1、第第2020章章 移植免疫移植免疫移植移植(transplantation)指应用异体指应用异体(或自体或自体)正常细胞正常细胞、组织、器官置换病变的或功能缺损的细胞、组织、组织、器官置换病变的或功能缺损的细胞、组织、器官，以维持和重建机体生理功能。数十年来，、器官，以维持和重建机体生理功能。数十年来，有赖于组织配型技术、器官保存技术和外科手术方有赖于组织配型技术、器官保存技术和外科手术方法的不断改进，以及高效免疫抑制剂陆续问世，移法的不断改进，以及高效免疫抑制剂陆续问世，移植术已成为治疗多种终末期疾病的有效手段。植术已成为治疗多种终末期疾病的有效手段。1JOSEPH E. MURRAYJOS
2、EPH E. MURRAY（19191919）第一例肾移植第一例肾移植,1954,1954(1990NP)(1990NP)E. DONNALL THOMASE. DONNALL THOMAS（19201920）第一例骨髓移植第一例骨髓移植,1959,1959(1990NP)(1990NP)现代临床器官移植学开拓者现代临床器官移植学开拓者 一、概述一、概述 二、同种移植排斥的机制二、同种移植排斥的机制 三、移植排斥反应的类型三、移植排斥反应的类型 四、移植排斥反应的防治原则四、移植排斥反应的防治原则移移 植植 免免 疫疫31、基本概念、基本概念 移植物移植物（graft） ：被移植的细胞、组织或
3、器官被移植的细胞、组织或器官 供者供者 (donor ) ：提供移植物的个体提供移植物的个体 受者受者（recipient ）： 接受移植物的个体接受移植物的个体4自体移植自体移植(autologous graft): 移移植物取自受者自身植物取自受者自身同 系 移 植同 系 移 植 / 同 基 因 移 植同 基 因 移 植(syngeneic graft):遗传背景完全相遗传背景完全相同的两个个体间移植同的两个个体间移植同种移植同种移植(allogeneic graft):同种同种不同个体间的移植不同个体间的移植 异种移植异种移植(xenogeneic graft):不同不同种属个体间的移植
4、种属个体间的移植 2、分类、分类5 一、概述一、概述 二、同种移植排斥的机制二、同种移植排斥的机制 三、移植排斥反应的类型三、移植排斥反应的类型 四、移植排斥反应的防治原则四、移植排斥反应的防治原则移移 植植 免免 疫疫6THE LAWS OF TRANSPLANTATION7同种排斥反应的初次排斥和再次排斥同种排斥反应的初次排斥和再次排斥 排斥反应能够通排斥反应能够通过过T T细胞被动转移细胞被动转移移植排斥移植排斥: 受者免疫系统识别移植抗原后产生免疫受者免疫系统识别移植抗原后产生免疫应答，进而破坏移植物的过程应答，进而破坏移植物的过程.移植排斥反应与特异性免疫应答的移植排斥反应与特异性免
5、疫应答的共同点：共同点：特异性、记忆性、区分特异性、记忆性、区分“自己自己”与与“非己非己” ；不同点：不同点：抗原为移植抗原抗原为移植抗原。（一）基本概念（一）基本概念101、主要组织相容性抗原：、主要组织相容性抗原： HLA系统（系统（HLA-类和类和类抗原）类抗原）2、次要组织相容性抗原：、次要组织相容性抗原： mH（引起较弱的排斥反应）（引起较弱的排斥反应） 3、红细胞血型抗原：、红细胞血型抗原： * ABO血型：不仅存在于红细胞表面，也广泛存血型：不仅存在于红细胞表面，也广泛存在于除中枢神经系统外的各种组织细胞表面，并在于除中枢神经系统外的各种组织细胞表面，并可分布于体液及分泌液中。
6、可分布于体液及分泌液中。（二）引起同种移植排斥反应的抗原（二）引起同种移植排斥反应的抗原1112次要组织相容性抗原（次要组织相容性抗原（mH）也能引起排斥反应）也能引起排斥反应 * 供者与受者供者与受者ABO血型不配合血型不配合 受者血清中天然血型抗体与移植物血管内受者血清中天然血型抗体与移植物血管内皮细胞表面的血型抗原结合皮细胞表面的血型抗原结合 激活补体，介导激活补体，介导II型超敏反应型超敏反应 血管内皮细胞损伤和血管内凝血血管内皮细胞损伤和血管内凝血 （超急性排斥反应）（超急性排斥反应）4、组织特异性抗原：、组织特异性抗原：表达在特定细胞、组织和表达在特定细胞、组织和器官表面的抗原称为
7、组织特异性抗原；器官表面的抗原称为组织特异性抗原； * 不同组织器官的组织特异性抗原不同，移植后发生不同组织器官的组织特异性抗原不同，移植后发生排斥反应的强度亦各异。皮肤、肾、肝脏依次减弱。排斥反应的强度亦各异。皮肤、肾、肝脏依次减弱。13 （三）移植排斥反应的免疫学机制（三）移植排斥反应的免疫学机制1、针对移植物的细胞免疫应答机制、针对移植物的细胞免疫应答机制2、针对移植物的体液免疫应答机制、针对移植物的体液免疫应答机制3、NK细胞参与机制细胞参与机制14移植排斥反应的细胞基础移植排斥反应的细胞基础 参与同种移植排斥反应的细胞主要包括参与同种移植排斥反应的细胞主要包括受者受者CD4+T细胞和
8、细胞和CD8+T细胞、细胞、NK细胞及移植物内的过路白细胞。细胞及移植物内的过路白细胞。 （1）T淋巴细胞：活化的淋巴细胞：活化的CD4+T细胞可产生细胞可产生IL-2、IFN-、TNF-等作用于淋巴细胞、等作用于淋巴细胞、M 等，引起迟发型超敏反应。等，引起迟发型超敏反应。CD4+T细胞细胞可产生细胞因子并作用于可产生细胞因子并作用于CTL，产生细胞毒效应，损伤移植物。，产生细胞毒效应，损伤移植物。 （2）过路白细胞（）过路白细胞（passenger leukocyte） 移植物血管内或组织中的移植物血管内或组织中的供者白细胞供者白细胞，其中主要是树突状细胞，其中主要是树突状细胞( dend
9、ritic cell, DC )。移植术后，树突状细胞可从移植物中移出并。移植术后，树突状细胞可从移植物中移出并进入受者体内，通过进入受者体内，通过直接途径直接途径，将供者移植抗原提呈给受者，将供者移植抗原提呈给受者T细细胞。胞。 （3）NK细胞细胞16KIRKIR对对NKNK杀伤靶细杀伤靶细胞的调节作用胞的调节作用识别识别MHC-IMHC-I类分类分子的变化子的变化17（四）单向移植排斥和双向移植排斥（四）单向移植排斥和双向移植排斥模式模式基本概念基本概念单向移植排斥模式单向移植排斥模式双向移植排斥模式双向移植排斥模式18 正常个体接受同种异体移植术后，其免疫系正常个体接受同种异体移植术后，
10、其免疫系统将会对移植物发动免疫攻击，发生统将会对移植物发动免疫攻击，发生宿主抗移宿主抗移植物反应植物反应（host versus graft reaction , HVGR ） 免疫功能严重低下的个体免疫功能严重低下的个体接受含有接受含有大量免疫细大量免疫细胞胞的异体移植物（如骨髓）后，移植物中的免疫的异体移植物（如骨髓）后，移植物中的免疫细胞可被受者的组织相容性抗原激活，产生针对细胞可被受者的组织相容性抗原激活，产生针对受者组织器官的免疫应答，导致受者组织损伤，受者组织器官的免疫应答，导致受者组织损伤，即移植物抗宿主反应即移植物抗宿主反应(graft versus host reaction
11、 , GVHR )。基本概念基本概念19HVGR（宿主抗移植物反应）（宿主抗移植物反应）20GVHR（移植物抗宿主反应）（移植物抗宿主反应）21GRAFT VERSUS HOST DISEASE22 GVHR常见于骨髓、胸腺、脾等免疫器官移植常见于骨髓、胸腺、脾等免疫器官移植或大量输血后；或大量输血后； 免疫学基础：免疫学基础：受者免疫功能严重低下，移植物中含大量免疫活受者免疫功能严重低下，移植物中含大量免疫活性细胞，供、受者间组织相容性抗原不符等。性细胞，供、受者间组织相容性抗原不符等。GVHR最常发生于最常发生于同种骨髓移植后，由此造成对宿主的损伤称为移植物抗宿主病（同种骨髓移植后，由此造
12、成对宿主的损伤称为移植物抗宿主病（graft versus host disease,GVHD） 临床的表现：临床的表现：炎症性疾病，皮疹、腹泻、肺炎等。炎症性疾病，皮疹、腹泻、肺炎等。 主要效应细胞：主要效应细胞：骨髓移植物中成熟骨髓移植物中成熟T细胞。细胞。 供者供者CD4+T细胞识别宿主组织相容性抗原细胞识别宿主组织相容性抗原 发生活化、增殖、分化，产生发生活化、增殖、分化，产生IL-2、IFN-、TNF-等细胞等细胞因子因子 进一步激活进一步激活CTL、M、NK细胞，细胞， 直接或间接杀伤宿主靶细胞直接或间接杀伤宿主靶细胞23T T细胞的同种识别途径细胞的同种识别途径* T细胞细胞在移
13、植排斥过程中起核心作用在移植排斥过程中起核心作用* 移植抗原被特异性移植抗原被特异性T细胞识别的前提：移细胞识别的前提：移植术后，植术后，受者和移植物内的可移动细胞受者和移植物内的可移动细胞能相互流能相互流动，其中动，其中APC和淋巴细胞的移动为和淋巴细胞的移动为T细胞的识别细胞的识别提供基础。提供基础。* 如何识别？如何识别？ 受者受者T细胞的细胞的TCR通过通过直接直接和间接两条途径识别和间接两条途径识别移植物上的同种异型移植物上的同种异型MHC抗抗原。原。单向移植排斥模式单向移植排斥模式（1 1）直接识别途径）直接识别途径(direct recognition)(direct recog
14、nition)（2 2）间接识别途径）间接识别途径(indirect recognition)(indirect recognition)A A：直接识别：直接识别 B B：间接识别：间接识别25(1)直接识别途径直接识别途径(direct recognition)： * 受者受者T细胞细胞TCR特异性识别供者特异性识别供者APC所提呈的同所提呈的同种异型种异型MHC抗原：既可识别完整的同种异型抗原：既可识别完整的同种异型MHC分分子天然结构，也可识别同种异型子天然结构，也可识别同种异型MHC分子分子-抗原肽复抗原肽复合物。合物。 26同种抗原反应性同种抗原反应性TCRTCR识别任何肽段识别任
15、何肽段/ /同种同种MHCMHC复合物复合物* * 任何肽段凡能与同种任何肽段凡能与同种MHCMHC结合，即被受者结合，即被受者T T细胞视为细胞视为“外来抗原外来抗原”27# TCR对对pMHC的识别具有简并性：同一的识别具有简并性：同一TCR可能识别不同可能识别不同pMHC# CDR3的构象具有包容性，可通过构象改变而识别不同的的构象具有包容性，可通过构象改变而识别不同的pMHCThe Journal of Immunology, 2006, 176:26912696.28* 特点特点：速度快、强度大，在：速度快、强度大，在急性排斥急性排斥反应中起主要反应中起主要作用。作用。 *参与直接识
16、别的参与直接识别的T细胞约占细胞约占T细胞总数的细胞总数的1%10%，被称为被称为同种反应性同种反应性T 细胞细胞( allo-reactive T cell)； * 它们对免疫抑制药（如环孢素）比较敏感。它们对免疫抑制药（如环孢素）比较敏感。29直接识别途径直接识别途径(direct recognition)：（2）间接识别途径）间接识别途径(indirect recognition)： * 受者受者APC对供者对供者MHC抗原进行加工、处理，抗原进行加工、处理，以以MHC II类分子类分子-抗原肽复合物的形式提呈给受者抗原肽复合物的形式提呈给受者T 细胞，使之活化，引起排斥反应。细胞，使之
17、活化，引起排斥反应。 30* 特点特点：间接途径有赖于受者的：间接途径有赖于受者的APC对同种异型抗原对同种异型抗原进行加工、处理，其所引起的排斥反应进行加工、处理，其所引起的排斥反应出现较晚出现较晚。 * 参与间接识别的参与间接识别的T 细胞约占细胞约占T 细胞总数的细胞总数的0.01%0.1%，由于此种，由于此种T细胞须识别与自身细胞须识别与自身MHC分分子结合的移植抗原才能产生免疫应答，故又被称为子结合的移植抗原才能产生免疫应答，故又被称为自自身身MHC限制性限制性T 细胞。细胞。 * 间接识别途径对免疫抑制药相对不敏感间接识别途径对免疫抑制药相对不敏感。3132 2、微嵌合状态与双向移
18、植排斥模式、微嵌合状态与双向移植排斥模式 微嵌合状态微嵌合状态(microchimerasm)：HVGR和和GVHR均均存在，但因免疫抑制剂的使用，两者均被削弱，彼此制约存在，但因免疫抑制剂的使用，两者均被削弱，彼此制约而形成一种无反应的状态。而形成一种无反应的状态。 * 解剖学基础：移植物和宿主血管交通；解剖学基础：移植物和宿主血管交通； * 过路白细胞越多的移植物，移出的白细胞也越多，故过路白细胞越多的移植物，移出的白细胞也越多，故容易形成供容易形成供-受者嵌合状态。受者嵌合状态。 * 长期的微嵌合状态有可能导致对移植物的免疫耐受。长期的微嵌合状态有可能导致对移植物的免疫耐受。 “双向移植
19、排斥模式双向移植排斥模式”(Starzl ，1993)：实体器官或：实体器官或骨髓移植后，受者体内均会同时发生骨髓移植后，受者体内均会同时发生HVGR和和GVHR，差，差别仅在于不同移植类型中二者的强度不同，但最终均形成别仅在于不同移植类型中二者的强度不同，但最终均形成二者共存的现象。二者共存的现象。33固有免疫介导移植物损伤的机制固有免疫介导移植物损伤的机制34危险模式理论的理想模型危险模式理论的理想模型同种器官移植同种器官移植 外科手术外科手术 机械性损伤机械性损伤 缺血、缺氧缺血、缺氧 * * 氧依赖性酶功能异常氧依赖性酶功能异常 干扰氧化磷酸化干扰氧化磷酸化ATPATP合成（能量代谢障
20、碍）合成（能量代谢障碍） * * 膜磷脂和膜蛋白改变膜磷脂和膜蛋白改变 胞膜结构和功能受损胞膜结构和功能受损细胞水肿和通透性改变细胞水肿和通透性改变 缺血缺血- -再灌注（再灌注（I/RI/R）损伤）损伤 氧自由基产生氧自由基产生 氧化应激（氧化应激（oxidative stressoxidative stress）35 固有免疫分子相关的免疫病理固有免疫分子相关的免疫病理1 1. alarmin/DAMP. alarmin/DAMP* * 高迁移率族蛋白高迁移率族蛋白B-1B-1（high-mobility group box-1,HMGB-1high-mobility group box-
21、1,HMGB-1）2. 2. 参与负调节的固有免疫分子参与负调节的固有免疫分子* * IDO(indoleamine 2,3-dioxygenase) IDO(indoleamine 2,3-dioxygenase) * * 血红素氧合酶血红素氧合酶1 1（heme oxygenase-1heme oxygenase-1，HO-1HO-1）3. 3. 脂质效应分子脂质效应分子花生四烯酸代谢产物花生四烯酸代谢产物* * COX2COX2* * 脂氧素脂氧素36 一、概述一、概述 二、同种移植排斥的机制二、同种移植排斥的机制 三、移植排斥反应的类型三、移植排斥反应的类型 四、移植排斥反应的防治原则
22、四、移植排斥反应的防治原则移移 植植 免免 疫疫37三、移植排斥反应的类型三、移植排斥反应的类型（一）宿主抗移植物反应（一）宿主抗移植物反应 超急性排斥反应超急性排斥反应 急性排斥反应急性排斥反应 慢性排斥反应慢性排斥反应（二）移植物抗宿主反应（二）移植物抗宿主反应（三）排斥反应的特殊情况（三）排斥反应的特殊情况 免疫赦免区免疫赦免区38 移植物血液循环恢复后数分钟或数移植物血液循环恢复后数分钟或数小时（也可在小时（也可在2448小时）内发生的小时）内发生的排斥反应，由体液免疫介导排斥反应，由体液免疫介导。 * 免疫学基础：免疫学基础：受者体内预存抗受者体内预存抗供者同种异型抗原（如供者同种异
23、型抗原（如HLA抗原、抗原、ABO血型抗原、血小板抗原等）的抗血型抗原、血小板抗原等）的抗体与移植物细胞表面相应抗原结合体与移植物细胞表面相应抗原结合 * 组织病理学特点：组织病理学特点：早期引起毛早期引起毛细血管内大量中粒聚集，小动脉血栓细血管内大量中粒聚集，小动脉血栓形成，继之出现缺血、变性、坏死。形成，继之出现缺血、变性、坏死。 * 可见于移植术前反复多次输血、可见于移植术前反复多次输血、多次妊娠、长期血液透析或再次移植多次妊娠、长期血液透析或再次移植的个体，也可由于移植抗原与病原微的个体，也可由于移植抗原与病原微生物具有共同抗原所致。生物具有共同抗原所致。 1、超急性排斥反应（、超急性
24、排斥反应（hyperacute rejection ） 39 移植后移植后1周至周至3个月内发生的排斥个月内发生的排斥反应，由细胞免疫介导。反应，由细胞免疫介导。 * 免疫学基础：免疫学基础：受者受者T细胞直接细胞直接识别供者识别供者APC表面同种异型表面同种异型MHC抗原，发生激活和增殖，并通过不抗原，发生激活和增殖，并通过不同效应机制损伤移植物。同效应机制损伤移植物。 * 组织病理学特点：组织病理学特点：肾间质炎、肾间质炎、血栓形成、内皮细胞肿胀增生、坏血栓形成、内皮细胞肿胀增生、坏死、肾间质水肿及单个核细胞浸润死、肾间质水肿及单个核细胞浸润。 * 急性血管排斥反应（急性血管排斥反应（ac
25、ute vascular rejection）：）： 宿主针对移植物血管的移植排斥宿主针对移植物血管的移植排斥反应，体液免疫应答与细胞免疫应反应，体液免疫应答与细胞免疫应答机制均参与。答机制均参与。 2、急性排斥反应、急性排斥反应（ acute rejection ）：）：40 3、慢性排斥反应、慢性排斥反应（ chronic rejection ） 多发生于移植术后数月或数年多发生于移植术后数月或数年的移植排斥反应的移植排斥反应 （1）免疫学因素）免疫学因素: 慢性排斥反慢性排斥反应是急性排斥反应反复发作的应是急性排斥反应反复发作的结果，导致移植物组织的退行结果，导致移植物组织的退行性变。体
26、液免疫应答与细胞免性变。体液免疫应答与细胞免疫应答机制均参与。疫应答机制均参与。（2）非免疫学因素）非免疫学因素：局部缺血、：局部缺血、再灌注损伤、免疫抑制剂毒副再灌注损伤、免疫抑制剂毒副作用、巨细胞病毒作用、巨细胞病毒( cytomagalo virus )感染、高血压、糖尿病感染、高血压、糖尿病等均可参与慢性排斥的发生。等均可参与慢性排斥的发生。41发生发生时间时间反应机制反应机制病理表现病理表现超急超急性排性排斥反斥反应应血管血管接通接通后数后数分钟分钟至至24h见于反复输血、多次妊娠、见于反复输血、多次妊娠、长期血液透析或再次移植的长期血液透析或再次移植的个体，受者体内预先存在抗个体，
27、受者体内预先存在抗供者组织抗原的抗体，包括供者组织抗原的抗体，包括ABO、血小板、血小板、HLA、血管、血管内皮细胞抗原；内皮细胞抗原；毛细血管和小血管毛细血管和小血管内皮细胞损伤、血内皮细胞损伤、血栓使移植器官发生栓使移植器官发生不可逆性缺血、变不可逆性缺血、变性和坏死性和坏死 (A)急性急性排斥排斥反应反应移植移植后后1个月个月内内Th1细胞介导迟发型超敏反细胞介导迟发型超敏反应，应，CTL、mf f、NK直接杀直接杀伤伤移植器官疼痛或功移植器官疼痛或功能障碍，移植组织能障碍，移植组织出现大量出现大量mf f和淋巴和淋巴细胞浸润细胞浸润(B,C)慢性慢性排斥排斥反应反应移植移植后数后数周、
28、周、数月数月甚至甚至数年数年Th1细胞通过间接识别途径细胞通过间接识别途径识别血管内皮细胞并介导迟识别血管内皮细胞并介导迟发型超敏反应，发型超敏反应，Th2细胞辅细胞辅助助B细胞产生抗体；急性排细胞产生抗体；急性排斥反复发作，引起移植物血斥反复发作，引起移植物血管内皮细胞持续性轻微损伤，管内皮细胞持续性轻微损伤，并不断分泌多种生长因子；并不断分泌多种生长因子；血管平滑肌细胞增血管平滑肌细胞增生，动脉硬化、血生，动脉硬化、血管壁炎性细胞浸润，管壁炎性细胞浸润，导致移植器官正常导致移植器官正常结构逐渐消失结构逐渐消失(D)ABCD宿主抗移植物反应类型宿主抗移植物反应类型42三、移植排斥反应的类型三
29、、移植排斥反应的类型（一）宿主抗移植物反应（一）宿主抗移植物反应 超急性排斥反应超急性排斥反应 急性排斥反应急性排斥反应 慢性排斥反应慢性排斥反应（二）移植物抗宿主反应（二）移植物抗宿主反应（三）排斥反应的特殊情况（三）排斥反应的特殊情况 免疫赦免区免疫赦免区43免疫赦免区免疫赦免区 机体接受同种或异种移植后不发生或仅发生机体接受同种或异种移植后不发生或仅发生轻微排斥反应的部位。包括胸腺、角膜、眼前房轻微排斥反应的部位。包括胸腺、角膜、眼前房、软骨、脑、胎盘滋养层、内分泌腺等；、软骨、脑、胎盘滋养层、内分泌腺等；l 这些部位与血液循环和淋巴循环相对隔绝，有些部位还这些部位与血液循环和淋巴循环相
30、对隔绝，有些部位还有特殊的屏障结构，故淋巴细胞和抗体不易进入；有特殊的屏障结构，故淋巴细胞和抗体不易进入；l 某些组织（如软骨）抗原性较弱，不易发生排斥反应；某些组织（如软骨）抗原性较弱，不易发生排斥反应；l 某些赦免区组织细胞高表达某些赦免区组织细胞高表达Fas L，同种异体反应性，同种异体反应性T细细胞进入该部位并被激活后，可高表达胞进入该部位并被激活后，可高表达Fas 抗原，从而通过抗原，从而通过Fas/FasL途径使激活的特异性途径使激活的特异性T细胞凋亡细胞凋亡(apoptosis ) ,导致导致对移植物的耐受。对移植物的耐受。44 一、概述一、概述 二、同种移植排斥的机制二、同种移
31、植排斥的机制 三、移植排斥反应的类型三、移植排斥反应的类型 四、移植排斥反应的防治原则四、移植排斥反应的防治原则移移 植植 免免 疫疫45四、移植排斥反应防治原则四、移植排斥反应防治原则46先防后治47 1、ABO 血型血型 2、HLA型别型别 3、预存抗体的测定、预存抗体的测定 4、交叉配型：、交叉配型：将受者或供者淋巴细胞进行混合将受者或供者淋巴细胞进行混合培养（培养（mixed lymphocyte culture, MLC），细胞增），细胞增殖反应的水平与供、受者间组织相容性程度呈负殖反应的水平与供、受者间组织相容性程度呈负相关。相关。 5、mH抗原分型：抗原分型：男性个体组织细胞表面
32、表达男性个体组织细胞表面表达与性别相关的与性别相关的mH抗原；应尽可能选择同性别的供抗原；应尽可能选择同性别的供者。者。（一）正确合理的组织配型（一）正确合理的组织配型48HLA MATCHING AND GRAFT SURVIVAL49（二）急性排斥的免疫学监视（二）急性排斥的免疫学监视 临床症状、组织活检及生化检测临床症状、组织活检及生化检测 免疫学指标免疫学指标: T细胞数量增多；细胞数量增多；CD4+/CD8+T细胞细胞比值上升；补体水平下降；溶菌酶升高；某些细比值上升；补体水平下降；溶菌酶升高；某些细胞因子（如胞因子（如TNF-、IL-1、IL-4、IL-6、IFN-等）等）水平升高
33、；某些可溶性细胞因子受体（如可溶性水平升高；某些可溶性细胞因子受体（如可溶性IL-2受体）及粘附分子受体（可溶性受体）及粘附分子受体（可溶性ICAM-1受体）受体）水平升高等。水平升高等。50（三）免疫抑制措施（三）免疫抑制措施 1、免疫抑制剂的应用、免疫抑制剂的应用 （1）化学性免疫抑制剂）化学性免疫抑制剂 （2）生物性免疫抑制剂）生物性免疫抑制剂 （3）中草药）中草药 2、淋巴结照射、淋巴结照射51免疫抑制剂抑制免疫抑制剂抑制T细胞活化细胞活化52抑制性免疫细胞输入疗法Wood KJ, et al. Nat Rev Immunol. 2012 ,25;12(6):41753（四）诱导免疫耐
34、受（四）诱导免疫耐受l移植物的预处理（去除移植物的预处理（去除T细胞）细胞）l移植前输供者血或供体骨髓移植前输供者血或供体骨髓l 胸腺内注射供者抗原胸腺内注射供者抗原l T细胞疫苗细胞疫苗l 免疫隔离免疫隔离54移植存在的问题移植物短缺移植物短缺排斥反应排斥反应免疫抑制手段的副作用免疫抑制手段的副作用花费高昂花费高昂原发疾病对移植物的损坏原发疾病对移植物的损坏干 细 胞干 细 胞组织工程组织工程脑死亡脑死亡异种移植异种移植55干细胞用于人类人工气管植入Jungebluth P et al.Lancet 2011,378(9808):199756这个人造气管来自患者自身的干细胞，科学家将这些干细
35、胞这个人造气管来自患者自身的干细胞，科学家将这些干细胞“栽培栽培”在在精心设计的精心设计的Y形人造支架上，最终培育出可供移植的人造气管形人造支架上，最终培育出可供移植的人造气管干细胞再编程干细胞再编程(Stem Cell Reprogramming)将普通皮肤皮肤细胞转化为诱导型多功能干细胞诱导型多功能干细胞(Induced Pluripotent Stem Cell, IPS )57IPS大大扩展了干细胞的来源。大大扩展了干细胞的来源。 2007年：年： Nature& Science 十大科学进展第二十大科学进展第二 2008年：年： Science 十大科学进展第一十大科学进展第一585
36、9日本理化研究所（日本理化研究所（RIKEN）利用能发育成多种细胞的）利用能发育成多种细胞的iPS细胞细胞制成视网膜细胞，并于当日移植到一名渗出型老年黄斑变性女制成视网膜细胞，并于当日移植到一名渗出型老年黄斑变性女患者的右眼中。患者的右眼中。Ekser B, et al. Lancet. 2012,18;379(9816):67260 猪是为人类提供异种移植物最理想的物种，其特点是猪是为人类提供异种移植物最理想的物种，其特点是数量众多、饲养与繁殖方便、脏器的主要解剖学和生理学数量众多、饲养与繁殖方便、脏器的主要解剖学和生理学指标与人类接近、一般不引起伦理学争议。指标与人类接近、一般不引起伦理学
37、争议。 超急性排斥是首要障碍，由于灵长类动物血清中存在超急性排斥是首要障碍，由于灵长类动物血清中存在针对猪血管内皮细胞表面针对猪血管内皮细胞表面a a-半乳糖的天然抗体；猪细胞表半乳糖的天然抗体；猪细胞表面的补体调节蛋白与人补体成分不协同，不能抑制人补体面的补体调节蛋白与人补体成分不协同，不能抑制人补体激活及其溶细胞作用。激活及其溶细胞作用。 防治策略包括清除受者体内的天然抗体；清除供者移防治策略包括清除受者体内的天然抗体；清除供者移植物组织器官的半乳糖或抑制其表达；阻断受者补体激活植物组织器官的半乳糖或抑制其表达；阻断受者补体激活途径。途径。 异种移植的试验研究异种移植的试验研究 61623D生物打印开启造物新纪元生物打印开启造物新纪元THANK YOUTHANK YOU63
