1、章利尿药及合成降血糖药章利尿药及合成降血糖药DiureticsandSyntheticHypoglycemicDrugs利尿药和合成降血糖药主要是利尿药和合成降血糖药主要是磺酰胺类化合物磺酰胺类化合物磺酰胺类药物作为化学治疗药已在临床上少用,但作为利尿药和合成降血糖药则正在广泛地使用第一节 口服降血糖药Hypoglycemic Drugs糖尿病:由于不同病因引起胰岛素分泌不足或作用减低,导致碳水化合物、脂肪及蛋白质代谢异常，以慢性高血糖为主要表现的一组综合症。主要为原发性糖尿病即型糖尿病（胰岛素依赖型糖尿病，IDDM）和型糖尿病（非胰岛素依赖型糖尿病，NIDDM，约占90%以上）口服降血糖药的
2、结构类型.磺酰脲型（Sulfonylures).双胍类(Biguanides)常见的磺酰脲类口服降糖药Acarbose和 Miglitol可抑制小肠刷状缘上各种-葡萄糖苷酶,减慢淀粉类物质分解成葡萄糖的速度,减缓糖的吸收,但并不增加胰岛素的分泌。几种降血糖药介绍1.甲苯磺丁脲 TolbutamideSNHNHOOO4-甲基甲基-N-（丁氨基）羰基（丁氨基）羰基苯磺酰胺苯磺酰胺N-(Butylamino)carbonyl-4-methylbenzenesulfonamide(1)(1)物理性质物理性质白色结晶或结晶性粉末；无色，无味。易溶于丙酮或氯仿，溶于乙醇，几乎不溶于水。mp.126130(
3、2)化学性质1.酸性SNHNHOOO+NaOHSNNaNHOOO+H2O据此可用氢氧化钠溶液进行定量分析据此可用氢氧化钠溶液进行定量分析2.分解SNHNHOOO+SNH2H2NH2SO4OO+CO2H2SO4+H2O+H2NNaOH据此可用进行定性分析据此可用进行定性分析(3)合成HOHClClNH3,C2H5OHH2NH2SO4,CH3C6H5H2N.1/2H2SO4CH3SO2NHCONH2SNHNHOOO(4)分解场所:肝脏产物:SNHNHOOOOOHSNHNHOOOOH2.格列本脲格列本脲ClNHOSNHNHOOOON-2-4-(环已氨基环已氨基)羰基羰基氨基氨基磺酰基磺酰基苯基苯基乙
4、基乙基-2-甲氧基甲氧基-5-氯苯甲酰胺氯苯甲酰胺5-Choro-N-2-4-(cyclohexylamino)carbonylaminosulfonylphenyl-2-methoxybenzamide(1)物理性质 白色结晶性粉末;几乎无臭,无味,微溶于甲醇或乙醇,不溶于水。mp.170174（2）化学性质-水解ClNHOSNHNHOOOOH+ClNHOSNHNH2OOOO+H2OClNHOSNHOOOO+H2O-N+H2ClNHOSNHOOOO+H2O-N+H2+ClNHOSNH2OOO+CO2 +H+（2）化学性质-合成HOOHOHOOHOClCH3IOOHOClSO2ClOClOCl
5、NH2ONHOClClSO3HONHOClSOOClNH3ONHOClSOONH2NC OONHOClSOONHNHO（2）化学性质-分解ClNHOSNHNHOOOO甲醇或氯仿-甲醇(1:1)ClNHOSNHOC2H5OOOO（2）化学性质-代谢分解ClNHOSNHNHOOOOOHRNHOHRNH产物一半由胆汁经肠道,一半由肾脏排出。由于代谢产物仍具有15%的活性，肾功能不良或因排除减慢可能导致低血糖，尤其老年患者慎用。3.盐酸二甲胍双Metformin HydrochlorideHNNNH2NHNH.HCl1，1-二甲基双胍盐酸盐N,N-Dimethylimidodicarbonimidic
6、 diamide hydrochloride(1)物理性质 白色结晶或结晶性粉末；易溶于水；溶于甲醇；微溶于乙醇；不溶于丙酮、乙醚和氯仿。mp.220225（2）化学性质 1.强碱性：pKa=12.4。其盐酸盐的1%水溶液的pH=6.62，呈近中性 2.鉴别：Metformin Hydrochloride水溶液+10%亚硝基铁氰化钠溶液-铁氰化钾试液-10%氢氧化钠溶液，3min内溶液显红色。3.合成NH2HNCNNH+NHNH2HNNHNHN.HCl.HCl合成过程中可能发生的分子重排H2NHNNN(H3C)2NH2(CH3)2N+H+NH3N-+C+.NH2N-CNHNH2H+N(H3C)
7、2+NCNH2二甲基胍 氰 胺胍类降血糖药发展简介H2NNHNH(CH2)nNHNH2NHHNHNNH2NHNHHNHNNH2NHNH胍1918年发现,但毒性大,未能为药用.20年代发现Synthalin A和Synthalin B,因其毒性稍小曾被用于糖尿病治疗,但药效并无优于胰岛素且长期使用会引起肝肾损害,于30年代停用.50年代发现苯乙双胍(Phenformin)的降糖作用,标志着双胍类降糖药开始发展.双胍类降糖药结构特点是其化学结构都由一个双胍母核连接不同的侧链.Synthalin A,n=10Synthalin B,n=12苯乙双胍Phenformin丁福明Buformin二甲双胍的
8、药性 吸收快,半衰期短(1.52.8h);很少在肝脏代谢,也不与血浆蛋白结合,几乎全部以原形由脲排出;降糖作用比苯乙双胍小,但其副作用小,罕有乳酸中毒,也不引起低血糖.胍1918年发现,但毒性大,未能为药用.20年代发现Synthalin A和Synthalin B,因其毒性稍小曾被用于糖尿病治疗,但药效并无优于胰岛素且长期使用会引起肝肾损害,于30年代停用.50年代发现苯乙双胍(Phenformin)的降糖作用,标志着双胍类降糖药开始发展.双胍类降糖药结构特点是其化学结构都由一个双胍母核连接不同的侧链.第二节 利 尿 药 Diuretics1.利尿药分类高效利尿药：能抑制髓袢升支粗段的髓质部
9、和皮质部对Na+和Cl-的再吸收，干扰肾脏的稀释功能和浓缩功能，如呋塞米（Furosemide）中效利尿药：能抑制髓袢升支粗段皮质和远曲小管前段对Na+和Cl-的再吸收，只能影响肾脏的稀释功能，对浓缩功能无影响，如氢氯噻嗪（Hydrochlorothiazide）低效利尿药：作用于近曲小管的碳酸酐酶抑制剂和作用于远曲小管后段和皮质集合管，干扰Na+的再吸收和K+分泌的保钾利尿药，如乙酰唑胺（Acetazolamide）呋塞米FurosemidesOHNHOClooNH2O1234562-（2-呋喃甲基）氨基-5-（氨磺酰基）-4-氯苯甲酸5-（Aminosulfony）-4-chloro-2-
10、（2-furanylmethyl）aminobenzoicacid(1)物理性质白色或类白色结晶粉末，无臭无味，不溶于水，可溶于乙醇、甲醇、丙酮及碱性溶液，略溶于乙醚、氯仿。具酸性，pKa3.9(2)化学性质.显色反应：Furosemide的钠盐水溶液，加硫酸铜试液生成绿色沉淀。其醇溶液加对-二甲氨基苯甲醛后显红色。.合成ClClOHOHOSO2ClClClOHOSOOClNH4OHClClOHOSOOH2NOH2NsOHNHOClooNH2O123456.体内代谢：.以原药排出，.与葡萄糖酸结合，大约.代谢为-磺酰氨基-氯-邻氨基苯甲酸。sOHNHOClooNH2O123456sOHNH2C
11、looNH2O123456（）药效可用于急性左心衰、肺水肿、脑水肿、高血压及慢性肾功能不全等（）其他高效利尿药药物名称药物名称 化学结构化学结构 说明说明 以他尼酸以他尼酸Etacrynic Acid 见见PP335表表10-2 通过亚甲基与酶的巯基结合，干扰其运转功能，使通过亚甲基与酶的巯基结合，干扰其运转功能，使NaCl吸收减少，还能使吸收减少，还能使Ca2+、Mg2+、K+排泄增多。排泄增多。阿左塞米阿左塞米Azosemide 作用强度在静脉注射时比呋塞美强约作用强度在静脉注射时比呋塞美强约5倍，口服给药则倍，口服给药则与呋塞美相当，对浮肿、腹水等疗效较好。与呋塞美相当，对浮肿、腹水等疗
12、效较好。希帕胺希帕胺Xipamide 利尿作用强于呋塞美，有弱的碳酸酐酶抑制作用，血利尿作用强于呋塞美，有弱的碳酸酐酶抑制作用，血浆蛋白结合率达浆蛋白结合率达99%，作用时间可持续，作用时间可持续24小时。小时。布美他尼布美他尼Bumetanide 作用强度约为呋塞美的作用强度约为呋塞美的4060倍，有效剂量仅为呋塞倍，有效剂量仅为呋塞美的美的1/50，特别适合于急慢性肾衰。，特别适合于急慢性肾衰。莫唑胺莫唑胺Muzolimine 起效迅速，适合于水肿及高血压。起效迅速，适合于水肿及高血压。替尼酸替尼酸Tienillic Acid 不升高血浆中尿酸水平，作用时间短，还有一定降压不升高血浆中尿酸
13、水平，作用时间短，还有一定降压作用。作用。依托唑林依托唑林Etozolin 利尿作用时间较长，适合于有心脏或肾脏疾患引起的利尿作用时间较长，适合于有心脏或肾脏疾患引起的水肿，也可用于降压。水肿，也可用于降压。氢氯噻嗪氢氯噻嗪HydrochlorothiazideSH2NClNHNHSOOOO6-氯-3,4-二氢-2H-1,2,4-苯并噻二嗪-7-磺酰胺-1,1-二氧化物6-Chloro-3,4-2H-1,2,4-benzothiadiazine-7-sulfonamide 1,1-dioxide(1)物理性质白色结晶,无臭,略带苦味,因磺酰基有吸电子效应而具酸性。易溶于无机碱溶液（如NaOH、
14、氨水、有机碱和正丁胺），在中、酸性水溶液中溶解度较小，在胃液和肠液中溶解度分别为1.0810-3g/mL和1.09 10-3g/mL。难溶于醋酸、氯仿、乙酸乙酯，略溶于甲醇、乙醇，易溶于丙酮。（2）化学性质1.水解SH2NC lNHN HSOOOOSH2NC lN H2N HSOOOOH 2OSH2NC lN H2NHSOOOOO HSH2NC lN H2N H2SOOOO此水解此水解反速度应受到温度和溶液pH的影响，产物有芳香胺性质，经重氮化反应后，和酚或芳胺发生偶合产生稳定的偶氮染料。2.合成SClClNH2ClSOOOOClNH2HOSO4ClNH3H2OSH2NClNH2NH2SOOO
15、OHCHOHClSH2NClNHNHSOOOO3.代谢很少经过肝代谢，主要以原形从肾小管排出。4.药理作用对碳酸酐酶抑制作用很弱，产生利尿作用主要是通过抑制髓袢升枝粗段皮质部和远曲小管前段对Na+Cl-和H2O的再吸收而发挥作用。临床上用于慢性心功能不全、原发性高血压、尿崩症、高尿钙症和肾钙结石症等。5.构效关系SH2NClNHNHSOOOO可用酮基取代用烷基取代延长作用时间引入亲脂性取代基增加活性无双键较有双键活性高引入吸电子基活性更高，尤以氯或三氯甲基活性最高。推电子基如氧甲基等使活性降低。除去或被其他基团取代失去利尿活性，乙酰唑胺乙酰唑胺 AcetazolamideHNNNSSNH2OO
16、ON-5-(氨磺酰基氨磺酰基)-1,3,4-噻二唑噻二唑-2-基基乙酰胺乙酰胺N-5-(Aminosulfonyl)-1,3,4-thiadiazol-2-ylacetamide12345(1)物理性质 白色针状结晶或结晶性粉末白色针状结晶或结晶性粉末,无臭无臭,味味微苦微苦,易溶于碱溶液如氨水易溶于碱溶液如氨水,微溶于水微溶于水和乙醇和乙醇,不溶于氯仿和乙醚。不溶于氯仿和乙醚。mp.258259mp.258259。（2）化学性质1.弱酸性 pKa7.2（磺酰胺基上的H离解），可形成纳盐并能与重金属盐形成沉淀，如与硝酸汞试剂形成白色沉淀；与硫酸铜试剂生成蓝绿色沉淀。与乙醇和硫酸共热，则有乙酸乙
17、酯特殊香味。2.合成HNNNSSNH2OOOH2NNH2.H2SO4NH4SCNH2NNHHNNH2OOCaPO2HClSH2NSHAc2O.HOAcSHNSHOCl2,HOAc5（3）药物作用 能抑制碳酸酐酶（是磺胺药物的1000倍），影响尿的pH和离子成分，由此导致Na+浓度增加，机体维持渗透压而增加排尿量。常见的碳酸酐酶抑制剂见p339表10-3螺内酯（安体舒通）SpironolactoneHHOHSOOO17-羟基羟基-氧氧-（乙酰硫基）（乙酰硫基）-孕甾烯孕甾烯-羧酸羧酸-内酯内酯 （，）-（Acctylthio)-17-hydroxy-3-oxopregn -4-ene-21-ca
18、rboxylic acid-lactone(1)物理性质物理性质 略黄白色结晶粉末，在空气中稳定，熔融时同时分解，有少许硫醇味。有旋光性，比旋度.。（）难溶于水，易溶于乙醇、氯仿。（）化学性质 1.样品加一定量的浓硫酸,有硫化氢臭味产生,并显红色(硫酸对甾核氧化形成大的共轭体系)2.与异烟肼在甲酸中形成可溶性的黄色产物 3.在甲酸中和羟胺盐酸盐、三氧化铁反应产生红色络合物。（3）体内代谢 口服后有口服后有70%Spironolactone立即被吸立即被吸收，但在肝很容易被代谢，脱去乙酰巯基，收，但在肝很容易被代谢，脱去乙酰巯基，生成坎利酮和坎利酮酸。生成坎利酮和坎利酮酸。OHSOOOliver
19、OHOOHOOOHOH坎利酮坎利酮酸（4）合成OHSOOOO HO HO HO HO HO1.Pd-C/H22.HClO HOOO HOOPd-C/H2OOOCH3COSH（5）药理作用 1.Spironolactone是盐皮质激素（如醛固酮）的完全拮抗剂，有抑制排钾和重吸收钠的作用，从而有利尿作用。2.重要副作用为高血钾症，同时由于Spironolactone还有抗雄激素的作用，所以容易引起阳痿和男性雌性化，同时它有弱雌激素作用，会导致妇女月经不调。氨苯蝶啶TriamtereneNNNNNH2NH2H2N2，4，7-三氨基-6-苯基蝶啶6-Phenyl-2,4,7-pteridinetriamine(1)物理性质 淡黄色结晶性粉末,无臭无味,弱碱性,pKa6.2。略溶于水、乙醇、氯仿，不溶于乙醚。（2）合成NNNNNH2NH2H2NNOONH4OHNNH2OPOCl3,NaClPy,ClCH2CH2ClH2NNH2NH.HNO 3CH3CH2ONaNNNH2NH2H2NC6H5CH2CNC2H5ONaNaNO2.HClNNNH2NH2NH2ON（3）药理 在远曲小管影响阳离子交换作用，阻断Na+的重吸收和K+的排出。其作用结果与醛固酮拮抗剂类似，也有高血钾的副作用。
