1、Inherited Metabolic DisordersIMD一、遗传代谢病的定义一、遗传代谢病的定义 是因基因突变，引起蛋白质分子在结构和功能上的改变，是因基因突变，引起蛋白质分子在结构和功能上的改变，导致由多肽和（或）蛋白组成的酶、受体、载体及膜泵生物导致由多肽和（或）蛋白组成的酶、受体、载体及膜泵生物合成发生遗传缺陷，使机体生化反应出现异常而导致的疾病，合成发生遗传缺陷，使机体生化反应出现异常而导致的疾病，多为单基因遗传病，包括氨基酸、有机酸、脂肪酸等先天性多为单基因遗传病，包括氨基酸、有机酸、脂肪酸等先天性的代谢缺陷。的代谢缺陷。遗传代谢病病种繁多，医学界目前已发现近遗传代谢病病种繁
2、多，医学界目前已发现近1000种种单病发病率低，但总体发病率可达活产婴儿的单病发病率低，但总体发病率可达活产婴儿的1500；二、遗传代谢病的发病机制二、遗传代谢病的发病机制三、遗传代谢病的临床危害三、遗传代谢病的临床危害 遗传代谢病的临床危害遗传代谢病的临床危害常见临床症状常见临床症状具体描述具体描述神经系统异常神经系统异常发育异常发育异常/倒退、智低、惊厥、共济失调、椎体外系倒退、智低、惊厥、共济失调、椎体外系运动障碍等，是遗传代谢病最常见的临床症状运动障碍等，是遗传代谢病最常见的临床症状代谢性酸中毒代谢性酸中毒表现为嗜睡，喂养困难，发作性呕吐，呼吸异常等；表现为嗜睡，喂养困难，发作性呕吐，
3、呼吸异常等；严重呕吐严重呕吐常与进食蛋白质有关，常见于氨基酸病、常与进食蛋白质有关，常见于氨基酸病、有机酸代有机酸代谢病等谢病等肝脏肿大肝脏肿大或功或功能能不全不全见于糖原病、半乳糖血症、粘多糖病见于糖原病、半乳糖血症、粘多糖病、肝豆状核变、肝豆状核变性性等等特殊气味特殊气味如如“鼠尿味鼠尿味”（PKU，尿、汗排出苯乙酸增多）；，尿、汗排出苯乙酸增多）；“枫糖浆味枫糖浆味”（枫糖尿症）等枫糖尿症）等，主要见于氨基酸和，主要见于氨基酸和有机酸代谢异常有机酸代谢异常皮肤和毛发异皮肤和毛发异常常如色素减少（苯丙酮尿症、白化病、同型胱氨酸尿如色素减少（苯丙酮尿症、白化病、同型胱氨酸尿症等），皮肤粘膜色
4、素加深（肾上腺脑白质营养不症等），皮肤粘膜色素加深（肾上腺脑白质营养不良）；脱发（多种羧化酶缺乏良）；脱发（多种羧化酶缺乏）等）等儿科教研室 叶萍 是一种较常见的常染色体隐性遗传病，氨基酸代是一种较常见的常染色体隐性遗传病，氨基酸代谢性疾病谢性疾病 生化特点：由于肝内苯丙氨酸羟化酶的缺乏，体生化特点：由于肝内苯丙氨酸羟化酶的缺乏，体内各组织不能将苯丙氨酸羟化为络氨酸；苯丙氨内各组织不能将苯丙氨酸羟化为络氨酸；苯丙氨酸旁路激活大量苯丙酮酸及其代谢产物从尿中排酸旁路激活大量苯丙酮酸及其代谢产物从尿中排出，故称苯丙酮尿症。出，故称苯丙酮尿症。 临床主要表现：智力低下、癫痫发作和色素减少临床主要表现：
5、智力低下、癫痫发作和色素减少 早期诊断、合理的饮食是挽救患儿的关键。早期诊断、合理的饮食是挽救患儿的关键。 ( (Earlier period diagnosis and Earlier period diagnosis and reasonable diet is the key)发病率发病率 发病率：美发病率：美 1 114000 14000 日日 1 160000 60000 中中 1 11 110100000 我国每年约有我国每年约有1500150020002000名患儿出生名患儿出生( (Incidence: 1500-2000 were born one Incidence: 15
6、00-2000 were born one year.) year.) 苯丙酮尿症的历史苯丙酮尿症的历史(1)(1) 19341934年挪威医师年挪威医师FollingFolling用用FeClFeCl3 3检查智检查智力障碍小儿力障碍小儿, ,发现尿液呈绿色反应，并发现尿液呈绿色反应，并分离出苯丙酮酸。分离出苯丙酮酸。 19381938年年FollingFolling发现这类病人血苯丙氨发现这类病人血苯丙氨酸浓度升高。酸浓度升高。 19471947年年JervisJervis发现正常人肝脏组织的上发现正常人肝脏组织的上清液能将苯丙氨酸转变为酪氨酸，清液能将苯丙氨酸转变为酪氨酸， PKU PK
7、U病人肝组织不能。病人肝组织不能。 19531953年德国医师年德国医师BickelBickel首先报道用低首先报道用低PhePhe奶方奶方治疗治疗PKUPKU获得成功获得成功 19631963年美国年美国GuthrieGuthrie医师首创细菌抑制法进行医师首创细菌抑制法进行新生儿筛查新生儿筛查 19761976年年LeemingLeeming发现第一例生物蝶呤合成酶发现第一例生物蝶呤合成酶PTPSPTPS缺乏缺乏 19831983年美国年美国WooWoo克隆了克隆了PKUPKU的致病基因苯丙氨酸的致病基因苯丙氨酸羟化酶，为基因诊断和产前诊断开辟了道路。羟化酶，为基因诊断和产前诊断开辟了道路
8、。 苯丙酮尿症的历史苯丙酮尿症的历史( (2 2) )遗传方式遗传方式 常染色体隐性遗传病常染色体隐性遗传病 苯丙氨酸羟化酶基因位于第苯丙氨酸羟化酶基因位于第1212号染色体长号染色体长臂臂2 2区区2-42-4带带 患儿的父母是疾病的携带者患儿的父母是疾病的携带者 子代发病的概率子代发病的概率2525二、发病机制二、发病机制（一）经典型苯丙氨酸代谢障碍示意图（一）经典型苯丙氨酸代谢障碍示意图（90）蛋白质合成蛋白质合成 (phenylalanime hydroxylase PHA) 碘化碘化 甲状腺素甲状腺素 必需氨基酸必需氨基酸 苯丙氨酸苯丙氨酸 苯丙氨酸羟化酶苯丙氨酸羟化酶 络氨酸络氨酸
9、 羟化羟化 多巴多巴 BH4 BH2 氧化氧化 脱羧脱羧 PA转氨酶转氨酶 二氢喋呤还原酶二氢喋呤还原酶正羟苯乙酸正羟苯乙酸 苯丙酮酸苯丙酮酸 苯乳酸苯乳酸 黑素黑素 多巴胺多巴胺（三氯化铁）（三氯化铁） （鼠尿味）（鼠尿味）（二硝基苯肼）（二硝基苯肼） 对羟苯丙酸氧化酶对羟苯丙酸氧化酶 去甲肾上腺素去甲肾上腺素 苯乙酸苯乙酸 （发霉味）（发霉味） 肾上腺素肾上腺素 高苯丙氨酸血症（高苯丙氨酸血症（hyperphenylalanemia）代谢产物蓄积在血、脑脊液和各组织中代谢产物蓄积在血、脑脊液和各组织中 致脑细胞的不可逆损害致脑细胞的不可逆损害 （二）非典型PKU酶缺乏示意图 尿苷三磷酸（尿
10、苷三磷酸（GTP） GTP环化水合酶（环化水合酶（PTS） 三磷酸二氢新喋呤三磷酸二氢新喋呤 6丙酮酰四氢喋呤合成酶丙酮酰四氢喋呤合成酶 6丙酮酰四氢喋呤丙酮酰四氢喋呤 墨喋呤还原酶墨喋呤还原酶辅酶辅酶 四氢生物喋呤四氢生物喋呤 苯丙氨酸苯丙氨酸 络氨酸络氨酸 色氨酸色氨酸 二氢生物喋呤还原酶二氢生物喋呤还原酶 PH 辅酶辅酶 醌式二氢生物喋呤醌式二氢生物喋呤 络氨酸络氨酸 多巴胺多巴胺 5-羟色胺羟色胺 （三）作用机制高苯丙氨酸即其异常代谢产物高苯丙氨酸即其异常代谢产物 抑制脑组织抑制脑组织L-谷氨酸脱羧酶的活性谷氨酸脱羧酶的活性 氨基丁酸氨基丁酸 抑制色氨酸羟化酶抑制色氨酸羟化酶 5-羟色
11、胺生成羟色胺生成 抑制多巴脱羧酶活性抑制多巴脱羧酶活性 多巴胺多巴胺 抑制黑素酶氧化抑制黑素酶氧化 黑素黑素苯丙酮酸苯丙酮酸 抑制线粒体丙酮酸转换酶抑制线粒体丙酮酸转换酶 ATP生成生成 抑制脑髓鞘形成抑制脑髓鞘形成 抑制氨基酸转运系统抑制氨基酸转运系统 AA摄入摄入 脑蛋白质及有关神经脑蛋白质及有关神经递质合成递质合成 抑制脂肪酸去饱和酶抑制脂肪酸去饱和酶 脑苷脂代谢脑苷脂代谢三、临床表现 初生初生 正常正常 3月后月后 呕吐、易激惹、生长迟缓，呕吐、易激惹、生长迟缓， 49月月 明显智力发育迟缓、语言发育障碍明显智力发育迟缓、语言发育障碍 智力障碍程度智力障碍程度 IQ 60 80 轻度轻
12、度 癫痫发作（占癫痫发作（占14）生后）生后18月内出现、伴严重智低、月内出现、伴严重智低、发作形式多样，婴儿痉挛或其他，发作形式多样，婴儿痉挛或其他，80有脑电图异常有脑电图异常 NS异常体征：小脑畸形、肌张力、异常步态、肢体重异常体征：小脑畸形、肌张力、异常步态、肢体重复动作、精神异常（兴奋不安、多动、攻击行为）复动作、精神异常（兴奋不安、多动、攻击行为）三、临床表现 皮肤、毛发（皮肤、毛发（90）：渐变浅，虹膜色素减少）：渐变浅，虹膜色素减少 13 皮肤干燥、湿疹皮肤干燥、湿疹 特殊气味特殊气味 尿：鼠尿味（苯乳酸）尿：鼠尿味（苯乳酸） 尿、汗：发霉味（苯乙酸）尿、汗：发霉味（苯乙酸）
13、以上症状，除智力障碍外经饮食治疗后可以得到控制以上症状，除智力障碍外经饮食治疗后可以得到控制 PKU女性怀孕所生后代，即使不是女性怀孕所生后代，即使不是PKU患者，也常伴患者，也常伴智低、小脑畸形（孕期苯丙酮酸及代谢产物智低、小脑畸形（孕期苯丙酮酸及代谢产物 、络氨酸、络氨酸羟化障碍所致）羟化障碍所致）三、临床表现 非典型非典型PKUPKU，又称恶性又称恶性PKUPKU，占占1 12 2，包括，包括三种途径所致的四氢生物喋呤缺乏症三种途径所致的四氢生物喋呤缺乏症除以上症状外，神经系统表现尤为突出。如：肌张除以上症状外，神经系统表现尤为突出。如：肌张力异常、不自主运动、震颤、阵发行角弓反张、惊力
14、异常、不自主运动、震颤、阵发行角弓反张、惊厥发作等厥发作等如不经治疗，常在幼儿期死亡。如不经治疗，常在幼儿期死亡。单独使用苯丙氨酸饮食疗法可使血单独使用苯丙氨酸饮食疗法可使血PA PA ，但但NSNS症状症状持续存在并进展持续存在并进展临床分类临床分类1.1.经典型经典型PKUPKU2.2.暂时性高苯丙氨酸血症暂时性高苯丙氨酸血症 3.3.四氢生物蝶呤四氢生物蝶呤(BH4)(BH4)缺乏缺乏 苯丙氨酸羟化酶活性为正常人活性的苯丙氨酸羟化酶活性为正常人活性的0 04%4% 具有经典型具有经典型PKUPKU的临床表现的临床表现 尿尿FeClFeCl3 3、DNPHDNPH试验强阳性试验强阳性 血血
15、PhePhe浓度浓度1200umol/l(20mg/dl)1200umol/l(20mg/dl)1.1.经典型经典型PKUPKU 由于苯丙氨酸羟化酶成熟延迟由于苯丙氨酸羟化酶成熟延迟 生后生后3 3个月后可出现轻度个月后可出现轻度PKUPKU的症的症状状 血血PhePhe浓度在浓度在2 2岁后下降至正常岁后下降至正常 生长及智能发育可正常生长及智能发育可正常。2.2.暂时型暂时型PKUPKU3.3.四氢生物蝶呤四氢生物蝶呤(BH4)(BH4)缺乏缺乏A.A.四氢生物蝶呤（四氢生物蝶呤（BH4BH4）是苯丙氨酸、酪氨酸、）是苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸羟化酶的辅基色氨酸羟化酶的辅基B.BH4B.BH
16、4缺乏症是一种特殊类型的缺乏症是一种特殊类型的PKUPKU，又称恶，又称恶性性PKU.PKU.C.C.染色体隐性遗传染色体隐性遗传D.BH4D.BH4缺乏症临床类似缺乏症临床类似PKUPKU，易误诊，易误诊F.F.预后比预后比PKUPKU差，需特殊治疗差，需特殊治疗四四 PKU PKU的实验室诊断的实验室诊断 PKUPKU典型症状出现后，诊断并不困典型症状出现后，诊断并不困难，但为时已晚，因一旦出现症状，难，但为时已晚，因一旦出现症状，常表示脑已有不可逆的损害，失去治常表示脑已有不可逆的损害，失去治疗时机。故应强调症状前诊断，即宫疗时机。故应强调症状前诊断，即宫内或新生儿期确诊，及时治疗。内或
17、新生儿期确诊，及时治疗。1.新生儿期筛查新生儿期筛查A: GuthrieA: Guthrie细菌抑制试验（半定量测定）细菌抑制试验（半定量测定） 喂奶三日，采集足跟末梢血，吸在厚滤纸上晾干，喂奶三日，采集足跟末梢血，吸在厚滤纸上晾干，放在含变异枯草杆菌的培养基上培养。放在含变异枯草杆菌的培养基上培养。 阳性者（血苯丙氨酸阳性者（血苯丙氨酸0.24mmol/L0.24mmol/L），宜进一步），宜进一步测定血苯丙氨酸浓度以确诊；测定血苯丙氨酸浓度以确诊； 新生儿疾病筛查中心工作新生儿疾病筛查中心工作采血采血邮寄邮寄化验化验结果通知结果通知治疗治疗医医 院院信 件信 件实实 验验 室室如如 果果阳
18、阳 性性通通 知知医医 院院和和家家 属属姓名姓名:出生日期出生日期:电话电话: DAYS治疗治疗2.2.酶学诊断酶学诊断 PAHPAH仅存肝细胞，肝活检检测肝细胞内仅存肝细胞，肝活检检测肝细胞内PAHPAH活活性，临床少用性，临床少用 经典型经典型PKUPKU： PAH PAH活性仅为正常活性仅为正常0-4.4%0-4.4%；高苯丙氨酸血症：高苯丙氨酸血症： PAHPAH活性为正常活性为正常1.5%-34.5%1.5%-34.5%； 非经典型非经典型PKUPKU： DHPR DHPR、6-PTS6-PTS、GTP-PHGTP-PH等酶活等酶活性的检测可采用外周血红细胞、性的检测可采用外周血红
19、细胞、白细胞或皮肤成纤维细胞测定。白细胞或皮肤成纤维细胞测定。(1).血浆苯丙氨酸浓度测定正常血正常血phephe浓度为浓度为0.060.18mmol/L(13mg/dL),0.060.18mmol/L(13mg/dL),意义：意义：A.A.若血若血phephe1.2mmol/L1.2mmol/L，可确诊，可确诊PKUPKU ；B.B.若血若血phephe浓度在浓度在0.241.2mmol/L0.241.2mmol/L之间，行苯丙氨酸负之间，行苯丙氨酸负荷试验。荷试验。苯丙氨酸负荷试验：口服苯丙氨酸苯丙氨酸负荷试验：口服苯丙氨酸100mg/kg100mg/kg结果判断：结果判断：血血pheph
20、e1.2mmol/L1.2mmol/L，为经典型，为经典型PKUPKU；血血phephe仍为仍为 0.241.2mmol/L 0.241.2mmol/L，则为高苯丙氨酸血症。，则为高苯丙氨酸血症。血浆苯丙氨酸浓度测定联合负荷试验：联合负荷试验： 口服口服L-Phe 100mg/kgL-Phe 100mg/kg，3 3小时后口服小时后口服BHBH4 4 200mg/kg200mg/kg，分别于，分别于0 0、3 3、7 7、1111小时后各抽血一次小时后各抽血一次测测PhePhe浓度。浓度。结论：结论： 经典型经典型PKUPKU：血浆：血浆PhePhe浓度不受浓度不受BHBH4 4负荷的影响，负
21、荷的影响， PhePhe轻度下降；轻度下降； 非经典型非经典型PKUPKU：口服：口服BHBH4 4 后后PhePhe明显下降。明显下降。 (2).尿蝶呤图谱分析尿蝶呤图谱分析新蝶呤新蝶呤（NeoNeo）生物蝶呤生物蝶呤（ Bio Bio）N/BN/BBHBH4 4PAHPAH缺乏型（经典型缺乏型（经典型PKUPKU）DHPRDHPR缺乏型缺乏型PKUPKU6-PTS6-PTS缺乏型缺乏型PKUPKUGTPCHGTPCH缺乏型缺乏型PKUPKU应用高压液相层析（应用高压液相层析（HPLCHPLC）法测定尿液中新蝶呤和生物蝶呤含量）法测定尿液中新蝶呤和生物蝶呤含量(3).(3).尿筛查尿筛查对可
22、疑的较大儿童进行初筛，特异性差；对可疑的较大儿童进行初筛，特异性差； 尿三氯化铁试验：尿三氯化铁试验：新鲜尿液新鲜尿液5mL5mL中加入中加入几滴几滴10%FeCl10%FeCl3 3；阳性：反应呈蓝绿色阳性：反应呈蓝绿色 尿尿2 2，4-4-二硝基甲苯试验（二硝基甲苯试验（DHPHDHPH）试验：）试验：阳性：黄色沉淀阳性：黄色沉淀阳性结果示往往为时已晚，失去治疗时机。阳性结果示往往为时已晚，失去治疗时机。(4).DNA(4).DNA分析分析应用染色体原位杂交技术应用染色体原位杂交技术 1.1.PHAPHA基因定位于基因定位于21q22-24.121q22-24.1，突变位点达，突变位点达
23、300 300种以上，最常位于外显子种以上，最常位于外显子7 7； 2.GTP-PH 2.GTP-PH基因定位于基因定位于14q22.1-22.214q22.1-22.2； 3.DHPR 3.DHPR基因定位于基因定位于4p15.34p15.3； 4.6-PTS 4.6-PTS基因定位基因定位11 q22.3- 23.311 q22.3- 23.3(5).(5).血浆游离氨基酸分析血浆游离氨基酸分析 清晨空腹采血标本清晨空腹采血标本2mL2mL，立即分离血清后，立即分离血清后置置-80-80冰箱保存待检。冰箱保存待检。 可鉴别其他的氨基酸缺陷，可鉴别其他的氨基酸缺陷，PKUPKU血苯丙血苯丙氨
24、酸增高。氨酸增高。 表现为不同程度脑发育不良，表现为表现为不同程度脑发育不良，表现为脑皮质萎缩和脑白质脱髓鞘变。脑皮质萎缩和脑白质脱髓鞘变。3.3.头颅头颅CTCT和和MRIMRI： 约约8080病儿有脑电图异常，表现病儿有脑电图异常，表现为高峰节律紊乱、灶性棘波等。为高峰节律紊乱、灶性棘波等。 评估智能发育程度。评估智能发育程度。4.4.脑电图脑电图5.5.智力测定智力测定 苯丙酮尿症的产前诊断步骤苯丙酮尿症的产前诊断步骤 智能落后智能落后 诊断、鉴别诊断诊断、鉴别诊断 其它病因其它病因 经典型经典型PKU PKU BH4BH4缺乏缺乏 遗传咨询遗传咨询 家系家系DNADNA分析分析, ,
25、寻找基因突变寻找基因突变, , 联锁分析（微卫星）联锁分析（微卫星） 怀孕怀孕, , 绒毛膜或羊水细胞绒毛膜或羊水细胞DNADNA分析分析 结果分析与咨询结果分析与咨询产前诊断产前诊断六、治六、治 疗疗 治治 疗疗 原原 则则 低苯丙氨酸饮食低苯丙氨酸饮食 开始治疗的年龄越小，预后越好，开始治疗的年龄越小，预后越好， 发病后治疗者可能减轻癜痫和行为异常发病后治疗者可能减轻癜痫和行为异常 对已存在的脑组织损害无明显改善对已存在的脑组织损害无明显改善 PhePhe是一种必需氨基酸，应保持血是一种必需氨基酸，应保持血PhePhe浓度浓度在在120120至至360mol/L360mol/L治疗方法治疗
26、方法 一经诊断，停止哺乳一经诊断，停止哺乳 给予低苯丙氨酸奶方治疗给予低苯丙氨酸奶方治疗, ,控制血苯丙氨控制血苯丙氨酸浓度酸浓度 待血浓度降至理想浓度时，逐渐少量添加待血浓度降至理想浓度时，逐渐少量添加天然饮食，首选母乳天然饮食，首选母乳 进食后进食后2 2小时采血小时采血 每次添加天然饮食或更换食谱后每次添加天然饮食或更换食谱后3 3天天, ,复查复查血苯丙氨酸血苯丙氨酸BH4BH4缺乏症治疗方案缺乏症治疗方案 降低血降低血PhePhe浓度浓度 改善神经系统症状改善神经系统症状 串联质谱技术在遗传代谢病检测中的应用串联质谱技术在遗传代谢病检测中的应用（tandem mass spectro
27、metry，MS/MS) 质谱仪：通过检测物质的质量与电荷比(m/z)，对物质进行定性和定量的分析仪器。 MS/MS： 由2个质谱仪经1个碰撞室串联而成。 l没有症状之前没有症状之前的筛查性检测的筛查性检测l新生儿新生儿遗传代谢病的实验室检测遗传代谢病的实验室检测03个月个月312个月个月一岁以后一岁以后蓄积蓄积期期常无异常常无异常多数在此阶段发病多数在此阶段发病亦有亦有发病发病l对临床疑似患者的诊断性检测对临床疑似患者的诊断性检测l高危新生儿、婴幼儿、儿童少年等高危新生儿、婴幼儿、儿童少年等世界上最先近的世界上最先近的IMD检测技术检测技术串联质谱串联质谱串联质谱技术如何应用于遗传代谢病的检
28、测串联质谱技术如何应用于遗传代谢病的检测1、对体内数十个代谢物质进行定性定量检测，分析机体代谢状态及其变异。（检测A、B、C等物质）2、进行氨基酸、有机酸、脂肪酸、游离肉碱和酰基肉碱代谢评价，综合判断40余种遗传代谢病的发病情况。串联质谱技术为什么能检测遗传代谢病？串联质谱技术为什么能检测遗传代谢病？结果评价结果评价 各指标值各指标值 串联质谱遗传代谢病检测流程串联质谱遗传代谢病检测流程 新生儿（出生新生儿（出生48h后）后） 或或 临床疑似者临床疑似者 采血，制作滤纸干血片采血，制作滤纸干血片 送实验室检测送实验室检测 40余种余种IMD阴阳性结果报告（阴阳性结果报告（5个工作日）个工作日）
29、串联质谱遗传代谢病检测流程串联质谱遗传代谢病检测流程 标本的采集标本的采集1、确定采血、确定采血部位部位2、按摩或热、按摩或热敷敷 采血部位采血部位3、消毒并拭、消毒并拭干采血部位干采血部位4、针刺采血，、针刺采血，拭去第一滴血拭去第一滴血5、单面轻压、单面轻压滤纸，取血浸滤纸，取血浸透点样环透点样环6、按采血卡、按采血卡要求连续采血要求连续采血说明：新生儿以外的对象可以是手指末梢血、静脉血制成的滤纸干血片标本串联质谱技术检测的遗传代谢病病种及对应指标串联质谱技术检测的遗传代谢病病种及对应指标 遗传代谢病病种遗传代谢病病种对应的串联质谱检测参数对应的串联质谱检测参数18种种氨基酸代谢症：氨基酸
30、代谢症：高苯丙氨酸血症高苯丙氨酸血症 PhePhe，Phe/Tyr酪氨酸血症酪氨酸血症 I、II、III型型TyrTyr，Met枫糖尿病枫糖尿病LeuLeu, Val, Val瓜氨酸血症瓜氨酸血症-ICitCit瓜氨酸血症瓜氨酸血症II型型Cit,Met,Tyr,Ser,ThrCit,Met,Tyr,Ser,Thr14种种有机酸血症：有机酸血症：甲基丙二酸血症甲基丙二酸血症C3,C3/C2C3,C3/C2丙酸血症丙酸血症 C3,C3/C2C3,C3/C2异戊酸血症异戊酸血症C5,C5/C2C5,C5/C214种种脂肪酸氧化缺陷疾病：脂肪酸氧化缺陷疾病：肉碱转运障碍肉碱转运障碍 C0C0降低降低
31、肉碱棕榈酰转移酶缺乏症肉碱棕榈酰转移酶缺乏症 I型型C0C0肉碱棕榈酰转移酶缺乏症肉碱棕榈酰转移酶缺乏症II型型C16,C18,C14,C12C16,C18,C14,C12治疗手段举例治疗手段举例遗传代谢病遗传代谢病治疗手段治疗手段1 1饮食治疗饮食治疗限制前驱物的摄人限制前驱物的摄人苯丙酮尿症苯丙酮尿症低苯丙氨酸饮食低苯丙氨酸饮食枫糖尿症枫糖尿症低支链氨基酸饮食低支链氨基酸饮食高氨血症高氨血症低蛋白、高热量饮食低蛋白、高热量饮食半乳糖血症半乳糖血症无乳糖、无半乳糖饮食无乳糖、无半乳糖饮食家族性高胆固醇血症家族性高胆固醇血症限制胆固醇饮食限制胆固醇饮食有机酸血症有机酸血症低蛋白、高热量饮食低蛋
32、白、高热量饮食脂肪酸代谢病脂肪酸代谢病低脂肪饮食，预防饥饿低脂肪饮食，预防饥饿2 2药物药物补充缺乏物质或辅酶，促进蓄积物的排泄补充缺乏物质或辅酶，促进蓄积物的排泄四氢生物蝶呤缺乏症四氢生物蝶呤缺乏症四氢生物蝶呤、四氢生物蝶呤、5羟色氨酸、左旋多巴羟色氨酸、左旋多巴酪氨酸血症酪氨酸血症-1型型尼体西农尼体西农甲基丙二酸血症甲基丙二酸血症(维生素维生素BI2反应型反应型)维生素维生素Bl2肝豆状核变性肝豆状核变性D D青霉胺青霉胺3 3纠正酶缺陷、基因治疗纠正酶缺陷、基因治疗高雪氏病高雪氏病骨髓移植、酶替代治疗等骨髓移植、酶替代治疗等部分氨基酸、有机酸代谢异常部分氨基酸、有机酸代谢异常肝移植肝移
33、植肝豆状核变性肝豆状核变性Hepatolenticular Degeneration 一、概述 1912年由年由Wilson对本病作了经典描述，故称对本病作了经典描述，故称Wilsons disease 是一种遗传性铜代谢异常的疾病是一种遗传性铜代谢异常的疾病 临床特点：铜沉淀在肝、脑、肾、角膜等组织，临床特点：铜沉淀在肝、脑、肾、角膜等组织，由此引起一系列临床症状由此引起一系列临床症状 发病率：发病率：150万万1100万万 常染色体隐性遗传病常染色体隐性遗传病 缺陷基因缺陷基因13q ，与红细胞酶（酯酶与红细胞酶（酯酶D）的位点有连锁的位点有连锁二、病因及发病机制正常膳食摄入铜正常膳食摄入
34、铜15mg/d40肠道吸收肠道吸收 血血 肝合成铜蓝蛋白肝合成铜蓝蛋白 P型型ATP-7A酶酶 P型型ATP-7B酶酶 大便排出大便排出 胆汁胆汁 少许少许血血 （95铜蓝蛋白）铜蓝蛋白） 尿铜尿铜 （5与蛋白疏松结合）与蛋白疏松结合） 极少极少 细胞膜内外细胞膜内外 Cu的转运体的转运体P型型ATP酶酶 迄今尚未完全阐明，公认的是：胆道排泄减少、迄今尚未完全阐明，公认的是：胆道排泄减少、铜蓝蛋白铜蓝蛋白合成合成障碍、溶障碍、溶 酶体缺陷和金属巯蛋白基因或调节基因异常等学说。酶体缺陷和金属巯蛋白基因或调节基因异常等学说。 作用二、病因及发病机制肝豆肝豆 肝合成铜蓝蛋白的速度减慢肝合成铜蓝蛋白的
35、速度减慢 血铜蓝蛋白血铜蓝蛋白 胆汁排胆汁排Cu与蛋白质与蛋白质结合结合入血入血饱和饱和肝铜蓄积肝铜蓄积 Cu代谢代谢正平衡正平衡 胆汁排胆汁排Cu障碍障碍进入其它组织进入其它组织 在脑、肾、角膜、血细胞、骨关节沉着在脑、肾、角膜、血细胞、骨关节沉着 破坏细胞线粒体、过氧化物小体、溶酶体破坏细胞线粒体、过氧化物小体、溶酶体 细胞损伤细胞损伤 高浓度高浓度Cu毒性毒性 影响铁代谢影响铁代谢 血中铁结合球蛋白减少血中铁结合球蛋白减少 三、病理变化 肝脾肿大：肝脂肪样变性肝脾肿大：肝脂肪样变性 肝细胞坏死肝细胞坏死 肝硬化缩小肝硬化缩小 脑病变脑病变 肾病变肾病变 角膜病变角膜病变角膜色素环角膜色素
36、环(Kayser-Fleisher环，环，K-F环环) 在角膜后弹力层周在角膜后弹力层周边部边部,角膜边缘可见宽约角膜边缘可见宽约23mm左右的棕黄或绿褐色色素环，左右的棕黄或绿褐色色素环，用裂隙灯检查可见细微的色素颗粒沉积，为本病重要体征，用裂隙灯检查可见细微的色素颗粒沉积，为本病重要体征，一般于一般于7岁之后可见。岁之后可见。 四、临床表现 Cu 在婴儿期就开始蓄积，但临床症状出现较晚在婴儿期就开始蓄积，但临床症状出现较晚 最早最早3岁岁 一般一般712岁岁 最晚在成人最晚在成人 首发症状：首发症状：50 以肝病起病以肝病起病 20 以神经系统异常为首发以神经系统异常为首发 30 以上述二
37、者混合发病以上述二者混合发病 其它其它 溶血、骨关节症状、血尿、精神障碍溶血、骨关节症状、血尿、精神障碍 三个阶段三个阶段 无症状期无症状期 隐匿起病期隐匿起病期 多器官受损期多器官受损期四、临床表现 肝病症状：常先于肝病症状：常先于NS症状，年龄小，肝病为唯一症状症状，年龄小，肝病为唯一症状 肝炎症状、肝脾肿大、肝硬化、肝功衰肝炎症状、肝脾肿大、肝硬化、肝功衰 神经精神症状：多见于年龄较大儿童神经精神症状：多见于年龄较大儿童 起病缓慢者，多首先是起病缓慢者，多首先是NS的症状的症状 数月或数年后：肝损数月或数年后：肝损NS症状症状 锥外系症状：肌张力变化、精细动作困难、构音障碍、咀嚼锥外系症
38、状：肌张力变化、精细动作困难、构音障碍、咀嚼困难、肢颤困难、肢颤 手足舞蹈手足舞蹈 癫痫癫痫 偏瘫偏瘫 精神行为异常精神行为异常四、临床表现 肾脏改变肾脏改变 近曲小管近曲小管 远曲小管远曲小管 肾小球肾小球 肾小管重吸收障碍肾小管性酸中毒佝偻病肾小管重吸收障碍肾小管性酸中毒佝偻病 角膜环角膜环 溶贫溶贫 骨骼改变骨骼改变五、实验室检查 血清铜蓝蛋白血清铜蓝蛋白 正常正常 200400mg/L(0.250.49OD) 患儿患儿 200mg/L(0.25OD) 血清铜氧化酶活性血清铜氧化酶活性 24h尿铜排出量测定（无特异性，与肝损成正比）尿铜排出量测定（无特异性，与肝损成正比） 正常正常 100200g/24h 基因诊断基因诊断(RFLP) 13q1413六、诊断 可治性可治性 早期诊断不易早期诊断不易 有家族史，原因不明的肝病、溶血、肾病、神经精神有家族史，原因不明的肝病、溶血、肾病、神经精神症状症状 考虑实验室检查考虑实验室检查 确诊确诊七、治疗 低铜饮食 铜络合剂 青霉胺、盐酸三乙撑四胺、连四硫代钼酸铵 锌剂 支持治疗： 护肝 输白蛋白 L-多巴 肝移植
