1、第二章 片剂高职高专系列配套电子教案 目录绪论第一章.第二章.第四章.第五章.第六章.第七章.第八章.第九章.第十章.第十一章.第十二章 其他制剂第十三章.第十四章.第三章.第十二章 其他制剂第一节 缓释、控释制剂第二节 经皮吸收制剂第三节 靶向制剂第四节 生物技术制剂参考答案学习目标第十二章 其他制剂知识目标 掌握缓释、控释制剂释药原理和方法、理解其设计原理 掌握经皮吸收制剂的概念、特点和分类、影响药物经皮 吸收的因素 掌握靶向制剂的特点和分类 理解脂质体、微囊、微球和生物技术制剂的概念 理解常用的囊材、微囊的制备方法 了解主动靶向制剂和物理化学靶向制剂 理解TTS中常用材料和制备方法 理解
2、蛋白质类药物制剂的稳定化方法学习目标第十二章 其他制剂能力目标 能正确指导患者使用其他制剂 能说出缓释、控释制剂、经皮吸收制剂、靶向制剂 和生物技术制剂的优缺点学习目标第十二章 其他制剂 第一节 缓释、控释制剂一、缓释、控释制剂释药原理和方法二、缓释、控释制剂的设计三、缓释、控释制剂的制备第十二章 其他制剂第一节 缓释、控释制剂缓释制剂（sustained release preparations）：在规定释放介质中，能按要求缓慢地非恒速释放药物。控释制剂控释制剂（controlled release preparations）：在规定释放介质中，能按要求缓慢地恒速或接近恒速释放药物，其血药浓
3、度比缓释制剂更加平稳。两者与普通制剂相比，药物治疗作用持久、毒副作用低、用药次数减少。第十二章 其他制剂 主要特点：主要特点：1可以减少服药次数，大大提高了病人服药的顺应性。特别适用于需要长期服药的慢性疾病患者。2血药浓度平稳，“峰谷”波动小，利于避免药物超过治疗血药浓度范围时的毒副作用。3可减少用药的总剂量，可用最小剂量达到最大药效。4缓释、控释制剂较一般制剂大，制备工艺复杂，价格较高；此外，某些药物也不宜制成缓释、控释制剂，故存在一定局限性。第十二章 其他制剂 一、缓释、控释制剂释药原理和方法（一）溶出原理（二）扩散原理（三）溶蚀与扩散、溶出结合（四）渗透压原理（五）离子交换作用 减小药物
4、的溶解度，增大药减小药物的溶解度，增大药物的粒径，以降低药物的溶出速物的粒径，以降低药物的溶出速度，达到长效作用。度，达到长效作用。具体方法有：具体方法有：制成溶解度小的盐或酯制成溶解度小的盐或酯与高分子化合物生成难溶性盐与高分子化合物生成难溶性盐控制粒子大小。控制粒子大小。药物的释放以扩散为主的情况有药物的释放以扩散为主的情况有三种：三种：水不溶性膜材包衣的制水不溶性膜材包衣的制剂，剂，包衣膜中含有水溶性聚合包衣膜中含有水溶性聚合物（致孔剂），物（致孔剂），水不溶性骨架水不溶性骨架片型缓、控释制剂。片型缓、控释制剂。具体方法有：具体方法有：增加粘度以减少扩散速度、包衣、增加粘度以减少扩散速度
5、、包衣、制成微囊、不溶性骨架片、植入制成微囊、不溶性骨架片、植入剂、乳剂等。剂、乳剂等。某些骨架型制剂，如生物某些骨架型制剂，如生物溶蚀性骨架系统、亲水凝胶骨溶蚀性骨架系统、亲水凝胶骨架系统，不仅药物可从骨架中架系统，不仅药物可从骨架中扩散出来，而且骨架本身也处扩散出来，而且骨架本身也处于溶蚀的过程；其释药过程是于溶蚀的过程；其释药过程是骨架溶蚀和药物扩散的综合效骨架溶蚀和药物扩散的综合效应的过程。应的过程。1 1释药小孔释药小孔 2 2片芯片芯 3 3半透膜半透膜口服渗透泵片基本结构图 当片剂与水接触，水通过当片剂与水接触，水通过半渗透膜进入片芯后，药物溶半渗透膜进入片芯后，药物溶解成饱和溶
6、液，片内溶液渗透解成饱和溶液，片内溶液渗透压远大于体液渗透压，使药物压远大于体液渗透压，使药物由小孔持续流出，直到片芯内由小孔持续流出，直到片芯内的药物溶尽为止。的药物溶尽为止。由水不溶性交联聚合物组由水不溶性交联聚合物组成的树脂，其聚合物链的重复成的树脂，其聚合物链的重复单元上含有成盐基团，药物可单元上含有成盐基团，药物可结合于树脂上。当带有适当电结合于树脂上。当带有适当电荷的离子与离子交换基团接触荷的离子与离子交换基团接触时，通过交换将药物游离释放时，通过交换将药物游离释放出来。出来。第十二章 其他制剂 二、缓释、控释制剂的设计（一）影响口服缓释、控释制剂的设计的因素（一）影响口服缓释、控
7、释制剂的设计的因素1理化因素2生物因素（二）缓释、控释制剂的设计1药物的选择2制剂的设计剂量大小剂量大小pKapKa、解离度和水溶性、解离度和水溶性分配系数分配系数稳定性稳定性生物半衰期生物半衰期吸收吸收代谢代谢 相对生物利用度一般应在普通制相对生物利用度一般应在普通制剂剂 8080-120-120的范围内，稳态时峰的范围内，稳态时峰浓度与谷浓度之比应小于普通制剂。浓度与谷浓度之比应小于普通制剂。辅料是调节药物释放速度的重要物质。辅料是调节药物释放速度的重要物质。一般适用于半衰期短的药物（t1/2为2-8h）。半衰期小于1h或大于12h的药物不宜。此外，剂量很大、药效很剧烈以及溶解吸收很差的药
8、物，剂量需要精密调节的药物，抗生素类药物，一般也不宜制成缓释、控释制剂。第十二章 其他制剂 三、缓释、控释制剂的制备（一）骨架型缓释、控释制剂1骨架片2缓释、控释颗粒（微囊）压制片3胃内滞留片4.生物粘附片5.骨架小丸（二）膜控型缓释、控释制剂1微孔膜包衣片2膜控释小片3膜控释小丸4肠溶膜控释片制法：制法：将不同释药速度的颗粒将不同释药速度的颗粒混合后，压片。混合后，压片。先制成微囊，先制成微囊，再压制成片剂。再压制成片剂。将药物制备成将药物制备成小丸，然后再压制成片剂，最后小丸，然后再压制成片剂，最后包薄膜衣。包薄膜衣。指一类能滞留于胃液中，延长药指一类能滞留于胃液中，延长药物在消化道内的释
9、放时间，改善物在消化道内的释放时间，改善药物吸收的骨架片剂。它一般可药物吸收的骨架片剂。它一般可在胃内滞留时间达在胃内滞留时间达5-65-6小时，具小时，具有骨架片释药的特性。有骨架片释药的特性。一般采用一般采用全粉末直接压片和干法制粒压片全粉末直接压片和干法制粒压片的工艺制备。的工艺制备。生物粘附片是采用具有生物粘附性的聚合物作为辅料，能粘附于生物粘膜，缓慢释药并由粘膜吸收以达到治疗目的的片状制剂。常由具有生物粘附性的聚合物与药物混合制成片芯，再用此聚合物围成外周，最后加覆盖层即得。是采用骨架型材料与药物混合，或再加入一些其他成形辅料，用适当方法制成光滑圆整、硬度适当、大小均一的小丸。制法有
10、:旋转滚动制丸法（泛丸法）、挤压-滚圆制丸法和离心-流化制丸法制备。微孔膜包衣片与胃肠液接触微孔膜包衣片与胃肠液接触时，膜上存在的致孔剂遇水时，膜上存在的致孔剂遇水部分溶解或脱落，在片剂的部分溶解或脱落，在片剂的包膜上形成无数微孔或弯曲包膜上形成无数微孔或弯曲小道，使衣膜具通透性。小道，使衣膜具通透性。膜控释小片是将药物与辅料按常规方法制粒，压制成小片，其直径约为2-3mm，用缓释膜包衣后装入硬胶囊使用。膜控释小丸是将小丸包膜控释小丸是将小丸包缓释衣或包肠溶衣制成缓释衣或包肠溶衣制成缓释、控释制剂。缓释、控释制剂。肠溶控释片是将药物压制成片芯，外包肠溶衣，再包上含药的糖衣层而得。不溶性骨架片亲
11、水性凝胶骨架片溶蚀性骨架片制法：水分散法 凝固法 热混合法第十二章 其他制剂 【课堂活动课堂活动】讨论：利用扩散原理达到缓、控讨论：利用扩散原理达到缓、控释作用的包衣材料用哪些类型？释作用的包衣材料用哪些类型？药物的释放以扩散为主的缓、控释制剂有三种：水不溶性膜材包衣的制剂；包衣膜中含有水溶性聚合物（致孔剂）；水不溶性骨架片型缓、控释制剂。利用扩散原理达到缓、控释作用的方法有：1.包衣：将药物小丸或片剂用阻滞材料包衣。2.制成微囊：使用微囊技术制备控释或缓释制剂是较新的方法。3.制成不溶性骨架片：以水不溶性材料为骨架制备的片剂。4.增加黏度以减少扩散速度：增加溶液黏度以延长药物作用的方法主要用
12、于注射液或其他液体制剂。5.制成植入剂：将水不溶性药物熔融后倒入模型中形成，药效可长达数月甚至数年。6.制成乳剂等。第十二章 其他制剂 第二节 经皮吸收制剂一、经皮吸收制剂的类型二、常用的经皮吸收促进剂三、经皮吸收制剂的制备第十二章 其他制剂 第二节 经皮吸收制剂 经皮吸收制剂（transdermal therapeutic systems transdermal therapeutic systems，transdermaltransdermal-drug delivery systems-drug delivery systems，简称，简称TTS/TTS/TDDSTDDS），又称），又称
13、经皮经皮给药系统或经皮治疗制剂。系指经皮肤给药系统或经皮治疗制剂。系指经皮肤敷贴方式用药，药物透过皮肤由毛细血管吸收进入全身血敷贴方式用药，药物透过皮肤由毛细血管吸收进入全身血液循环并达到有效血药浓度，实现治病或预防的一类制剂。液循环并达到有效血药浓度，实现治病或预防的一类制剂。常用剂型为贴剂。常用剂型为贴剂。第十二章 其他制剂 TTS制剂具有多种优点：制剂具有多种优点：避免了口服给药可能发生的肝首过效应及胃肠灭活，提高疗效可维持恒定的最佳血药浓度或生理效应，降低了毒副作用延长有效作用时间，减少用药次数通过改变给药面积调节给药剂量，减少个体间差异，且患者可以自主用药，也可以随时中断给药。第十二
14、章 其他制剂 TTS TTS制剂的局限性：制剂的局限性：药物起效慢，一般给药后几小时才能起效多数药物不能达到有效治疗浓度一些本身对皮肤有刺激性和过敏性的药物不宜设计成TTS某些制剂的生产工艺和条件较复杂。第十二章 其他制剂1经皮吸收制剂的分类一、经皮吸收制剂的类型分分类类膜控释型骨架扩散型药物或经皮吸收促进剂被控释膜或其他材料包裹成贮库，由控释膜或控释材料的性质控制药物的释放速率药物溶解或均匀分散在聚合物骨架中，由骨架的组成成分控制药物的释放复合膜型充填封闭型聚合物骨架型胶粘剂骨架型第十二章 其他制剂药物贮库药物贮库黏黏附附层层背衬层背衬层防黏层防黏层控控释释膜膜TDDS组成示意图组成示意图2
15、经皮吸收制剂的组成 背衬层 药物贮库分为：控释膜 黏附层 防黏层第十二章 其他制剂 二、常用的经皮吸收促进剂 是指那些能够降低药物通过皮肤的阻力，加速药物穿透皮肤的物质。（一）经皮吸收促进剂应具备的条件（二）常用的经皮吸收促进剂（三）影响药物经皮吸收的因素第十二章 其他制剂 （一）经皮吸收促进剂应具备的条件（一）经皮吸收促进剂应具备的条件理想的药物吸收促进剂应具备的条件：对皮肤及机体无损害或刺激、无药理活性、无过敏反应应用后起效快，去除后皮肤能恢复正常的屏障功能不引起体内营养物质和水分通过皮肤损失理化性质稳定、与药物及材料有良好的相容性、无反应性无色、无臭。第十二章 其他制剂 （二）常用的经皮
16、吸收促进剂（二）常用的经皮吸收促进剂常用的经皮吸收促进剂主要有：表面活性剂（阳离子型、阴离子型、非离子型和卵磷脂）有机溶剂类（乙醇、丙二醇、乙酸乙酯，二甲基亚砜及二甲基甲酰胺）月桂氮 酮（简称氮酮）及其同系物有机酸、脂肪醇（油酸、亚油酸及月桂醇）角质保湿与软化剂（尿素、水杨酸及吡咯酮类）萜烯类（薄荷醇、樟脑、柠檬烯等）艹卓第十二章 其他制剂 （三）影响药物经皮吸收的因素（三）影响药物经皮吸收的因素 药物经皮吸收受生理因素和剂型因素与药物的性质的影响。生理因素：皮肤的水合作用、皮肤渗透性的部位差异、皮肤条件、皮肤的结合作用与代谢作用等。剂型因素与药物的性质的影响：药物剂量和药物浓度、分子大小及油
17、/水分配系数、pH与pKa、熔点与热力学活度。第十二章 其他制剂 三、经皮吸收制剂的制备（一）经皮吸收制剂的制备工艺流程（一）经皮吸收制剂的制备工艺流程1.复合膜型经皮给药系统的制备工艺流程 药物贮贮库库背衬膜压敏胶涂布贮库层贮库层干燥胶黏层药物涂布胶黏层胶黏层干燥控释膜叠合切割成品保护膜复合膜型经皮给药系统的制备工艺流程复合膜型经皮给药系统的制备工艺流程压敏胶第十二章 其他制剂 三、经皮吸收制剂的制备（一）经皮吸收制剂的制备工艺流程（一）经皮吸收制剂的制备工艺流程2.充填封闭型经皮给药系统的制备工艺流程混合混合药药物物混混悬悬液液成成品品药物药物混悬混悬介质介质定定量量注注射射泵泵成成型型机
18、机械械包包装装机机械械保护保护膜膜背衬膜背衬膜控释膜控释膜压敏压敏胶胶封闭型经皮给药系统的制备工艺流程封闭型经皮给药系统的制备工艺流程第十二章 其他制剂 三、经皮吸收制剂的制备（一）经皮吸收制剂的制备工艺流程（一）经皮吸收制剂的制备工艺流程3.聚合物骨架型经皮给药系统的制备工艺流程药物药物含含药药胶胶背衬背衬膜膜成成品品保护保护膜膜凝凝胶胶包包装装机机械械亲水胶、亲水胶、水、水、丙二醇等丙二醇等（加热）（加热）浇铸浇铸冷却冷却圆圆片片切割切割聚合物骨架型经皮给药系统的制备工艺流程聚合物骨架型经皮给药系统的制备工艺流程第十二章 其他制剂 三、经皮吸收制剂的制备（一）经皮吸收制剂的制备工艺流程（一
19、）经皮吸收制剂的制备工艺流程4.胶黏剂骨架型经皮给药系统的制备工艺流程药物药物含含药药胶胶液液背衬背衬膜膜成成品品保护保护膜膜叠叠合合压压敏敏胶胶液液切割切割脱气脱气涂涂膜膜干燥干燥包装包装胶黏剂骨架型经皮给药系统的制备工艺流程胶黏剂骨架型经皮给药系统的制备工艺流程第十二章 其他制剂（二）经皮给药系统的高分子材料（二）经皮给药系统的高分子材料1骨架材料骨架材料2控释膜材料控释膜材料3压敏胶压敏胶4背衬材料、防黏材料与药库材料背衬材料、防黏材料与药库材料（1 1）聚合物骨架材料。天然与合）聚合物骨架材料。天然与合成的高分子材料都可作聚合物骨架成的高分子材料都可作聚合物骨架材料，如疏水性的聚硅氧烷
20、与亲水材料，如疏水性的聚硅氧烷与亲水性聚乙烯醇。性聚乙烯醇。（2 2）微孔骨架材料。合成高分子）微孔骨架材料。合成高分子材料均可作微孔骨架材料，运用较材料均可作微孔骨架材料，运用较多的是醋酸纤维素。多的是醋酸纤维素。第十二章 其他制剂【课堂活动课堂活动】透皮吸吸收制剂制备中，压敏胶层透皮吸吸收制剂制备中，压敏胶层可涂布在哪几层？可涂布在哪几层？答:压敏胶是指那些在轻微压力下即可实现黏贴同时又容易剥离的一类胶黏材料，起着保证释药面与皮肤紧密接触以及药库、控释等作用。常涂布于背衬材料、控释膜、药物贮库层上，用于制剂内部各层或与皮肤的黏贴。第十二章 其他制剂 第三节 靶向制剂一、脂质体二、微囊三、微
21、球第十二章 其他制剂 第三节 靶向制剂靶向制剂（targeting drug systemtargeting drug system，TDSTDS）是指载体将药物通过局部给药或全身血液循环，选择是指载体将药物通过局部给药或全身血液循环，选择性地浓集于靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内结构的给药。性地浓集于靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内结构的给药。靶向制剂分为：靶向制剂分为：被动靶向被动靶向 主动靶向主动靶向 物理化学靶向制剂物理化学靶向制剂 临床常见的靶向制剂：临床常见的靶向制剂：脂质体脂质体、微囊微囊和和微球微球第十二章 其他制剂一、脂质体（一）脂质体的概念、组成与结构（一）脂质体的概念、组成与
22、结构脂质体脂质体 (liposomes,或称为类脂小球或称为类脂小球)脂质体是将药物脂质体是将药物包封于类脂质双分子层形成于类脂质双分子层形成的薄膜中间所得的超微的薄膜中间所得的超微型球状载体。型球状载体。是一种类似生物膜结是一种类似生物膜结构的双分子层微小囊泡。构的双分子层微小囊泡。磷脂与胆固醇排列成脂质体示意图第十二章 其他制剂 脂质体的组成与结构：以磷脂为膜材，加入胆固醇等附加剂组成。其双分子层结构为极性基团向外、两层非极性基团向内且相对应，形成板层状或球状双分子层。分类：1.单室脂质体：药物只被一层类脂双分子包封2.多室脂质体：药物被几层类脂双分子包封3.大多孔脂质体：单层状，为细胞的
23、良好模型，比单室脂质体多包封10倍的药物第十二章 其他制剂脂质体的特点1.靶向性2.缓释性3.降低药物毒性4.提高药物稳定性脂质体可减少肾排泄和代谢而延脂质体可减少肾排泄和代谢而延长药物在血液中的滞留时阎；使长药物在血液中的滞留时阎；使某些药物在体内缓慢释放，延长某些药物在体内缓慢释放，延长药物的作用时间。药物的作用时间。不稳定的药物被脂质体包封不稳定的药物被脂质体包封后受到脂质体双层膜的保护，后受到脂质体双层膜的保护，可提高稳定性。可提高稳定性。如青霉素如青霉素G或或V的钾盐是的钾盐是酸不稳定的抗生素，口服易酸不稳定的抗生素，口服易被胃酸破坏，制成药物脂质被胃酸破坏，制成药物脂质体可防止其在
24、胃中破坏，从体可防止其在胃中破坏，从而提高其口服的吸收效果。而提高其口服的吸收效果。脂质体以静脉给药时，能选择脂质体以静脉给药时，能选择地集中于单核吞噬细胞系统，地集中于单核吞噬细胞系统，70-89集中于肝、脾。可用集中于肝、脾。可用于治疗肝肿瘤和防止肿瘤扩散于治疗肝肿瘤和防止肿瘤扩散转移，以及防治肝寄生虫病、转移，以及防治肝寄生虫病、利什曼病等单核吞噬细胞系统利什曼病等单核吞噬细胞系统疾病。疾病。如抗肝利什曼原虫药锑剂如抗肝利什曼原虫药锑剂被脂质体包裹后，药物在肝脏被脂质体包裹后，药物在肝脏中的浓度可提高中的浓度可提高200700倍倍脂质体主要被网状内皮系统的巨噬细胞所吞噬，在肝、脾和骨髓等
25、网状内皮细胞较丰富的器官中集中，而使药物在心、肾中累积量比游离药物明显降低。将对心、肾有毒性的药物或对正常细胞有毒性的抗癌药包封于脂质体中，可明显降低药物的毒性。第十二章 其他制剂（二）脂质体的制备（二）脂质体的制备1 1注入法注入法2 2薄膜分散法薄膜分散法3 3冷冻干燥法冷冻干燥法4 4超声波分散法超声波分散法将磷脂与胆固醇等类脂质及脂将磷脂与胆固醇等类脂质及脂溶性药物共溶于有机溶剂中溶性药物共溶于有机溶剂中（多采用乙醚）；然后将此药（多采用乙醚）；然后将此药液经注射器缓缓注入加热至液经注射器缓缓注入加热至50-60（磁力搅拌下）的（磁力搅拌下）的磷酸盐缓冲液中，加完后，不磷酸盐缓冲液中，
26、加完后，不断搅拌至乙醚除尽为止，即得断搅拌至乙醚除尽为止，即得将磷脂、胆固醇等类脂质及脂将磷脂、胆固醇等类脂质及脂溶性药物溶于氯仿（或其他有溶性药物溶于氯仿（或其他有机溶剂）中，然后将氯仿溶液机溶剂）中，然后将氯仿溶液在玻璃瓶中旋转蒸发，使在烧在玻璃瓶中旋转蒸发，使在烧瓶内壁上形成薄膜；将水溶性瓶内壁上形成薄膜；将水溶性药物溶于磷酸盐缓冲液中，加药物溶于磷酸盐缓冲液中，加入烧瓶中不断搅拌，即得入烧瓶中不断搅拌，即得将磷脂经超声处理高度分散于缓将磷脂经超声处理高度分散于缓冲盐溶液中，加入冻结保护剂冲盐溶液中，加入冻结保护剂（如甘露醇等）冷冻干燥后，再（如甘露醇等）冷冻干燥后，再将干燥物分散到含药
27、物的缓冲盐将干燥物分散到含药物的缓冲盐溶液或其他水性介质中，即得溶液或其他水性介质中，即得 将水溶性药物溶于磷酸盐缓冲液，将水溶性药物溶于磷酸盐缓冲液，加入磷脂、胆固醇与脂溶性药物加入磷脂、胆固醇与脂溶性药物共溶于有机溶剂的溶液，搅拌蒸共溶于有机溶剂的溶液，搅拌蒸发除去有机溶剂，残液经超声波发除去有机溶剂，残液经超声波处理，然后分离出脂质体，再混处理，然后分离出脂质体，再混悬于磷酸盐缓冲液中，即得悬于磷酸盐缓冲液中，即得第十二章 其他制剂 脂质体在药剂中的应用抗肿瘤药物的载体抗寄生虫药物的载体抗菌药物的载体多肽和蛋白质类药物的口服给药载体酶的载体作为免疫激活剂抗结核药物的载体脂质体在遗传工程中
28、应用激素类药物的载体。第十二章 其他制剂 二、微囊 微型胶囊微型胶囊（简称微囊，简称微囊，microcapsulesmicrocapsules）是利用天然或合成的高分子材料（通称囊材）将固体或液体药物（通称囊心物）包裹而成的直径l-5000m封闭的微小胶囊。微囊化微囊化：把药物制成微囊的过程。第十二章 其他制剂 药物微囊化的特点：增加药物的稳定性延长药物的作用时间防止药物在胃内破坏或对胃的刺激作用掩盖药物的不良臭味防止药物的挥发损失使某些液体药物固体化减少复方制剂中的配伍禁忌。第十二章 其他制剂 （一）微囊的组成（一）微囊的组成1囊心物：主药、附加剂（稳定剂，稀释剂，促进剂)2囊材：用于包囊所
29、需的材料(1)天然高分子囊材:明胶、阿拉伯胶、桃胶、海藻酸钠(2)半合成高分子囊材:CMC-Na、MC、EC、HPLC、CAP(3)合成高分子囊材:PVA、PEG、PVP、聚乳酸（PLA）、聚乳酸-聚乙二醇共聚物（PLA-PEG）第十二章 其他制剂（二）微囊的制备方法（二）微囊的制备方法1.1.物理机械法物理机械法2.2.化学法化学法3.3.物理化学法物理化学法1.1.单凝聚法单凝聚法2.2.复凝聚法复凝聚法3.3.溶剂溶剂-非溶剂法非溶剂法4.4.改变温度法改变温度法5.5.液中干燥法液中干燥法1.喷雾干燥法喷雾干燥法2.喷雾凝结法喷雾凝结法3.空气悬浮法空气悬浮法4.多孔离心法多孔离心法5
30、.锅包衣法锅包衣法1.界面缩聚法界面缩聚法2.辐射交联法辐射交联法第十二章 其他制剂1 1单凝聚法单凝聚法 以一种高分子化学物为囊材，加入的凝聚剂使囊材凝聚析出，形成含药微囊。凝聚剂为强亲水性非电解质或强亲水性电解质，能夺走囊材胶粒上水合膜中的水，这种凝聚是可逆的，可使凝聚过程反复多次，直至制成满意的微囊。再利用囊材的某些物化性质，使凝聚囊固化，形成稳定的微囊。第十二章 其他制剂固体或液体药物固体或液体药物 混浊液（或乳浊液）混浊液（或乳浊液）3%5%明胶溶液明胶溶液10%醋酸溶液调至醋酸溶液调至pH3.53.8 加稀释液加稀释液 凝聚囊凝聚囊 加加60%硫酸纳溶液硫酸纳溶液 50 37%甲醛
31、溶液（用甲醛溶液（用20%NaOH调至调至pH89）沉降囊沉降囊 固化囊固化囊 （15以下）以下）水洗至无甲醛水洗至无甲醛 微囊微囊 制剂制剂单凝聚法单凝聚法工艺流程工艺流程第十二章 其他制剂2.2.复凝聚法复凝聚法制备维生素制备维生素A A微囊微囊 复凝聚法是利用两种聚合物在不同pH时,电荷的变化(生成相反的电荷)引起相分离-凝聚的方法。阿拉伯胶和明胶作囊材,药物与阿拉伯胶（带负电荷）混合制成混悬液或乳剂,再与明胶溶液混合（此时明胶带负电荷）,用稀酸调节pH4.5以下使明胶全部带正电荷，与带负电荷的阿拉伯胶凝集，将药物包裹成微囊。第十二章 其他制剂 维生素维生素A油油5%阿拉伯胶阿拉伯胶 4
32、050乳化乳化12 min 初乳初乳 (O/W型型)复凝聚法复凝聚法工艺流程工艺流程5%明胶明胶乳状液乳状液 45505%醋酸溶液醋酸溶液(5ml)使使PH4.1凝聚囊凝聚囊5%明胶明胶凝聚囊凝聚囊 3040 D.W.750 ml沉降囊沉降囊搅拌搅拌第二次凝聚第二次凝聚使已微囊化的膜层加厚第十二章 其他制剂 51037%甲醛溶液甲醛溶液,7ml20%NaOH溶液溶液 调调pH8左右左右固化囊固化囊水洗至中性水洗至中性 无甲醛味无甲醛味微囊微囊制剂制剂第十二章 其他制剂 （三）微囊的质量评价（三）微囊的质量评价1微囊的囊形与大小微囊的囊形与大小2药物溶出速度测定药物溶出速度测定3微囊中药物含量测
33、定微囊中药物含量测定影响微囊释放速度的影响微囊释放速度的因素因素微囊的粒径微囊的粒径囊壁的厚度囊壁的厚度囊壁的物理化学性质囊壁的物理化学性质药物的性质药物的性质附加剂的影响附加剂的影响工艺条件与剂型工艺条件与剂型pH值的影响值的影响容出介质质子强度的影容出介质质子强度的影响响影响微囊粒径的影响微囊粒径的因素因素 囊心物的大小囊心物的大小 囊材的用量囊材的用量 制备的方法制备的方法 制备温度制备温度 制备时的搅拌速度制备时的搅拌速度 附加剂的浓度附加剂的浓度第十二章 其他制剂 三、微球微球（microsphere）是一种用适宜的高分子材料为载体包裹或吸附药物而制成的球形或类球形的微粒。一般制成混
34、悬剂供注射或口服，粒径通常在1-250m之间。微球分为普通注射微球、栓塞性微球、磁性微球。药物制成微球后主要特点有：缓释长效、起靶向作用。第十二章 其他制剂1微球的制备材料 多数是生物降解材料，如蛋白类（明胶、白蛋白）、多糖、合成聚酯类（聚乳酸、丙交酯乙交酯共聚物）。2制备方法 （1）乳化-固化法 （2）喷雾干燥法 （3）液中干燥法 第十二章 其他制剂 磁性微球（magnetic microspheres）:是将药物与铁磁性物质一起用适当高分子载体制成的微球制剂。在体外磁场定位引导下能浓集和停留在靶组织表面慢慢释放药物。特点:应用后药物可随着磁性载体被吸引到靶区周围，使靶区很快达到所需治疗浓度
35、，而在其他部位的分布量相应减少，因此可降低用药剂量。药物极大部分在局部发挥作用，减少了药物对人体正常组织器官的副作用，特别是降低对肝、脾、肾等造血和排泄系统的损害。加速产生药效，提高了治疗效果。第十二章 其他制剂【课堂活动】讨论：单凝聚法制备微囊过程中，【课堂活动】讨论：单凝聚法制备微囊过程中，影响成囊的关键因素是什么？影响成囊的关键因素是什么？答:影响高分子囊材胶凝的关键因素是浓度、温度和电解质。浓度增加，促进胶凝，反之，浓度降低到一定程度就不能胶凝。温度升高，增加分子热运动的强度，不利于胶凝；温度越低，越易胶凝。电解质对胶凝的影响，阴离子起主要作用，常见阴离子中，硫酸根离子促进胶凝作用最强
36、，氯离子次之。第十二章 其他制剂 第四节 生物技术制剂一、生物技术药物的结构特点二、蛋白质类药物制剂第十二章 其他制剂 第四节 生物技术制剂 生物技术也称生物工程，指在适宜条件下，应用生物体（包括微生物、动物及植物细胞）或其组成部分（细胞器和酶），生产有价值的产物或进行有益过程的技术。现代生物工程主要包括基因工程、细胞工程、酶工程、发酵工程（微生物工程）和生化工程等。生物技术药物是指采用现代生物技术，借助某些微生物、植物或动物生产所得的药品。采用DNA重组技术或其他生物新技术研制的蛋白质或核酸类药物，也称为生物技术药物。第十二章 其他制剂 一、生物技术药物的结构特点 生物技术药物多为蛋白质类和
37、多肽类，其结构相当复杂，性质很不稳定。二、蛋白质类药物制剂 （一）处方与工艺 蛋白质类药物可制成口服、外用或注射制剂。目前绝大多数都以注射方式给药。临床应用的蛋白质类药物注射剂分两类：溶液型注射剂和冷冻干燥型注射剂。前者使用方便，但需低温（28）保存；后者比较稳定，但制备工艺较为复杂。第十二章 其他制剂 （二）蛋白质类药物的稳定性、稳定化措施1液体剂型蛋白质类 药物的稳定化方法2固体剂型蛋白质类 药物的稳定化方法 常加入的稳定剂 缓冲液表面活性剂糖和多元醇盐类聚乙二醇类大分子化合物金属离子（1）冷冻干燥蛋白质药物制剂（2）喷雾干燥蛋白质药物制剂第十二章 其他制剂（三）质量评价方法 蛋白质的性质
38、不稳定，为保证此类药物及其制剂的质量，需要运用多种分析方法对其进行评价，目前使用的分析方法有液相色谱法、光谱法、电泳、生物活性测定与免疫测定等方法。第十二章 其他制剂同 步 测 试 参 考 答 案一、单项选择题 1A 2B 3C 4A 5D 6D 7B 8B 9B 二、多项选择题 1ABCD 2ACD 3ABC 4ABD 5ACD 6ABC 7ABC 8ABCD 9AC第十二章 其他制剂三、分析题 1.对于口服制剂，一般要求在整个消化道都有药物的吸收；剂量很大（g）、半衰期很短（24h）、不能在小肠下端有效吸收的药物不宜制成此类制剂。缓释、控释制剂释药设计原理：溶出原理；扩散原理；溶蚀与扩散、
39、溶出结合；渗透压原理；离子交换作用 同 步 测 试 参 考 答 案第十二章 其他制剂 2.经皮吸收制剂，又称经皮给药系统或经皮治疗制剂，是指经皮肤敷贴方式用药，药物透过皮肤由毛细血管吸收进入全身血液循环并达到有效血药浓度，实现治病或预防的一类制剂。应用特点：避免了口服给药可能发生的肝首过效应及胃肠灭活，提高疗效；可维持恒定的最佳血药浓度或生理效应，降低了毒副作用；延长有效作用时间，减少用药次数；通过改变给药面积调节给药剂量，减少个体间差异，且患者可以自主用药，也可以随时中断给药。但是，药物起效慢，一般给药后几小时才能起效；多数药物不能达到有效治疗浓度；一些本身对皮肤有刺激性和过敏性的药物不宜设计成TTS；某些制剂的生产工艺和条件较复杂。经皮吸收制剂的基本组成分为背衬层、药物贮库、控释膜、黏附层和防黏层（保护层）五层 同 步 测 试 参 考 答 案第十二章 其他制剂主编：撰稿教师：（以姓氏为序）制作：责任编辑：电子编辑：
