1、阿托西班临床非常规应用2017年7月21日星期五不同类型不同类型宫缩抑制剂：硫酸镁 受体激动剂阿托西班选择？选择？2017年7月21日星期五2硫酸镁作用机理：钙离子拮抗剂，抑制神经肌肉冲动，松弛平滑肌便宜硫酸镁抑制宫缩有效，但不及利托君有效浓度与中毒浓度接近2017年7月21日星期五3硫酸镁副作用孕妇：发热、潮红、头痛、恶心、呕吐、肌无力、低血压、运动反射减弱、严重者呼吸抑制、心跳停止、肺水肿胎儿：无负荷试验(NST)无反应型增加，胎心率变异减少，基线下降，呼吸运动减少新生儿：呼吸抑制、低 Apgar评分、肠蠕动降低、腹胀2017年7月21日星期五42 2 肾上腺素能受体激动剂肾上腺素能受体激
2、动剂-利托君利托君作用机理选择性刺激子宫平滑肌2肾上腺素能受体降低细胞内钙离子浓度抑制早产宫缩的首选药物抑制早产宫缩的首选药物三级医院三级医院有心脏功能监护条件的二级医院有心脏功能监护条件的二级医院有禁忌证除外有禁忌证除外2017年7月21日星期五5肾上腺素能受体激动剂肾上腺素能受体激动剂副反应孕妇?心动过速心动过速（47.6%）震颤震颤（39.2%）低血钾低血钾（39.2%）高血糖高血糖（30.1%）子宫内膜炎（25.9%）头痛（22.9%）呼吸困难（13.5%）恶心呕吐（13.1%）胸痛（9.6%）62017年7月21日星期五 受体激动剂的副作用受体激动剂的副作用?受体激动剂对母亲的副作用
3、：心律失常、肺功能异常、肺水肿、心肌缺血、低血压、心动过速、呼吸困难、高血糖、高胰岛素血症、抗利尿、改变甲状腺功能、高钾血症、震颤、神经过敏、恶心、呕吐、低钾血症对胎儿和新生儿的副作用：心动过速、心律失常、高胰岛素血症、低血糖、低钙、高胆红素血症、低血压、颅内出血、肠闭塞等?2017年7月21日星期五7阿托西班催产素受体拮抗剂目前欧洲药物总署批准目前欧洲药物总署批准用于治疗早产的惟一具子宫用于治疗早产的惟一具子宫特异性的宫缩抑制剂特异性的宫缩抑制剂英国皇家妇产科学院推荐英国皇家妇产科学院推荐作为抗早产的一线药物作为抗早产的一线药物2017年7月21日星期五8缩宫素在分娩发动中的作用缩宫素在分娩
4、发动中的作用分娩动因：机械刺激、内分泌变化、神经介质释放分娩动因：机械刺激、内分泌变化、神经介质释放?子宫下段形成、宫颈逐渐软化、宫颈管缩短、扩张，继发前列腺素及缩宫素释放?宫肌细胞间缝隙连接形成、细胞内钙离子浓度增加子宫转变为兴奋状态：出现规律收缩，分娩发动?研究表明：研究表明：分娩发动前子宫缩宫素受体增加 50倍或更多2017年7月21日星期五阿托西班在治疗自发性早产中的应用9阿托西班（Atosiban）分子式：1-（3-巯基丙酸）-2-（O-乙基-D-酪氨酸）-4-L-苏氨酸-8-L-鸟氨酸 缩宫素2017年7月21日星期五10阿托西班的作用机制?缩宫素的衍生物，为缩宫素受体拮抗剂缩宫素
5、的衍生物，为缩宫素受体拮抗剂与缩宫素受体结合，在受体水平竞争性、剂量依赖性地抑制由缩宫素引起的子宫收缩，减少前列腺素的合成，降低子宫肌的收缩性对缩宫素受体起降调作用，减小缩宫素的功效，阻止第二信使的合成及钙离子的移动，减少肌细胞中的钙离子水平，达到抑制宫缩的效果?2017年7月21日星期五11阿托西班的药理动力学?当300 g/分钟静滴时，1h内达到有效的稳定血药值半衰期183分钟，总清除率41.88.2L/分钟虽可通过胎盘屏障，但因其通过率低及半衰期短，故胎儿中的药物水平较低且不随滴注时间延长而明显增加一旦停滴，其水平迅速下降?2017年7月21日星期五12阿托西班副作用孕妇孕妇少见，轻，多
6、随大剂量治疗结束后消失心动过速、低血压 8.3%，恶心10.8%，呕吐3.3%，头痛5.2%，对脂、糖代谢无明显影响胎儿胎儿胎盘透过量很少，无致畸及致癌作用，没有对胎儿或新生儿已知的副作用，偶有胎心增快或减慢2017年7月21日星期五13阿托西班与受体激动剂的对照?在欧洲，利托君的使用最为广泛许多研究表明，阿托西班在治疗SPTL中的疗效与利托君没有差别，并且副作用更少?台湾的一项随机对照试验：阿托西班与利托君抑制宫缩的有效性相似，两者的新生儿预后没有差别但利托君组母亲出现心血管副作用，特别是心动过速的比例明显高于阿托西班组：阿托西班0%vs利托君18.18%,p 0.0514?2017年7月2
7、1日星期五阿托西班应用选择价格昂贵多用于安宝、硫酸镁等无效者知情问题：药典用于24周以后2017年7月21日星期五15阿托西班的临床应用?欧洲被批准用于治疗SPTL推荐用量和使用计划是三部曲：静脉推注6.75mg维持45个小时每小时18mg滴注维持3小时 每小时6mg滴注?治疗时间不应超过48小时，一个疗程的总用量最好不要超过330mg若没有严重副作用，可适当延长几天2017年7月21日星期五16阿托西班的适应症?应考虑使用宫缩抑制剂者：1、孕期较早2、需将孕妇转院3、没有完成促胎肺成熟治疗2017年7月21日星期五17阿托西班的禁忌症?2007年欧洲指南，在常规应用中，宫缩抑制药不推荐长期使
8、用。如果没有确切的证据表明使用宫缩抑制药有利于早产的预后，不使用宫缩抑制药是合理的?以下情况不适宜使用宫缩抑制药：严重的产前出血，特别是有 胎盘早剥 的征象及症状时胎盘前置轻微出血可以使用宫缩抑制药，因为宫缩抑制药能抑制子宫收缩，延缓胎盘的分离和出血如果出现胎膜早破，孕36周后很少使用宫缩抑制药，小于 36孕周时，在权衡利弊之后可以使用宫缩抑制药18?2017年7月21日星期五阿托西班的阿托西班的推荐用法推荐用法首 剂:6.75mg（0.9ml/支,7.5mg/ml）,iv,1min液体配制：150mg（37.5mg/5ml/支，4支）加 入 5%GS 或 0.9%NS180ml，配 成150
9、mg/200ml 溶液高剂量滴注:（24ml/h,300 g/min），持续3h18mg/h低剂量滴注:6mg/h（8ml/h,100 g/min），一般15-16h一疗程不超过48h，总量不超过330mg192017年7月21日星期五病例病例1 1：病史：病史孕妇赵某某，33岁，孕3产2，2次剖宫产史；妊娠早期超声提示孕囊可能着床于子宫疤痕部位；妊娠13周NT检查时提示胎盘位于子宫疤痕部位，覆盖宫颈内口；妊娠22周，产科三级超声检查:提示胎盘位于子宫下段疤痕部位处、子宫下段前后壁，覆盖宫颈内口，不排除胎盘植入可能停经26+1周时，因出现不规则宫缩，少量(约50ML)阴道出血入院202017年
10、7月21日星期五病例病例1 1体检体检：胎位LSA，胎心146bpm，可扪及弱宫缩（10-15秒/30-40分钟），外阴阴道少量出血入院诊断入院诊断：1.中期妊娠（26+1周），2.阴道出血查因：中央性前置胎盘，凶险型前置胎盘待排除，3.臀位住院经过：住院经过：常规静脉滴注 25%25%硫酸镁硫酸镁抑制宫缩，约 1小时，患者因出现潮热、胸闷、胸疼、呼吸困难感，不能耐受，停用硫酸镁硫酸镁，212017年7月21日星期五病例病例1 1：住院经过：住院经过改用阿托西班（依保）阿托西班（依保），24小时后宫缩逐渐消失，阴道流血停止，小剂量维持 7天，考虑病情稳定停药；3天后，出现不规则宫缩、少量(约1
11、0ML)阴道出血，用 2受体激动剂（安宝）：滴速加至12滴/分时，患者出现心悸、胸闷、胸疼、震颤，HR：120次/分，自觉无法耐受，遂停用 安宝，改用依保依保，宫缩消失，阴道流血停止，2周（孕30周）后停用。停依保依保5天后，又出现不规则宫缩、少量阴道出血，改用依保222017年7月21日星期五病例病例1 1妊娠33+周MR:提示中央型前置胎盘可能，不排除胎盘植入子宫表面可能用依保一直维持至 孕34+6周，考虑妊娠接近 35周，胎盘植入，随时大出血可能，拟第二天剖宫产终止妊娠，予停药停药当天晚上凌晨 2点突然出现规律宫缩，5-6分钟一次，并大出血 1000ml,紧急剖宫产终止妊娠，因前置胎盘、
12、胎盘植入出血凶猛，切除子宫，出血一共 4000ml。经系列抢救，产后母儿健康出院232017年7月21日星期五病例病例2.2.病史病史何某某，31岁，因“停经 21+4周，咳嗽、咳痰 2天，超声发现宫颈口扩张”于 2011-2-12入院。2006年2008年因“宫颈机能不全”于孕1922周“晚期流产”三次，其中两次于外院行“宫颈环扎术”失败。2010年孕前在外院接受“腹腔镜下宫颈内口环扎术”。既往有“哮喘”史，未规则治疗，间有支气管炎，偶有气紧症状。242017年7月21日星期五病例病例2.2.现病史现病史LMP2010-9-13，早孕期曾在当地医院安胎。超声显示胚胎小于停经周数 1周。201
13、1-2-12外院门诊行B超检查：宫颈内口呈 U形，宫口扩张 5-12mm，宫颈管长 5mm，遂收入当地医院住院治疗。2天前开始出现咳嗽、咳痰，痰量多，色黄。入院当晚出现发热，最高体温 39.2度，双肺呼吸音增粗，满布干啰音。胸片示：左中肺炎待排。为进一步治疗即转至我25院。2017年7月21日星期五病例2.体检、诊断体格检查：体格检查：P：116次/分，T：37.5度，R：30次/分，半坐卧位；双肺可闻及散在哮鸣音及鼾音。产科情况：宫缩弱而不规则（5-10秒/60-90分钟），宫高16厘米，腹围89厘米，胎心156bpm。阴道检查宫口闭合，宫颈阴道部长5毫米。入院诊断：入院诊断：1、中期妊娠（
14、20+4周），2、晚期先兆流产，3、宫颈机能不全术后，2017年7月21日星期五26住院经过住院经过考虑患者心率较快，入院后暂予“硫酸镁”抑制宫缩，宫缩好转。内科会诊后考虑支气管哮喘急性发作可能，改用“美罗培南(美平)”抗炎、“沐舒坦”雾化平喘。经上述治疗 3天后患者体温逐渐下降，心率仍波动于100-110100-110次/分。2011-2-15 行B超检查见宫颈管消失，外口扩张，羊膜囊外突。阴道窥视见宫口开2cm，羊膜囊突出宫颈外口。遂即行硬膜外麻下紧急宫颈环扎术。272017年7月21日星期五病例病例2.2.住院经过住院经过术后因宫缩中等强度，频密（1520秒/45分）孕妇目前为孕21周,
15、经知情同意后改予 阿托西班阿托西班治疗，宫缩逐渐好转（1015秒/4060分），根据宫缩情况阿托西班阿托西班低剂量维持治疗。术后3天患者心率较前降低，约 100次/分左右；2011-2-18复查胸片：心肺未见明显病变，双下肺隐约见淡薄阴影。2011-2-20患者因经济原因要求停用 阿托西班阿托西班。超声心动图检查未见异常，考虑病情稳定，遂改用282017年7月21日星期五安宝治疗。病例病例2.2.住院经过住院经过2011-3-16 患者自觉阴道分泌物增多，阴道窥器下见宫颈侧穹窿部裂开，羊膜囊突出。遂行二次宫颈环扎术术后予“安宝”抑制宫缩21/4（30+3周）。因宫颈侧穹窿部再次裂开，宫缩难以控
16、制，予剖宫产分娩一女婴，出生1分钟Apgar评分9分，转新生儿科。2个月后新生儿健康出院。292017年7月21日星期五2017年7月21日星期五302017年7月21日星期五312017年7月21日星期五32病例资料特点病例资料特点病例病例1 1特点：中央型前置胎盘的病例，晚期先兆流产/早产症状，反复宫缩、阴道流血用药原因：不能耐受其他宫缩抑制剂的副作用、或者其他药物抑制宫缩效果不良用药时长：约8周特点：宫颈机能不全术后失败，合并急性支气管哮喘性肺炎病例病例2 2用药原因：急性肺炎，心率过快，不排除心肺功能不全用药时长：约6天332017年7月21日星期五依保应用非常规用法依保应用非常规用法
17、用药期限24周？“挽救治疗”“替代治疗治疗”“重复应用”“维持治疗维持治疗”2017年7月21日星期五34阿托西班-“挽救治疗”、“替代治疗”21例孕2433周具有早产征象：持续时间30秒、频率4次/30分钟的规律宫缩宫口扩张03cm（初产妇）或13cm（经产妇）宫颈管消退50%谭剑平,张建平.阿托西班在晚期流产和早产治疗中的临床价值.中华妇产科杂志.2008352017年7月21日星期五阿托西班-“替代治疗”、“挽救治疗”病例在应用-激动剂后，宫缩不能抑制、不能耐受药物副反应、产程仍然进展的情况下改用阿托西班，称为“替代治疗”产程进展和挽救治疗以下3项中有2项认为产程进展：每小时宫缩4次；宫
18、口继续扩张 1cm；宫颈管继续消退 25%。一旦确定产程进展、或出现严重不良反应，谭剑平,张建平.阿托西班在晚期流产和早产治疗中的临床价值.中华妇产科杂志.2008则使用宫缩抑制剂进行“挽救治疗”2017年7月21日星期五36阿托西班阿托西班-“挽救治疗挽救治疗”、“替代治疗替代治疗”本组21例患者、共29个阿托西班疗程中27.6%（8/29）的子宫收缩可完全受到抑制41.4%（12/29）子宫收缩可被明显抑制，维持4次收缩/小时，使子宫处于安静状态谭剑平,张建平.阿托西班在晚期流产和早产治疗中的临床价值.中华妇产科杂志.20082017年7月21日星期五37阿托西班-“挽救治疗”、“替代治疗
19、”抑制宫缩的有效性和耐受性（开始阿托西班治疗 48小时、7天未分娩且不需要其他宫缩抑制剂替代治疗的总例数）本组阿托西班48小时抑制宫缩的有效性和耐受性为76.2%（16/21）；7天抑制宫缩的有效性和耐受性为71.4%（15/21）谭剑平,张建平.阿托西班在晚期流产和早产治疗中的临床价值.中华妇产科杂志.20082017年7月21日星期五38阿托西班-“重复治疗”4例在第一次使用阿托西班有反应（用药后子宫静止）的基础上，在宫缩重新出现、再使用 -激动剂不能有效抑制宫缩下重复应用阿托西班治疗，其中1例双胎妊娠患者重复应用 4次（共5个疗程），由第一次用药时妊娠26周延长至29周分娩本次病例1重复
20、应用3次最后1次维持治疗2017年7月21日星期五39阿托西班阿托西班-维持治疗？维持治疗？在常规应用中，宫缩抑制药不推荐长期使用2007年欧洲指南2017年7月21日星期五40阿托西班阿托西班-维持治疗？维持治疗？MaintenanceMaintenancetreatmenttreatmentofofpretermpretermlaborlaborwithwiththetheoxytocinoxytocin antagonistantagonist atosiban.atosiban.TheThe AtosibanPTL-098AtosibanPTL-098StudyStudy GroupG
21、roup初步应用宫缩抑制剂控制突发早产后，但再发早产的风险仍然存在静脉注射阿托西班治疗后、无宫缩随机、多中心、双盲、对照研究252例阿托西班VS251例安慰剂2017年7月21日星期五41阿托西班阿托西班-维持治疗？维持治疗？Maintenancetreatmentofpretermlaborwiththe oxytocin antagonist atosiban.持续皮下注射阿托西班30 microg/min至妊娠36周结果：维持治疗开始分娩发作阿托西班组：32.6天安慰剂组：27.6 天需要静脉再使用阿托西班阿托西班组 23%安慰剂组 31%Am J Obstet Gynecol.2000
22、2017年7月21日星期五42阿托西班阿托西班-维持治疗？维持治疗？Maintenance treatment of preterm laborwiththeoxytocinantagonistatosiban.The AtosibanPTL-098 Study Group认为用阿托西班成功控制早产发作后，继续阿托西班维持治疗能延长子宫的安静性，治疗能很好耐受2017年7月21日星期五43总结与展望?2007年欧洲早产指南建议：一线用药双胎及多胎妊娠禁用 受体激动剂钙拮抗剂不宜用于双胎、多胎妊娠阿托西班为双胎、多胎妊娠的早产治疗提供了新的选择2017年7月21日星期五442017年7月21日星期五452017年7月21日星期五452017年7月21日星期五452017年7月21日星期五452017年7月21日星期五45
