1、（Ischemia Reperfusion injury）徐佳徐佳 认识就从这简单现象开始认识就从这简单现象开始从实践到理论地总结从实践到理论地总结 在心肌缺血恢复血流后，在心肌缺血恢复血流后，缺血心肌的损伤反而加重缺血心肌的损伤反而加重 年，年，Jennings第一次提第一次提出出心肌再灌注损伤心肌再灌注损伤的概念的概念临床实例：临床实例： 缺缺 血血组织损伤（缺血性损伤）组织损伤（缺血性损伤）恢复再灌恢复再灌提供氧、提供氧、能量供应能量供应清除代谢清除代谢废物废物功能恢复功能恢复再灌注损伤再灌注损伤What is “further and more severe” mean? 概念：概念：
2、缺血缺血-再灌注损伤再灌注损伤(ischemia-reperfusion injury) ：缺血的组织、器官经恢复血液缺血的组织、器官经恢复血液灌注后不但不能使其功能和结构恢复，灌注后不但不能使其功能和结构恢复，反而加重其功能障碍和结构损伤的现象。反而加重其功能障碍和结构损伤的现象。条件：条件：缺血时间和程度：缺血时间、缺血程度、不同器官；缺血组织结构功能代谢特点：侧支循环、对氧需求、组织缺血前的机能状态；再灌注条件：再灌注压力、温度、pH、 再灌液成分 (Na+、Ca2+)等。 氧反常氧反常 （oxygen paradox）用低氧溶液灌注用低氧溶液灌注组织器官或在缺组织器官或在缺氧条件下培养
3、细氧条件下培养细胞一定时间后，胞一定时间后，再恢复正常氧供再恢复正常氧供应应组织及细胞组织及细胞的损伤不仅未能的损伤不仅未能恢复，反而更趋恢复，反而更趋严重。严重。钙反常钙反常 （calcium paradox） 预先用无钙溶液预先用无钙溶液灌流大鼠心脏灌流大鼠心脏2min，再用含钙，再用含钙溶液进行灌流时溶液进行灌流时心肌细胞酶释心肌细胞酶释放放、肌纤维过度、肌纤维过度收缩及心肌电信收缩及心肌电信号异常。号异常。pH反常反常 （pH paradox）缺血缺血-再灌时，再灌时，迅速纠正缺迅速纠正缺血组织的酸血组织的酸中毒，中毒，反反而会加重缺而会加重缺血血-再灌注损再灌注损伤。伤。缺血缺血再灌
4、注再灌注活性氧的作用活性氧的作用钙超载钙超载白细胞的作用白细胞的作用（一）活性氧和自由基的概念和种类（一）活性氧和自由基的概念和种类氧自由基氧自由基 单线态氧单线态氧( (1O2) ) 过氧化氢过氧化氢( (H2O2) ) 活性氧活性氧(reactive oxygen species, ROS)：指化指化学性质活泼的含氧代谢物。学性质活泼的含氧代谢物。脂氢过氧化物脂氢过氧化物及其裂解产物及其裂解产物NO自由基自由基 (free radical)：指外层电子轨道上含有指外层电子轨道上含有单个不配对电子的原子、原子团和分子的总称。单个不配对电子的原子、原子团和分子的总称。 化学性质活泼化学性质活泼
5、 氧化性强氧化性强 半衰期短半衰期短种类：种类：氧自由基氧自由基 脂性自由基脂性自由基 氮中心自由基氮中心自由基1. 氧自由基氧自由基 (oxygen free radical)：以氧为中：以氧为中心的自由基称为氧自由基。如：超氧阴离子心的自由基称为氧自由基。如：超氧阴离子(O2 )、羟自由基羟自由基(OH )O22. 2. 脂性自由基：脂性自由基：指氧自由基与多聚不饱和脂指氧自由基与多聚不饱和脂肪酸作用后生成的中间代谢产物。肪酸作用后生成的中间代谢产物。包括：包括：烷自由基烷自由基 (L)、烷氧自由基烷氧自由基 (LO)、烷过氧自由基烷过氧自由基(LOO)等。等。3. 3. 氮中心自由基氮中
6、心自由基: : 包括一氧化氮（包括一氧化氮（NO）、）、 过氧亚硝基阴离子（过氧亚硝基阴离子（ONOO-）90%10%ATPATP 钙超载钙超载NADPH+ O2NADPH氧化酶H+ + O2 +NADPNADPH氧化酶氧化酶缺血、缺氧缺血、缺氧白细胞浸润白细胞浸润再灌注时组织再灌注时组织氧氧供应增加供应增加呼吸爆发呼吸爆发交感肾上腺髓质兴奋交感肾上腺髓质兴奋缺血、缺氧缺血、缺氧儿茶酚胺儿茶酚胺 (CA) O2 单胺氧化酶单胺氧化酶O2 膜脂质过氧化增强膜脂质过氧化增强 蛋白质失活蛋白质失活 DNA损伤损伤 细胞间基质破坏细胞间基质破坏1. 膜脂质过氧化（膜脂质过氧化（ lipid perox
7、idation） 细胞信号转导异常细胞信号转导异常80%80%由由 OHOH所致所致活性氧的作用活性氧的作用钙超载钙超载白细胞的作用白细胞的作用 各种原因引起的细胞内钙含量异常增各种原因引起的细胞内钙含量异常增多并导致细胞结构损伤和功能代谢障碍多并导致细胞结构损伤和功能代谢障碍的现象，称为的现象，称为钙超载（钙超载（calcium overload） ( (一一) )细胞内细胞内Ca Ca 2+2+的稳态调节的稳态调节Na Na + + -Ca -Ca 2+2+载体载体Ca2+2+ B Pr线粒体线粒体肌浆网肌浆网Ca 2+2+ Ca 2+2+ Ca2+泵Ca2+Ca2+Ca2+e：10-3M
8、CaCa2+2+ii：1010-7-7M MVOCROC（二）细胞内钙超载的产生机制（二）细胞内钙超载的产生机制1. 1.细胞膜损伤细胞膜损伤缺氧缺氧细胞膜外板和细胞膜外板和糖被膜分离糖被膜分离 肌膜失肌膜失去屏障去屏障CaCa2+2+通透通透性性再灌注再灌注细胞外细胞外CaCa2+2+顺浓度差顺浓度差内流内流激活磷激活磷脂酶脂酶膜磷脂膜磷脂降解降解活性氧活性氧生成生成细胞膜脂细胞膜脂质过氧化质过氧化膜结构膜结构破坏破坏+2.2. ATPATP依赖性离子泵功能障碍依赖性离子泵功能障碍 缺血缺血-再灌注再灌注活性氧活性氧损伤、损伤、膜磷脂膜磷脂分解分解肌浆网肌浆网膜损伤膜损伤钙泵功钙泵功能抑制能
9、抑制肌浆网肌浆网摄钙摄钙胞浆钙浓度胞浆钙浓度线粒体线粒体膜损伤膜损伤ATPATP生生成成细胞膜、肌细胞膜、肌浆网钙泵能浆网钙泵能量供应不足量供应不足（三）（三） 钙超载引起缺血再灌注损伤的机制钙超载引起缺血再灌注损伤的机制1. 1. 线粒体功能障碍（线粒体功能障碍（ATPATP合成减少，合成减少，线粒体通透性转运孔道开放）；线粒体通透性转运孔道开放）；2. 2. 激活钙依赖性降解酶激活钙依赖性降解酶 ；3. 3. 促进活性氧生成促进活性氧生成 ；4. 4. 破坏细胞骨架破坏细胞骨架 ；活性氧的作用活性氧的作用钙超载钙超载白细胞的作用白细胞的作用（一）（一）白细胞聚集的机制白细胞聚集的机制三、白
10、细胞的作用三、白细胞的作用1 1. . 阻塞微循环阻塞微循环 引起无复流引起无复流(no-reflow phenomenon)(no-reflow phenomenon)现象现象 3. 3. 释放颗粒成分释放颗粒成分（1 1）酶性成分：降解基质和胶原，致血管通透性）酶性成分：降解基质和胶原，致血管通透性 （2 2）非酶性成分：次氯酸和氯胺，与酶性成分联合作用）非酶性成分：次氯酸和氯胺，与酶性成分联合作用 4. 4. 释放各种促炎性细胞因子，其又作用于其他细胞，产释放各种促炎性细胞因子，其又作用于其他细胞，产生更多细胞因子，引起瀑布反应。生更多细胞因子，引起瀑布反应。TNF、IL-1、ICAM-
11、1、IL-1、IL-2、IL-6、PAF 无复流现象无复流现象(no-reflow phenomenon )：恢复血液恢复血液灌注后，缺血区依然得不灌注后，缺血区依然得不到充分血流灌注的现象称到充分血流灌注的现象称无复流现象无复流现象 . ROSROS钙超载钙超载血管内皮血管内皮- -白细胞白细胞代谢、能量改变代谢、能量改变缺血再灌机制小结缺血再灌机制小结一、心脏缺血一、心脏缺血- -再灌注损伤再灌注损伤心肌顿抑（心肌顿抑（myocardial stunning):myocardial stunning):指心肌经短暂缺血指心肌经短暂缺血并恢复供血后，在一段较长时间内处于并恢复供血后，在一段较
12、长时间内处于“低功能状低功能状态态”，常需数小时或数天才可恢复正常功能的现象。，常需数小时或数天才可恢复正常功能的现象。 自由基和钙自由基和钙超载造成的超载造成的心肌损伤及心肌损伤及再灌注后细再灌注后细胞内外离子胞内外离子分布紊乱分布紊乱 心肌缺血性损伤和再灌注性损伤的主要表现心肌缺血性损伤和再灌注性损伤的主要表现缺血性损伤缺血性损伤再灌注性损伤再灌注性损伤发病环节发病环节 缺血、缺氧缺血、缺氧再灌注再灌注微小血管微小血管 早期无堵塞现象早期无堵塞现象微小血管堵塞、出现无复流现象微小血管堵塞、出现无复流现象心肌功能心肌功能 进行性下降进行性下降心肌顿抑心肌顿抑心律失常心律失常 多缓慢发生多缓慢发生多突然发生多突然发生较少为室颤较少为室颤很快转化为室颤很快转化为室颤-阻滞剂有效阻滞剂有效-阻滞剂有效阻滞剂有效心电图心电图STST段抬高，段抬高，R R波增波增高高STST段不抬高，段不抬高，R R波降低，出现病理波降低，出现病理性性u u波波二、脑缺血再灌注损伤二、脑缺血再灌注损伤1. 1. 临床表现：感觉、运动或意识严重障碍临床表现：感觉、运动或意识严重障碍2. 2. 脑电图：病理性慢波脑电图：病理性慢波3. 3. 组织学变化：脑水肿组织学变化：脑水肿第五节第五节 防治原则防治原则THE END
