1、第第5 5章章 药品药品注册注册管理管理 Chapter 5 Administration of Drugs Registration药品注册：药品注册：对对拟上市拟上市销售药品销售药品系统评价系统评价 新药、进口药新药、进口药品、仿制药品、仿制药是否同意药物是否同意药物临床研究临床研究、生产生产或者或者进口进口 （P63P63）安全性、有效性、安全性、有效性、质量可控性质量可控性课时目标课时目标1 1、知道、知道药品注册的概念和主管机构。药品注册的概念和主管机构。2 2、掌握掌握药品注册管理办法药品注册管理办法的要点的要点。3 3、了解药物临床前研究和药物临床研究了解药物临床前研究和药物临床
2、研究 的管理。的管理。4 4、掌握药品批准文号的管理。、掌握药品批准文号的管理。1 1 药品注册管理概述药品注册管理概述无政府：无政府：5050年代前，年代前，“药害药害”事件事件 如如磺胺酏事件、氨基比林事件磺胺酏事件、氨基比林事件有序化：有序化：6060年代前年代前“thalidominethalidomine事件事件”法制化：法制化：9090年代后，药品注册管理进展年代后，药品注册管理进展 1.1.新药审批新药审批标准化、规范化标准化、规范化 2.2.新药经济学纳入注册规定范围新药经济学纳入注册规定范围 某种物质能否作为药用，某种物质能否作为药用，取决于取决于SFDASFDA审批和注册结
3、论审批和注册结论 新药研究开发的竞争与风险新药研究开发的竞争与风险 高投入：高投入：一个有价值的新药，往往需要花费一个有价值的新药，往往需要花费10101212年年的时间，平均耗资大约在的时间，平均耗资大约在1010亿美元亿美元左右左右 。高风险：高风险：平均平均50005000多种多种备选化合物中得到备选化合物中得到1 1个个NCENCE药药物，进入物，进入期临床时还有期临床时还有4/54/5的淘汰率的淘汰率，上市，上市后盈利的品种仅为后盈利的品种仅为3/103/10 巨额利润：巨额利润：20012001年辉瑞公司的阿伐他汀，年销售额年辉瑞公司的阿伐他汀，年销售额达达7070亿美元亿美元三、
4、我国现行三、我国现行药品注册管理办法药品注册管理办法P63P63 2005 2005年年2 2月：月：SFDASFDA药品注册管理办法药品注册管理办法 20072007年年6 6月：月：SFDA SFDA 新修订新修订 药品注册药品注册 管理办法管理办法共共1515章章177177条条 20072007年年1010月月1 1日施行日施行总则、基本要求、药物的临床试验、新药的申总则、基本要求、药物的临床试验、新药的申报与审批、仿制药的申报与审批、进口药品的报与审批、仿制药的申报与审批、进口药品的申报与审批、非处方药的申报申报与审批、非处方药的申报药品补充申请与药品补充申请与审批、药品的再注册、药
5、品注册检验、药品注审批、药品的再注册、药品注册检验、药品注册标准和说明书、药品注册的时限、复审、法册标准和说明书、药品注册的时限、复审、法律责任律责任 、附则、附则 药品注册管理办法药品注册管理办法的要点的要点1 1药品注册主管：药品注册主管：SFDASFDA（P65P65）2 2药品注册申请人药品注册申请人 境内：合法登记法人机构境内：合法登记法人机构 境外：合法制药厂商境外：合法制药厂商3 3、药品注册形式（、药品注册形式（P63P63）新药新药申请：必须进行临床试验申请：必须进行临床试验 仿制药申请：已有国家标准药品的申请仿制药申请：已有国家标准药品的申请 进口药品申请进口药品申请 进口
6、药品注册证进口药品注册证（国外）（国外）医药产品注册证医药产品注册证（港澳台）（港澳台）补充申请：改变原批准事项或内容补充申请：改变原批准事项或内容 再注册申请：有效期满后继续生产或进口再注册申请：有效期满后继续生产或进口补充：新修订补充：新修订药品注册管理办法药品注册管理办法 “新在哪里？新在哪里？”1 1、以前以前“一年审批一万一年审批一万”：改剂型药：改剂型药品大多只是简单改动，再加上仿制药申品大多只是简单改动，再加上仿制药申请，这两项申请就占据整个药品注册申请，这两项申请就占据整个药品注册申请事项的八成多，而新药申请只占请事项的八成多，而新药申请只占1010的比例。的比例。除了靶向制剂
7、、缓释、控释制除了靶向制剂、缓释、控释制剂等剂型外，改变剂型但不改变给药途剂等剂型外，改变剂型但不改变给药途径，以及增加新适应症的注册申请获得径，以及增加新适应症的注册申请获得批准后不发给新药证书。批准后不发给新药证书。2 2、真实性核查成为重中之重。、真实性核查成为重中之重。过去药厂拿来申报的样品有实验室过去药厂拿来申报的样品有实验室中的样品，有生产线上的样品，甚至还中的样品，有生产线上的样品，甚至还有从市场上买来的药品，其来源不明确。有从市场上买来的药品，其来源不明确。现在强化了对资料真实性核查及生产现现在强化了对资料真实性核查及生产现场检查的要求，防止资料造假。场检查的要求，防止资料造假
8、。抽取的抽取的样品从样品从“静态静态”变为变为“动态动态”。3 3、国家局部分职能下放至省市、国家局部分职能下放至省市DADA。4 4、审批部门不能一个人说了算，主审集、审批部门不能一个人说了算，主审集 体负责、审评人公示、事项公开。体负责、审评人公示、事项公开。2 2 新药与新药注册管理新药与新药注册管理药品注册分类（药品注册分类（P64P64）1 1、中药、天然药物：、中药、天然药物：9 9类类 2 2、化学药品：、化学药品：6 6类类 3 3、治疗用生物制品：、治疗用生物制品：1515类类一、临床前研究（一、临床前研究（P66P66）：）：核心：临床前药物安全性评价核心：临床前药物安全性
9、评价 药物非临床研究质量管理规范药物非临床研究质量管理规范 （G Good ood L Laboratory aboratory P Practice)ractice)文献研究、药学研究（工艺、处方等）文献研究、药学研究（工艺、处方等）药理、毒理学研究药理、毒理学研究二、药物的临床试验（二、药物的临床试验（P66P66）须经须经SFDASFDA批准，批准，3 3年内实施年内实施包括临床试验和生物等效性试验包括临床试验和生物等效性试验药物临床试验质量管理规范药物临床试验质量管理规范（G Good ood C Clinical linical P Practice)ractice)临床试验（共四期
10、）：临床试验（共四期）：期：初步临床药理期：初步临床药理+人体安全性评价人体安全性评价 期：治疗作用初步评价（随机盲法）期：治疗作用初步评价（随机盲法）期：治疗作用确证（扩大多中心）期：治疗作用确证（扩大多中心）期临床试验：新药上市后应用研究期临床试验：新药上市后应用研究生物等效性试验：同一种药物的相同或不同制生物等效性试验：同一种药物的相同或不同制 剂剂人体吸收程度和速度有无差异人体吸收程度和速度有无差异三、新药的申报与审批三、新药的申报与审批1 1、新药完成、新药完成期期临床试验后经临床试验后经SFDASFDA批准批准发给发给新药证书新药证书，是药品合法性的标志。，是药品合法性的标志。2
11、2、药品批准文号、药品批准文号、进口药品注册证进口药品注册证、医药产品注册证医药产品注册证 是药品生产合法是药品生产合法性的标志性的标志。新药证书号：新药证书号：国药证字国药证字H H（Z Z、S S）4 4位年号位年号4 4位顺序号位顺序号药品批准文号药品批准文号：（：（P69P69）国药准字国药准字H H（Z Z、S S、J J）4 4位年号位年号4 4位顺位顺序号（例：国药准字序号（例：国药准字Z20060011Z20060011）其中：其中：H-H-化学药品，化学药品，Z-Z-中药，中药，S-S-生物制生物制品，品，J-J-进口药品分包装。进口药品分包装。进口药品注册证进口药品注册证、
12、医药产品注册证医药产品注册证证证号号H H（Z Z、S S）4 4位年号位年号4 4位顺序号位顺序号（例：（例：H20040797H20040797）盐酸左氧氟沙星分散片盐酸左氧氟沙星分散片:国药准字国药准字H20000375H20000375冠心丹芍片冠心丹芍片:国药准字国药准字Z20025282Z20025282欣诺康欣诺康(盐酸川芎嗪氯化钠注射液盐酸川芎嗪氯化钠注射液):):国药准字国药准字H20020640H20020640五、新药监测期的管理五、新药监测期的管理 1 1、新药的监测期：、新药的监测期：55年年 2 2、监测期新药的保护：、监测期新药的保护：其他企业不能生产其他企业不能
13、生产 药品专利保护（药品专利保护（2020年）年）3 3、监测期新药的管理、监测期新药的管理 六、新药的技术转让（自学）六、新药的技术转让（自学）3 3 仿制药品、进口药品及非处方药的仿制药品、进口药品及非处方药的 注册管理（自学）注册管理（自学）4 4 药品补充申请与药口的再注册（自学）药品补充申请与药口的再注册（自学）震惊世界的反应停事件震惊世界的反应停事件 沙利度胺（反应停）沙利度胺（反应停）由一家德国公司于由一家德国公司于19571957年作年作为镇静催眠剂上市。厂商吹嘘它没有任何副作用，可为镇静催眠剂上市。厂商吹嘘它没有任何副作用，可用于治疗晨吐、恶心等妊娠反应，是用于治疗晨吐、恶心
14、等妊娠反应，是“孕妇的理想选孕妇的理想选择择”（当时的广告语）。（当时的广告语）。“反应停反应停”很快风靡欧洲各很快风靡欧洲各国、加拿大、日本，光是联邦德国一个月就卖出了一国、加拿大、日本，光是联邦德国一个月就卖出了一吨。吨。1962 1962 年，诞生了年，诞生了1.21.2万形状万形状 如海豹一样的婴儿。如海豹一样的婴儿。当时药品的管理不规范，生当时药品的管理不规范，生 产前没有严格的临床试验，生产产前没有严格的临床试验，生产 后也不严格检验。后也不严格检验。美国梅里尔公司获得美国梅里尔公司获得“反应停反应停”的经销权，于的经销权，于19601960年向年向FDAFDA提出上市销售的申请。
15、提出上市销售的申请。FDAFDA凯尔西负责审批，她凯尔西负责审批，她怀疑该药会对孕妇有副作用，影响胎儿发育。梅里尔公怀疑该药会对孕妇有副作用，影响胎儿发育。梅里尔公司答复说，他们已研究了该药对怀孕大鼠和孕妇的影响，司答复说，他们已研究了该药对怀孕大鼠和孕妇的影响，未发现有问题。这时，澳大利亚医生麦克布里德在英国未发现有问题。这时，澳大利亚医生麦克布里德在英国柳叶刀柳叶刀杂志上报告杂志上报告“反应停反应停”能导致婴儿畸形。能导致婴儿畸形。后来人们才知道，大鼠和人不一样，体内缺少一种后来人们才知道，大鼠和人不一样，体内缺少一种把把“反应停反应停”转化成有害异构体的酶，不会引起畸胎。转化成有害异构体
16、的酶，不会引起畸胎。“反应停反应停”的副作用则发生于怀孕初期，梅里尔公司所的副作用则发生于怀孕初期，梅里尔公司所试验的孕妇都是怀孕后期的。试验的孕妇都是怀孕后期的。肯尼迪总统于肯尼迪总统于19621962年年8 8月月2 2日授予凯尔西总统勋章。日授予凯尔西总统勋章。FDAFDA声望大振。声望大振。美国在反应停事件中的角色美国在反应停事件中的角色新药：未曾在中国境内上市销售的药品。新药：未曾在中国境内上市销售的药品。（P66P66）已生产的药品已生产的药品 改变剂型改变剂型 改变给药途径改变给药途径 增加新适应症增加新适应症亦按新药管理亦按新药管理新药：未曾在中国境内生产的药品。（旧）新药：未曾在中国境内生产的药品。（旧）思考：这两个概念的区别思考：这两个概念的区别课后小结课后小结 1 1、完成课后题。、完成课后题。2 2、课外作业：、课外作业：查找查找近年我国在新药注册发生的大事近年我国在新药注册发生的大事。如前如前SFDASFDA局长郑筱萸事件。局长郑筱萸事件。
