准；对验证和稳定性的影响 v退货/回收：在理由充分时扩大调查；处理v 不合格品处理：在理由充分时扩大调查；适宜时采取纠正措施优扬，医药智造领域的探索者质量系统v产品改进计划：对已上市产品v稳定性失败：在理由充分时扩大调查；需要经评估的现场预警机制，处理措施。v验证：所需要的验证状态/再验证（如，计算机，生产工艺，检验方法）v培训/质量控制部门员工资格确认。优扬，医药智造领域的探索者厂房设施与设备系统设施:v清洁和维护v厂房设施布局和防止交叉污染的空气处理系统（如青霉素，-内酰胺类，类固醇类，激素类，细胞毒素类等）v通用空气处理系统HVAC优扬，医药智造领域的
13、探索者厂房设施与设备系统设施:v对建筑物改变设计、用途的控制v照明，饮用水，清洗设施和卫生设施，下水道和废物处理v建筑物消毒，灭鼠剂，杀菌剂，杀虫剂，清洁和消毒剂的使用 优扬，医药智造领域的探索者厂房设施与设备系统设备:v适宜的情况下设备安装和运行确认v设备设计，容量，位置的适宜性 v设备表面应具反应惰性，不具释放或吸附性 v设备运行所需物质的适当使用，（润滑剂，冷冻剂，制冷剂等），接触产品/容器等优扬，医药智造领域的探索者厂房设施与设备系统v清洁程序和清洁验证 v采取控制措施以防止污染，特别是防止任何杀虫剂或任何毒性物质，或其它药物/非药用化合物的污染v诸如冰箱和冷库等储藏设备的确认，校正和
14、维护，以保证标准品，原料，试剂等，储存在正确的温度 优扬，医药智造领域的探索者厂房设施与设备系统v设备确认，校正和维护，包括计算机确认/验证和安全v设备变更控制系统v设备标识的实行 v任何非预期偏差的文件性调查 优扬，医药智造领域的探索者物料系统v人员培训/资格确认 v原料、容器、封口材料的标识v储藏条件 v在经测试或检查和准予放行之前储存于待验状态 v用适宜的方法取有代表性样品，检测或检查优扬，医药智造领域的探索者物料系统v每种原料的每一批至少进行一个专属性鉴别测试 v每一批容器和封口材料进行一项视觉鉴别 v对不符合接收标准的任何原料、容器、封口材料予以拒收。全面检查该企业对原料来源的确认程
15、序 优扬，医药智造领域的探索者物料系统v对原料、容器、封口材料进行适宜的再测试/再检查 v原料、容器、封口材料的先进先出 v被拒绝物料的隔离v容器和封口材料不应释放出物质，与药品反应或吸附药品 优扬，医药智造领域的探索者物料系统v物料处理操作中的变更控制系统 v计算机化或自动化工艺的确认/验证和安全保障 v制剂的逐批销售记录 v任何非预期偏差的文件性调查优扬，医药智造领域的探索者生产系统 v人员培训/资质确认 v生产工艺的变更控制系统 v适宜的投料的程序与规范 v按100配方/处方量配制/生产 v设备标有内容物及生产阶段和/或状态等标识 v容器和封口材料清洁/灭菌/去热原效果的验证和确认 优扬
16、，医药智造领域的探索者生产系统 v计算和记录实际产量和实际产量与理论产量的百分比值 v及时完整记录批生产记录 v为每一生产阶段的完成确立时间限制 v实施和记录过程控制，测试和检查 v防止非无菌制剂受到致病菌污染 优扬，医药智造领域的探索者生产系统 v遵守预处理程序（如清场等）v批生产和控制记录 v工艺验证，包括计算机化或自动化工艺的验证和安全性 v变更控制；再验证需求的评估 v任何非预期偏差的文件性调查 优扬，医药智造领域的探索者包装和贴签系统 v人员培训/资格确认 v包装和贴签材料的接受 v包装和贴签操作变更的控制系统 v标签的适宜储存，对已批准的和发出后退回产品的贴签 v不同产品大小，形状
17、和颜色相似的标签的控制 v 优扬，医药智造领域的探索者包装和贴签系统v不使用多联印刷标签，除非其尺寸、形状或颜色有明显区别 v对暂无贴签，但已装有药品的，在以后采用复合的专用标签的容器的管理 v适当的包装记录应包括所使用标签的样张 v对标签发放，对发放标签的检查和已使用的标签的物料平衡的管理 v贴签后产品的检查v符合对包装的防非法开启要求优扬，医药智造领域的探索者包装和贴签系统v对购进的标签适当的检查（按样稿审核）v批号的使用，对剩余的已打有批号/控制编号标签的销毁 v在不同贴签的包装线之间有物理/空间间隔 v对与生产线相关的打印装置的监管 v任何非预期偏差的文件性调查 优扬，医药智造领域的探
18、索者实验室控制系统v有足够的人员从事实验室操作 v有足够的实验室设施设备 v分析仪器和设备的校正和维护计划 v计算机化、自动化过程验证和安全性确认 v对照品、工作对照品；来源，纯度和含量，进行测试以确保与现行的法定对照品等效 v色谱仪的系统适用性测试（如GC、HPLC）优扬，医药智造领域的探索者实验室控制系统v规格，标准和抽取代表性样品的方法 v遵守书面的分析方法 v分析方法的验证 v实验室操作变更控制系统 v任何非预期偏差的文件性调查 v所有测试具有完整的测试记录并对测试结果进行总结 优扬，医药智造领域的探索者实验室控制系统v原始图谱的完整性和保存条件（如色谱图和光谱图）v原始数据和结果总结
19、的关系，有无未使用的数据存在 v遵守适宜的OOS程序，包括及时完成调查 v稳定性测试计划，包括稳定性测试方法的专属性(方法验证)优扬，医药智造领域的探索者Six-System Commonalities六大体系共性求求v书面的经批准的规程v确认遵守书面规程v重大缺陷由失效模式来控制v人员培训/资质v变更控制v记录对非预期的偏差进行的调查优扬，医药智造领域的探索者CGMP对药品生产中的关注重点对药品生产中的关注重点欧盟/FDA检查所涉及主要硬件系统：vHVAC系统v工艺用水系统v工艺设备DQ/IQ/OQ/PQ）优扬，医药智造领域的探索者CGMP对药品生产中的关注重点对药品生产中的关注重点欧盟/F
20、DA检查所涉及主要软件系统：v管理层职能/质量手册v产品回顾(至少每年一次)v客户投诉及召回：文件和评估v超标结果的调查(OOS)v偏差处理的调查；CAPAv变更控制v质量风险管理v确认与验证(设备，工艺，规程)v培训优扬，医药智造领域的探索者Product Quality Reviews产品质量回顾vRegulatory Guidance法规指南vFDA 21 CFR 211.180(e)vEuropean Community Guide to GMP(EC)sections 1.5 and 12.6vICH Q7A section 2.5vSFDA GMP 2010优扬，医药智造领域的探索
21、者n产品回顾：至少每年一次；应包括列于下面的领域（如适用）；对每一产品所所审核的批号要能代表所有生产批；趋势要得到确认；参考21CFR211.180（e）。优扬，医药智造领域的探索者Product Review:21 CFR 211.180(e)v本部分要求的书面记录，应予维护，其中的数据可用来进行评价（至少每年一次）每一药品的质量标准来决定改变药品规格或生产、控制规程的必要性。对该评估，应建立书面规程并遵从之，规程应包括以下方面的规定：优扬，医药智造领域的探索者Product Review:21 CFR 211.180(e)1回顾一定有代表性的数量的批号，是否被批准或拒绝，以及（如适用）相关
22、批号的记录。2.回顾投诉、召回、退货或回收的药品，审核按照211.192对每一药品进行的调查。优扬，医药智造领域的探索者Product Quality Reviews产品质量回顾优扬，医药智造领域的探索者变更控制USAvCFR GMP sections 210 and 211vPDA Technical Report No.18EuropevEU GMP Guide,Annex 11vPIC/S Guidance PI 011-1“Good Practices for Computerized Systems in Regulated GxP Environments”,Draft Janua
23、ry 2002vGAMP GuideWhere Is It Required?v变更控制措施用于设备，SOP，生产工艺规程，环境条件，或其他工艺系统方面，影响其受控状态，由此处于验证状态。vProposed Rules,21 CFR parts 210 and 211,May 3,1996Change Control Rationale变更控制原则v保证对关键组分和系统做知情、明智的决策v保证变更后产品的追溯v保证变更的影响在批准前进行充分评价v采用分级程序处理微小或重大变更Classification of Changes变更的分级Major Change Example 重大变更举例重大变
24、更举例v 对已验证系统进行变更，根据变更控制评审官的意见，执行变更并将系统返回到被验证的状态有必要付出实质性的努力。Minor Change Example 微小变更举例微小变更举例对已验证系统进行变更，根据变更控制评审官的意见，执行变更并将系统返回到被验证的状态需要付出相对小的努力。Classification of Changes变更分级Change Control Responsibility变更控制职责vQA-Primary QA为主vOperations 操作vRegulatory 法规Optional:选择的：vEngineering 工程vR&D研发vPurchasing 采购v
25、汇报变更有监管要求v变更需要进行评估和验证，即使小的变更。v变更需要文件化并经过批准。Change Regulation变更控制监管优扬，医药智造领域的探索者21 CFR 601.1221 CFR 601.12经批准的变更申请中的变更内容应通知FDA在销售之前，对要求的没有不良反应要进行验证vThree ways to inform FDA:通知FDA的三个方式：Supplement 增补 30-day submission 30日内提交 Annual report 年度报告Changes to an Approved Application优扬，医药智造领域的探索者v对变更的详细描述。vPr
26、oduct(s)involved所包含的产品。v受影响的生产场地或区域。v对评价变更进行研究；所使用的方法。vData 数据。v相关方案和SOPs。Information to be Supplied优扬，医药智造领域的探索者v销售前验证 Identity,quality,purity鉴别，质量，纯度 Strength,potency浓度，效价 Effectiveness 有效性Manufacturing Changes优扬，医药智造领域的探索者v重大变更“PAS”（变更的增补文件需要预先得到批准）在销售之前增补文件要得到批准 潜在的不良反应Manufacturing Changes-PAS优
27、扬，医药智造领域的探索者vCBE 增补（正在进行的变更）要验证所做变更在销售之前提交变更文件提交变更文件30天之后销售 v年度报告 Validate changes 要验证所做的变更 Report annually 每年报告 Distribute after validation 验证之后再销售Changes which are not Major优扬，医药智造领域的探索者n关于生产和检验的缺陷和失败的调查：形成文件；进行评估；以及时的方式进行调查；包括整改措施（如适用）Discrepancy and Failure Investigations优扬，医药智造领域的探索者 扩展到可靠范围内的调
28、查；确定是否需要设置报警范围；处理措施。Stability Failures稳定性失败处理优扬，医药智造领域的探索者v批号要代表产品质量，代表生产批量；随机选定。v每一容器和密封物v在生产变更之后Stability Program优扬，医药智造领域的探索者欧盟/FDA对药品生产厂商审计后检查报告vFDA检查员向FDA上交EIR报告（Establishment Inspection Report)vEIR中可能有未在483中提到的缺陷内容vFDA官员根据483表、EIR报告及被审计的厂商上交的整改报告，决定是否通过FDA审计。优扬，医药智造领域的探索者欧盟/FDA对药品生产厂商审计后检查报告vF
29、DA483表优扬，医药智造领域的探索者欧盟/FDA对药品生产厂商审计后缺陷的分类v在欧盟对药品生产厂家的GMP审核中生产缺陷等级（以前为“违规”）被划分为 “严重Critical deficiency”“主要Major deficiency”“其它Other deficiency”，EMEA做出的等级划分是为了在欧盟等级划分方式一致。优扬，医药智造领域的探索者欧盟/FDA对药品生产厂商审计后缺陷的分类欧盟（EMEA）的缺陷划分方法简介：v严重缺陷Critical deficiency1.是一种已经生产出、或者可能导致生产中出现重大风险并生产出对人体或者兽用时有害的、或者可能导致在食用动物体内产
30、生有害残留物的产品的缺陷。优扬，医药智造领域的探索者欧盟/FDA对药品生产厂商审计后缺陷的分类v主要缺陷Major deficiency1.主要缺陷就是已经生产了或者可能生产出不符合市场要求的产品；2.严重偏离欧盟的GMP法规的；3.严重偏离生产许可条款的（在欧盟的范围内）；4.无法执行令人满意的产品放行规程或者赋有资质的人员没有履行权责义务；5.是好几个“其他类”缺陷的组合，各自单独并不是主要缺陷，但是在一起可能表现为重大缺陷，所以汇报为主要缺陷；（重大缺陷的案例）优扬，医药智造领域的探索者欧盟/FDA对药品生产厂商审计后缺陷的分类v其他缺陷或一般缺陷Other deficiency：1.一
31、种既不能划为严重缺陷也不能划为重大缺陷的缺陷，但是同样显现出偏离GMP的迹象。（该缺陷可能被认为是“其他”或者因为它被判断为微小的缺陷，或者因为没有足够的信息可以将它划分为重大或严重缺陷。）优扬，医药智造领域的探索者欧盟/FDA对药品生产厂商审计后缺陷的分析v对于缺陷的分级是根据风险等级评估，也是根据所生产的产品特性而异，在某些情况下被判为重大缺陷的案例也可能被判为严重缺陷。v在前一次检查中报告的缺陷没有经过整改，再一次被检查到，就是更高级别了。v一次性发生的微小过失或者不是很重大的问题通常不会写入正式报告，但是会提请生产商注意。优扬，医药智造领域的探索者欧盟/FDA对药品生产厂商审计后缺陷的分类v审计结束时提供书面缺陷报告v公司在收到缺陷报告后在一定期内作出反应，针对严重和重要缺陷要求提交整改意见（修正工作的客观证据）。v在被评估生产商对审计报告回应后，给出GMP符合程度报告（GMP Audit Report）。优扬，医药智造领域的探索者v联系：v优扬医药科技;优扬GXP研究中心v电邮：优扬，医药智造领域的探索者优扬，医药智造领域的探索者
