药物化学全册完整教学课件2.ppt

1、药物化学全册完整教学课件药物化学全册完整教学课件2 2 药药 物物 化化 学学 Medicinal Chemistry 3 第一章第一章 绪论绪论 Introduction 本章主要内容本章主要内容: 药物定义药物定义 药物化学研究的内容、任务药物化学研究的内容、任务 药物化学的起源与发展药物化学的起源与发展 药物的命名药物的命名 4 化学药物的定义化学药物的定义 药物药物-人类用来预防、治疗、诊断疾病，人类用来预防、治疗、诊断疾病， 或为了调节人体功能、提高生活质量、保或为了调节人体功能、提高生活质量、保 持身体健康的持身体健康的特殊化学品特殊化学品。 5 药物特性药物特性 物质性：物质性：

2、 就其化学本质而言都是一些化学元素组成的就其化学本质而言都是一些化学元素组成的 化学品化学品 生物活性：生物活性： 预防、治疗、诊断疾病预防、治疗、诊断疾病 调节人体功能调节人体功能 毒副作用毒副作用 6 药物分类药物分类 按来源分类按来源分类: * 天然药物天然药物植物药、抗生素、生化药物植物药、抗生素、生化药物 * 半合成药物半合成药物 * 合成药物合成药物 * 无机药物无机药物矿物中提取矿物中提取: NaCl、MgSO4 * 基因工程药物基因工程药物 按作用部位分类按作用部位分类: 按治疗的疾病分类按治疗的疾病分类: 7 药物化学药物化学 Medicinal Chemistry 一门发现

3、与发明新药、合成化学药物，阐明一门发现与发明新药、合成化学药物，阐明 药物的化学性质，研究药物分子与机体（生药物的化学性质，研究药物分子与机体（生 物大分子）之间相互规律的综合性学科。物大分子）之间相互规律的综合性学科。 交交 叉叉 学学 科科 Medicinal Chemistry Pharmaceutical Chemistry 化学化学 生命科学生命科学 8 药物化学的研究内容药物化学的研究内容 发现和设计新药发现和设计新药 合成化学药物合成化学药物 药物的化学结构特征、理化性质、稳定药物的化学结构特征、理化性质、稳定 性性 （化学）（化学） 药物的药理作用、毒副作用、体内代谢药物的药理

4、作用、毒副作用、体内代谢 （生命科学）（生命科学） 药物的构效关系、药物与靶点的作用药物的构效关系、药物与靶点的作用 9 药物化学的任务药物化学的任务 为有效利用现有药物提供理论基础。为有效利用现有药物提供理论基础。 临床药物化学临床药物化学 为生产化学药物提供经济合理的方法和工艺。为生产化学药物提供经济合理的方法和工艺。 化学制药工艺学化学制药工艺学 不断探索开发新药的途径和方法，争取创制不断探索开发新药的途径和方法，争取创制 更多新药。更多新药。 新药设计新药设计 10 * 为有效利用现有药物提供理论基础为有效利用现有药物提供理论基础 理化性质理化性质 (性状、稳定性、鉴别反应等性状、稳定

5、性、鉴别反应等) * 质量分析质量分析: 鉴别鉴别 检查检查 * 制剂制剂 体内过程体内过程 (药效、代谢等药效、代谢等) 结构结构 临床药物化学临床药物化学 11 药物的化学基础药物的化学基础: 只有研究和认识了药物的组成、结构、只有研究和认识了药物的组成、结构、 理化性质、构效关系等理化性质、构效关系等 才能更有效、合理地应用药物，以解决才能更有效、合理地应用药物，以解决 好药物的调配、分析检验、应用和贮存好药物的调配、分析检验、应用和贮存 等问题等问题 确保药物的质量，达到用药安全、有效，确保药物的质量，达到用药安全、有效， 增进人类健康的目的。增进人类健康的目的。 12 普鲁卡因合成普

6、鲁卡因合成 原料选择、合成路线、工艺过程原料选择、合成路线、工艺过程 以提高产品的质量和产量，降低成本，获得以提高产品的质量和产量，降低成本，获得 更佳的经济效益更佳的经济效益 O2N O OH O2N O O N H2N O O N NH2 O OH 13 1. 药物化学的起源与发展药物化学的起源与发展 Historical Development of Medicinal Chemistry 14 至少在治疗学及药理学研究体系形成和至少在治疗学及药理学研究体系形成和 发展的几千年前，人类就开始使用药物。发展的几千年前，人类就开始使用药物。 人们品尝存在于生活环境中的植物。人们品尝存在于生活

7、环境中的植物。 例如中国古代的神农尝百草，舒适感的例如中国古代的神农尝百草，舒适感的 植物或者有明确治疗效果的植物，被作植物或者有明确治疗效果的植物，被作 为药物使用；而产生毒性作用的植物则为药物使用；而产生毒性作用的植物则 被用来打猎、战争或其他特别用途。被用来打猎、战争或其他特别用途。 15 但无论是药物还是毒物，都丰富了人类但无论是药物还是毒物，都丰富了人类 的文化。的文化。 19世纪初，从植物中提取有机化合物世纪初，从植物中提取有机化合物 阿片：吗啡阿片：吗啡 古柯叶：可卡因古柯叶：可卡因 颠茄：阿托品颠茄：阿托品 金鸡纳：奎宁金鸡纳：奎宁 16 19世纪中期，从有机化合物中寻找活性世

8、纪中期，从有机化合物中寻找活性 物质。物质。 水合氯醛水合氯醛 用于镇静用于镇静 乙醚乙醚 用于麻醉用于麻醉 1899年，阿司匹林作为解热镇痛药上市，年，阿司匹林作为解热镇痛药上市， 开创了用化学方法改变天然化合物的化开创了用化学方法改变天然化合物的化 学结构。学结构。 药物化学开始形成。药物化学开始形成。 17 2030年代，神经系统药物如麻醉药、镇静年代，神经系统药物如麻醉药、镇静 药、镇痛药、解热镇痛药等药物已广泛使用，药、镇痛药、解热镇痛药等药物已广泛使用， 它们大多是小分子化合物，与人们的主观感它们大多是小分子化合物，与人们的主观感 觉有关。觉有关。 在此期间，构效关系研究也开始在药

9、物化学在此期间，构效关系研究也开始在药物化学 中起步，其特点是从天然药物化学成分中寻中起步，其特点是从天然药物化学成分中寻 找起作用的“药效基团”。找起作用的“药效基团”。 复杂的天然化合物结构修饰简化改造天然产复杂的天然化合物结构修饰简化改造天然产 物的化学结构。物的化学结构。 古柯叶古柯叶 可卡因可卡因 普鲁卡因普鲁卡因 18 30年代，年代，Domagk 百浪多息百浪多息 磺胺磺胺 药效基团药效基团 电子等排原理电子等排原理 立体选择性原理立体选择性原理 抗代谢学说抗代谢学说 40年代，青霉素的发现及分离得到纯品，大年代，青霉素的发现及分离得到纯品，大 规模生产的产品，划时代的成就。规模

10、生产的产品，划时代的成就。 四环素、链霉素、氯霉素、红霉素是药物四环素、链霉素、氯霉素、红霉素是药物 化学对人类的重要贡献。化学对人类的重要贡献。 H2N S O O NH2 19 50年代年代 半合成抗生素半合成抗生素 60年代年代 激素药物时代：皮质激素、口服激素药物时代：皮质激素、口服 避孕药避孕药 （甾体激素类）（甾体激素类） 70年代年代 化学治疗药：心血管化学治疗药：心血管、肿瘤肿瘤、内内 分泌分泌 80年代年代 前列腺素类药物前列腺素类药物 合成抗生素（喹诺酮合成抗生素（喹诺酮) 20 药物发展史中的教训药物发展史中的教训 20世纪世纪60年代年代 的镇静药沙利的镇静药沙利 度胺

11、（反应停度胺（反应停) 20世纪世纪50年代后期原联邦德国格仑年代后期原联邦德国格仑 南苏制药厂生产了一种声称治疗妊南苏制药厂生产了一种声称治疗妊 娠反应的镇静药沙利度胺娠反应的镇静药沙利度胺(又称反应又称反应 停停)。 100%的致畸胎药的致畸胎药 患儿无肢、短肢、肢间有蹼、心脏患儿无肢、短肢、肢间有蹼、心脏 畸形等先天性异常，呈海豹肢畸形畸形等先天性异常，呈海豹肢畸形 药物的手性 R-(+)可用于治疗妊娠反应妊娠反应 21 传统新药研究与开发的模式传统新药研究与开发的模式 新新化化合合物物的的设设计计及及合合成成 现现有有有有机机化化合合物物 （如如染染料料、植植物物提提取取物物） 进进一

12、一步步药药理理学学试试验验 进进一一步步药药效效学学试试验验 临临床床试试验验 体体内内外外动动物物模模型型进进行行初初筛筛 对对先先导导化化合合物物进进行行结结构构修修饰饰 药药物物 22 现代药物化学时代现代药物化学时代 20世纪世纪90年代年代，现代药物化学时代现代药物化学时代。 从分子水平来研究从分子水平来研究。 以受体以受体、酶酶、离子通道离子通道、核酸作为药物的核酸作为药物的 作用靶点作用靶点。 随着现代科学技术的快速发展随着现代科学技术的快速发展，特别是近特别是近 年来信息年来信息、计算机及分子生物学学科发展计算机及分子生物学学科发展 的成就又充实了药物化学的内容的成就又充实了药

13、物化学的内容，使得它使得它 又成为一门新兴的极具生气的朝阳学科又成为一门新兴的极具生气的朝阳学科。 23 药物作用的分子机制（药物靶点）药物作用的分子机制（药物靶点） 受体受体 酶酶 离子通道离子通道 核酸核酸 24 与受体有关的药物与受体有关的药物 受体受体 药物药物 作用作用 用途用途 M型乙酰胆碱受体型乙酰胆碱受体 氯贝胆碱氯贝胆碱 激动激动 手术后腹气胀手术后腹气胀 组胺受体组胺受体H1 苯海拉明苯海拉明 拮抗拮抗 抗过敏抗过敏 组胺受体组胺受体H2 雷尼替丁雷尼替丁 拮抗拮抗 胃肠道溃疡胃肠道溃疡 25 与酶有关的药物与酶有关的药物 酶酶 药物药物 用途用途 血管紧张素转化酶血管紧张

14、素转化酶 卡托普利卡托普利 降血压降血压 二氢叶酸还原酶二氢叶酸还原酶 甲氧苄啶甲氧苄啶 抗菌抗菌 二氢叶酸合成酶二氢叶酸合成酶 磺胺类磺胺类 抗菌抗菌 26 以离子通道作为药物作用靶点以离子通道作为药物作用靶点 钙、钾、钠、氯离子通道钙、钾、钠、氯离子通道 地平类药物地平类药物 降血压降血压 27 以核酸作为药物的作用靶点以核酸作为药物的作用靶点 核酸是人类基因的基本组成单位，是生核酸是人类基因的基本组成单位，是生 命过程中重要的化学物质，提供蛋白质命过程中重要的化学物质，提供蛋白质 的信息、模板和工具。的信息、模板和工具。 肿瘤主要是由于基因突变导致基因表达肿瘤主要是由于基因突变导致基因表

15、达 失调而引起细胞无序繁殖。失调而引起细胞无序繁殖。 抗肿瘤药物、抗病毒药物抗肿瘤药物、抗病毒药物 反义技术反义技术 28 现代新药开发与研究的内容现代新药开发与研究的内容 先导化合物 天然产物、大量筛选、 文献专利 基本循环 临床前研究 生物活性测定及 药效学试验 来源 理化性质、3D小分子库 3D蛋白质结构、序列库 分子生物学 受体蛋白质克隆、表达等 生物化学 受体蛋白质的纯化、结构表征 新化合物的合成 结构分析和 化合物设计 SA推测 新类似物的预测 全新设计 以小分子为 基础的循环 配体3D结构 QSAR 受体模建 3D-QSAR 以蛋白质结构 模型为基础的循环 配体-受体三维结构 同

16、源蛋白模建 以受体实验结构 为基础的循环 配体-受体三维结构 X-RAY NMR 生物信息学和组合化学 如有可能 29 为了开发一个具有发展前途的新的活性物质为了开发一个具有发展前途的新的活性物质，平均平均 要实验要实验1万个合成或天然化合物万个合成或天然化合物，耗资数亿美元耗资数亿美元。 开发新药成为一项科学技术含量极高而十分艰难的开发新药成为一项科学技术含量极高而十分艰难的 任务任务，现代新药设计大致可分为基于疾病发生机制现代新药设计大致可分为基于疾病发生机制 的药物设计和基于药物作用靶点结构的药物设计的药物设计和基于药物作用靶点结构的药物设计。 据统计据统计，现有已知的药物作用靶点有现有

17、已知的药物作用靶点有480多个多个，其其 中受体占中受体占45%，酶占酶占28%，但由于这些靶点的三维但由于这些靶点的三维 结构和功能的复杂性结构和功能的复杂性，特别是众多的受体是跨膜蛋特别是众多的受体是跨膜蛋 白和糖蛋白白和糖蛋白。其三维结构清楚的不多其三维结构清楚的不多，从而是使新从而是使新 药的合理设计受到限制药的合理设计受到限制 。 30 动物动物 安全安全 性研性研 究究 化合物化合物 合成合成 活性筛选活性筛选 项目组项目组 与计划与计划 发现发现 探索研究探索研究 健康志愿者研究健康志愿者研究 I期期 大量候选药大量候选药 物的合成物的合成 制剂开发制剂开发 100-300患者研

18、患者研 究究(II期期) 候选药物测试候选药物测试3- 10,000患者患者 (III期期) 临床数据临床数据 分析分析 注册注册 现代新药开发，一条漫长的通路现代新药开发，一条漫长的通路 31 2. 药物的命名药物的命名 Nomenclature of Drug Substances 32 *按照中国新药审批办法的规定，按照中国新药审批办法的规定， 药物的命名药物的命名包括：包括： 通用名（汉语拼音）通用名（汉语拼音） 化学名称（中文及英文）化学名称（中文及英文） 商品名商品名 33 一、一、 通用名（国际非专有名，通用名（国际非专有名， INN ） 国际非专利药品名称国际非专利药品名称 指

19、在全世界都可通用的名称指在全世界都可通用的名称 INN的作用的作用 * 避免药名混乱避免药名混乱: 一药多名、一名多药一药多名、一名多药 34 根据世界卫生组织推荐使用根据世界卫生组织推荐使用 的国际非专利药品名称为依的国际非专利药品名称为依 据，结合我国的具体情况而据，结合我国的具体情况而 制定的。制定的。 中华人民共和国卫生部药典中华人民共和国卫生部药典 委员会编写的中国药品通委员会编写的中国药品通 用名称（用名称（ CADN ） (Chinese Approved drug Names) ， 中国药品命名的依据中国药品命名的依据 。 35 通用名通用名 新药开发者在新药申请时向政府主管部

20、门提新药开发者在新药申请时向政府主管部门提 出申请并被批准的药物的正式名称。出申请并被批准的药物的正式名称。 *不能取得专利及行政保护，任何该产品不能取得专利及行政保护，任何该产品 的生产者都可以使用的名称。的生产者都可以使用的名称。 *文献、教材、资料中及药品的说明书中文献、教材、资料中及药品的说明书中 标明的有效成份的名称。标明的有效成份的名称。 * 复方制剂只能用它作为复方组分的使复方制剂只能用它作为复方组分的使 用名称。用名称。 36 INN采用相同的词干表示同类药物采用相同的词干表示同类药物 同类药物有同样的词干同类药物有同样的词干 根据药名可估计药物的结构和作用根据药名可估计药物的

21、结构和作用 37 CADN 的规则的规则 中文名尽量与英文名对映，以音译为主，中文名尽量与英文名对映，以音译为主， 长音节可以简缩，且顺口。长音节可以简缩，且顺口。 Aspirin 阿司匹林阿司匹林 Amitriptyline 阿米替林阿米替林 简单的化合物可用化学名。简单的化合物可用化学名。 苯甲酸、乙醚苯甲酸、乙醚 38 二、化学名二、化学名 英文化学名：国际通用的名称，命名原英文化学名：国际通用的名称，命名原 则多以美国化学文摘则多以美国化学文摘(Chemical Abstracts Service CAS)为依据。为依据。 确定母核（最简单的部分），其他部分确定母核（最简单的部分），其

22、他部分 均看成为取代基，排列次序以英文字母均看成为取代基，排列次序以英文字母 顺序排列。顺序排列。 39 中文化学名中文化学名 命名原则可参考英汉化学化工辞典命名原则可参考英汉化学化工辞典 确定母核确定母核, 并编号并编号(位次位次)； 其余为取代基或官能团；其余为取代基或官能团； 按规定的顺序注出取代基或官能团的位次：按规定的顺序注出取代基或官能团的位次： 小的基团、原子在前小的基团、原子在前, 大的在后。大的在后。 逐次比较逐次比较 双键为连两个相同原子双键为连两个相同原子 参看书参看书p10次序规则表次序规则表 40 英文化学名英文化学名国际通用的名称国际通用的名称 化学名化学名药物最准

23、确的命名药物最准确的命名 药师必须掌握化学名药师必须掌握化学名: * 掌握准确的化学结构掌握准确的化学结构 * 可研究药物的化学性质可研究药物的化学性质 * 会查阅药物文献会查阅药物文献 41 阿司匹林阿司匹林 2-(乙酰氧基乙酰氧基)苯甲酸苯甲酸 2-Acetoxy benzoic Acid O HO OO 42 维生素维生素B1 氯化氯化-4-甲基甲基-3(2-甲基甲基-4-氨基氨基-5-嘧啶基）甲基嘧啶基）甲基-5- (2-羟乙基羟乙基)噻唑鎓盐酸盐噻唑鎓盐酸盐 3-(4-Amino- 2-methyl-5- pyrimidinyl) methyl-5-(2- hydroxyethyl)

24、-4- methyl thiazolium chloride monohydrochloride 5 5 4 4 3 3 2 2 1 1 5 5 4 4 3 3 2 2 1 1 H HC Cl l . N NNH2 N S OH + Cl _ 2-methyl 2-甲基甲基 Pyrimidinyl 嘧啶基嘧啶基 4-amino 4- 氨基氨基 methyl 取代甲基取代甲基 4-methyl 4-甲基甲基 2-hydroxyethyl 2-羟乙基羟乙基 Thiazolium 噻唑（母核）噻唑（母核） 43 三、商品名三、商品名 生产厂家利用商品名来保护自己的品牌。生产厂家利用商品名来保护自己的

25、品牌。 按照中国新药评审的要求按照中国新药评审的要求, ,商品名应高雅、规范、商品名应高雅、规范、 不庸俗不庸俗 不能暗示药品的作用、用途不能暗示药品的作用、用途 要简易顺口要简易顺口 可申请保护可申请保护 儿童百服咛儿童百服咛 芬必得 芬必得 44 通用名、化学名、商品名举例：通用名、化学名、商品名举例： 对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚 (Paracetamol) N-(4-羟基苯基羟基苯基)乙酰胺乙酰胺 儿童百服咛儿童百服咛 、 日夜百服咛日夜百服咛 H N O HO 45 本章总结本章总结 掌握：掌握： 药物定义药物定义 药物化学研究的内容、任务药物化学研究的内容、任务 熟悉：熟悉： 药物的命

26、名药物的命名 了解：了解： 药物化学的起源与发展药物化学的起源与发展 46 学习方法学习方法 结结构构 化化学学名名理理化化 代代谢谢结结构构类类型型 构构效效关关系系 性性质质 体体内内 临临床床用用途途 作作用用特特点点 结结 构构 47 第第 二二 章章 中枢神经系统药物中枢神经系统药物 Central Nervous System Drugs 48 按药物治疗的疾病或药物作用按药物治疗的疾病或药物作用分类分类： 一、镇静催眠药一、镇静催眠药 二、抗癫痫药二、抗癫痫药 三、抗精神失常药（抗精神病药、抗抑郁药）三、抗精神失常药（抗精神病药、抗抑郁药） 四、镇痛药四、镇痛药 五、中枢兴奋药五

27、、中枢兴奋药 作用：对中枢神经活动抑制或兴奋作用：对中枢神经活动抑制或兴奋 49 1. 镇静催眠药镇静催眠药 Sedative-hypnotics 50 催眠药催眠药引起类似正常的睡眠引起类似正常的睡眠 镇静药镇静药使处于安静或思睡状态使处于安静或思睡状态 两者无明显的区别两者无明显的区别: 小剂量小剂量 镇静镇静 中等剂量中等剂量 催眠催眠 大剂量大剂量 麻醉、抗惊厥麻醉、抗惊厥 过量过量 死亡死亡 51 镇静催眠药的结构类型镇静催眠药的结构类型（按化学结构分类）：（按化学结构分类）： 巴比妥类：异戊巴比妥巴比妥类：异戊巴比妥 苯二氮苯二氮 类：地西泮类：地西泮 酰胺及其他类：酒石酸唑吡坦酰

28、胺及其他类：酒石酸唑吡坦 格鲁米特、甲丙氨酯格鲁米特、甲丙氨酯 艹艹 卓卓 52 一、巴比妥类一、巴比妥类 巴比妥酸巴比妥酸 (环丙二酰脲环丙二酰脲) 5-位双取代位双取代: 显活性显活性 N N O O O H H H H 53 异戊巴比妥异戊巴比妥(Amobarbital) 5-乙基乙基-5-(3-甲基丁基甲基丁基)-2,4,6（1H,3H,5H) 嘧啶三酮嘧啶三酮 5-Ethyl-5-(3-methylbutyl)-2,4,6 （1H,3H,5H)- pyrimidinetrione 5 5 3 3 2 2 1 1 N N O O O H H 1 1 2 2 3 3 4 4 54 重点药

29、物的学习内容重点药物的学习内容 结构与命名结构与命名 发现 合成合成 理化性质理化性质 作用与代谢作用与代谢 同类药物同类药物 药物的构效关药物的构效关 系系 结结构构 化化学学名名理理化化 代代谢谢结结构构类类型型 构构效效关关系系 性性质质 体体内内 临临床床用用途途 作作用用特特点点 * 通过掌握重点药物的化学结构，以药物结构为中心，理解结构通过掌握重点药物的化学结构，以药物结构为中心，理解结构 与命名、结构与药物的发展，药物合成与命名、结构与药物的发展，药物合成、药物的理化性质，药物药物的理化性质，药物 的代谢，药物的构效关系、药物的作用及特点等的代谢，药物的构效关系、药物的作用及特点

30、等 55 异戊巴比妥的结构特点异戊巴比妥的结构特点 5-异戊基、异戊基、 5-乙基取代乙基取代 内酰胺、内酰脲结构（丙二酰脲）内酰胺、内酰脲结构（丙二酰脲） 1、酸性、酸性 2、水解性、水解性 3、鉴别反应、鉴别反应 与金属离子反应与金属离子反应 5 5 3 3 2 2 1 1 N N O O O H H 1 1 2 2 3 3 4 4 56 理化性质理化性质 1、性状、性状: 白色结晶性粉末，无臭、味苦白色结晶性粉末，无臭、味苦 在乙醚、乙醇中易溶，在氯仿中溶解，在水在乙醚、乙醇中易溶，在氯仿中溶解，在水 中极微溶解中极微溶解 5 5 3 3 2 2 1 1 N N O O O H H 1

31、1 2 2 3 3 4 4 57 2、弱酸性、弱酸性(互变异构互变异构) ： 内酰胺内酰胺-内酰亚胺醇内酰亚胺醇(烯醇烯醇) : 溶于强碱溶于强碱 在氢氧化钠或碳酸钠溶液中溶解，得钠盐。在氢氧化钠或碳酸钠溶液中溶解，得钠盐。 Amobarbital Sodium NaOH H N N O O ONa N N O O OH H N N O O O H H 58 3. Amobarbital Sodium: 白色颗粒或粉末，无臭、味苦。白色颗粒或粉末，无臭、味苦。 有引湿性。有引湿性。 水溶液显碱性。为注射用药。水溶液显碱性。为注射用药。 N N O O ONa H 59 4. 水解性水解性: A

32、mobarbital Sodium的水溶液易水解的水溶液易水解 失活失活 ( (水解速度受温度及水解速度受温度及pHpH值的影响值的影响) ) 注射剂须制成粉针注射剂须制成粉针, ,临用时配制临用时配制. . N N O O ONa H H N N O O H H +NaHCO3 H2O 2-异戊基丁酰脲异戊基丁酰脲 60 5、 丙二酰脲的特征反应丙二酰脲的特征反应(鉴别反应鉴别反应)： 过量AgNO3 Na2CO3 白色沉淀 H H N N O O O H N N O O OH N N O N Na a2 2C CO O3 3 A Ag gN NO O3 3 A Ag gO O O OA A

33、g g 61 机理机理: 与与Cu2+发生络合反应发生络合反应双缩脲（双缩脲（CONHCONHCO） N N H N N O O O Cu N N O O O H 本品本品 吡啶吡啶/ /硫酸铜硫酸铜 蓝紫色蓝紫色 硫喷妥钠硫喷妥钠 吡啶吡啶/ /硫酸铜硫酸铜 绿色绿色 62 体内代谢体内代谢 在肝脏代谢在肝脏代谢 5位取代基上氧化、环的水解位取代基上氧化、环的水解 Amobarbital 侧链侧链易易氧化氧化羟基化合物羟基化合物 与葡萄糖醛酸结合与葡萄糖醛酸结合肾脏排泄肾脏排泄 中等时效药物中等时效药物 N N O O O OH H H 63 临床用途临床用途 巴比妥类药物作用于网状兴奋系统

34、的突巴比妥类药物作用于网状兴奋系统的突 触传递过程，阻断脑干的网状结构上行触传递过程，阻断脑干的网状结构上行 激活系统，使大脑皮层兴奋性下降。激活系统，使大脑皮层兴奋性下降。 Amobarbital 用于镇静、催眠、抗惊厥。用于镇静、催眠、抗惊厥。 Amobarbital 久用成瘾。久用成瘾。 64 巴比妥巴比妥(Barbital) 长效长效 N N O O O H H 65 苯巴比妥苯巴比妥(Phenobarbital) 长效催眠药、治疗癫痫大发作长效催眠药、治疗癫痫大发作 N N O O O H H 66 司可巴比妥司可巴比妥(Secobarbital) 短时短时 H H N N O O

35、O 67 硫喷妥钠硫喷妥钠(Thiopental Sodium) 超短时超短时 H N N O O SNa 68 巴比妥类药物为结构非特异性药物巴比妥类药物为结构非特异性药物 作用与其理化性质有关作用与其理化性质有关 1 1、作用强弱和起效时间、作用强弱和起效时间与与药物的药物的解离常数解离常数 （pKapKa）及）及脂水分配系数脂水分配系数（lgPlgP）密切相关）密切相关 药物通常以药物通常以分子分子形式透过生物膜形式透过生物膜 以以离子离子的形式（和靶点作用）发生作用的形式（和靶点作用）发生作用 69 pKa: pKa: 药物的解离度不同药物的解离度不同, ,通过细胞膜通过细胞膜 和透过

36、血脑屏障的药物量有差异。和透过血脑屏障的药物量有差异。 p pK Ka a = = p pH H + + l lg g R RC CO OO OH H R RC CO OO O- - (无) (单) 弱酸类：弱酸类： (双) 70 lgP：药物必须具有适当的脂水分配系数。：药物必须具有适当的脂水分配系数。 药物具有亲水性才能在体液中转运，具有亲药物具有亲水性才能在体液中转运，具有亲 酯性才能透过血脑屏障，达到作用部位酯性才能透过血脑屏障，达到作用部位 脂水分配系数：脂水分配系数： 脂溶性和水溶性的相对大小脂溶性和水溶性的相对大小 化合物在互不相溶的非水相和水相中分配平化合物在互不相溶的非水相和

37、水相中分配平 衡后衡后 PCo/Cw 71 2、作用时间、作用时间 与药物的体内代谢难易相关与药物的体内代谢难易相关 5-位取代基的氧化位取代基的氧化是代谢的主要途径是代谢的主要途径 当当5-位取代基位取代基: 饱和直链烷烃或苯环，不易氧化代谢饱和直链烷烃或苯环，不易氧化代谢长效长效 支链烷烃，易氧化代谢支链烷烃，易氧化代谢中效中效 不饱和烷烃，极易氧化代谢不饱和烷烃，极易氧化代谢短效短效 N N O O O H H H H N N O O O 5 5 3 3 2 2 1 1 N N O O O H H 1 1 2 2 3 3 4 4 72 巴比妥类药物的构效关系巴比妥类药物的构效关系 1 1

38、、5 5- -位双取代才具活性位双取代才具活性 2 2、5 5- -位双取代基的总碳数为位双取代基的总碳数为4 4- -8 8最好最好, lgP, lgP 合适，具良好的镇静催眠作用。碳数超合适，具良好的镇静催眠作用。碳数超 过过8 8，则易导致惊厥。，则易导致惊厥。 5 N N O O O R R1 R2 H 73 3 3、酰亚胺的氮上可引入甲基，降低酸性和增、酰亚胺的氮上可引入甲基，降低酸性和增 加脂溶性，起效快。加脂溶性，起效快。 若引入两个甲基若引入两个甲基惊厥。惊厥。 4 4、C C2 2上的氧以硫置换，脂溶性增加，起效快上的氧以硫置换，脂溶性增加，起效快 5 N N O O O R

39、 R1 R2 H H N N O O SNa 74 构效关系构效关系 N NH R R1 O O O R2 若若R(R1)=H则无活性，则无活性， 为为2-5 碳链的取代基或碳链的取代基或 有一苯基有活性，有一苯基有活性， R、 R1的总碳数为的总碳数为4-8最好最好 R2为甲基起效快为甲基起效快 氧改为硫起效快氧改为硫起效快 75 二二. 苯二氮苯二氮 类类: 母核母核: 一个苯环和一个七元亚胺内酰胺环骈合一个苯环和一个七元亚胺内酰胺环骈合 N N O H 12 3 4 5 6 7 8 9 艹艹 卓卓 76 发现发现 H O N N Cl N 氯氮氯氮 (Chlordiazepoxide)

40、艹艹 卓卓 77 地西泮地西泮(Diazepam) N N Cl O 1 1 2 2 3 3 5 5 7 7 结构特征：结构特征： 母核母核-内酰胺结构、内酰胺结构、 烯胺结构烯胺结构 5位苯环位苯环 7位吸电子基（位吸电子基（Cl） 78 化学名：化学名：1-甲基甲基-5-苯基苯基- 7-氯氯-1,3-二氢二氢- 2H- 1,4- 苯并二氮杂苯并二氮杂 -2-酮酮 7-Chloro1,3-dihydro-1- methyl-2H-1,4- benzodiazepine-2-one 又名：安定又名：安定 N N Cl O 1 1 2 2 3 3 5 5 7 7 艹艹 卓卓 79 标示氢和额外氢

41、标示氢和额外氢 N H 标标示示氢氢: H N N H _ 咪咪唑唑 额额外外氢氢: 1 4 _二 二氢氢吡吡啶啶 1 , 1 1 4 80 2H 标示氢标示氢 1,3-二氢二氢 额外氢额外氢 N N 1 N N N N 2 3 1H 苯苯并并二二氮氮杂杂卓卓 2H 苯苯并并二二氮氮杂杂卓卓 3H 苯苯并并二二氮氮杂杂卓卓 N N Cl O 1 1 2 2 3 3 5 5 7 7 81 合成合成: N ClO H N Cl O + . CH3SO4 _ N Cl O (CH3)2SO4 CH3C6H5 Fe, HCl C2H5OH ClCH2COCl C6H12 82 (CH2)6N4 . H

42、Cl CH3OH N Cl O O Cl N N Cl O 83 N Cl O (CH3)2SO4 CH3C6H5 N Cl O + . CH3SO4 _ Fe, HCl C2H5OH N ClO H ClCH2COCl C6H12 N Cl O O Cl (CH2)6N4 . HCl CH3OH N N Cl O 84 理化性质理化性质 1、性状性状: 白色或类白色的结晶性粉末白色或类白色的结晶性粉末,无臭无臭,味味 微苦。微苦。 易溶于丙酮、氯仿易溶于丙酮、氯仿,溶于乙醇溶于乙醇,几乎不几乎不 溶于水。溶于水。 85 2、水解开环、水解开环: NH N Cl O OH + H2N OH(N

43、a) O NH O Cl N O O Cl NH2 N N O Cl 1,2位 位 H+ OH _ 4,5位 位 甘氨酸 2-甲氨基-5氯-二苯甲酮 86 体内代谢体内代谢 去甲基去甲基 羟基化羟基化 去甲地西泮去甲地西泮 奥沙西泮奥沙西泮 替马西泮替马西泮 葡萄糖醛酸结合物葡萄糖醛酸结合物 葡萄糖醛酸结合物葡萄糖醛酸结合物 H N N O Cl OH H N N O Cl N N O Cl OH N N O Cl 87 临床用途临床用途 与中枢的苯二氮与中枢的苯二氮 受体结合受体结合 产生安定、镇静、催眠、肌肉松弛和抗产生安定、镇静、催眠、肌肉松弛和抗 惊厥等作用惊厥等作用 用于神经官能症用

44、于神经官能症 艹艹 卓卓 88 结构改造及构效关系结构改造及构效关系 1、苯二氮、苯二氮 分子中的分子中的 七元亚胺内酰胺环七元亚胺内酰胺环为为 活性的必需。活性的必需。 艹艹 卓卓 N N Cl O 1 1 2 2 3 3 5 5 7 7 89 2、在、在7位上引入吸电子基位上引入吸电子基(NO2),能显著增加活性。能显著增加活性。 H N N O2N O 地西泮地西泮 硝西泮硝西泮（Nitrazepam） 作用比地西泮强作用比地西泮强 N N Cl O 1 1 2 2 3 3 5 5 7 7 90 3、在、在2位上引入吸电子基位上引入吸电子基(F),能显著增加活性。能显著增加活性。 氟地西

45、泮氟地西泮 作用比地西泮强作用比地西泮强,剂量小剂量小 地西泮地西泮 N N Cl O F F N N Cl O 1 1 2 2 3 3 5 5 7 7 91 4、1位位N以长链烃基取代以长链烃基取代(如环丙甲基如环丙甲基),可延长作用时间。可延长作用时间。 地西泮地西泮 N N Cl O F F C CH H2 2 氟托西泮氟托西泮 作用强而持久作用强而持久,安全范围大安全范围大, 长效安定长效安定 N N Cl O 1 1 2 2 3 3 5 5 7 7 92 5、1,2位或位或4,5位骈入杂环可增加活性。位骈入杂环可增加活性。 原因：水解开环原因：水解开环 1,2位并入三氮唑环位并入三氮

46、唑环 *增加其稳定性增加其稳定性 *增加了与受体的亲和力增加了与受体的亲和力 *生理活性增强生理活性增强 *用药剂量减少用药剂量减少 阿普唑仑阿普唑仑 适用于焦虑不安、恐惧、顽固性失眠、癫痫等适用于焦虑不安、恐惧、顽固性失眠、癫痫等 N N N N Cl 93 三唑仑三唑仑(Triazolam) 短效镇静催眠药短效镇静催眠药 吸收快，服后吸收快，服后1520min 出现催眠作用，半衰期出现催眠作用，半衰期 短，短，t1/2为为24h. N N N N Cl Cl N N N N Cl 阿普唑仑阿普唑仑 94 4,5位并入四氢噁唑环位并入四氢噁唑环 *具有较好的镇静催眠作用具有较好的镇静催眠作用 *前体药物前体药物 *含氧环可在代谢过程中除去含氧环可在代谢过程中除去 H N N Cl O Cl O 氯噁唑仑氯噁唑仑 Cloxazolam N N Cl O 1 1