1、 艾 滋 病 获得性免疫缺陷综合征获得性免疫缺陷综合征（acquired immune deficiency syndrome,AIDS） 温医大附二医感染内科温医大附二医感染内科 方佩佩方佩佩 v获得性免疫缺陷综合征简称艾滋病（AIDS） v人免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus,HIV）v一种慢性传染病v主要侵犯和破坏辅助性T淋巴细胞，细胞免疫严重缺陷v最后并发各种严重的机会性感染和肿瘤，导致死亡v本病目前尚无特别有效的治疗方法v已成为当今世界最为关注的公共卫生问题v特点：传播迅速 发病缓慢 病死率高 【概述】T淋巴细胞 细胞免疫1、激活后，分化增殖形成多
2、种具特殊效应的T淋巴细胞株。2、 “细胞毒性”T淋巴细胞（TC）是具有调节功能的T淋巴细胞，可促进或抑制B淋巴细胞或T淋巴细胞的增殖与免疫功能，分别叫做辅助性辅助性T淋巴细淋巴细胞（胞（TH）-CD4+Tcell和抑制性T淋巴细胞（TS）。3、 主要功能是抗胞内感染、瘤细胞与异体细胞等。在特定条件下，T细胞可产生迟发型过敏反应 lB淋巴细胞（blymphocytes）简称B细胞，成熟的B细胞主要定居于淋巴结皮质浅层的淋巴小结和脾脏的红髓和白髓的淋巴小结内。 l在抗原刺激下可分化为浆细胞，浆细胞可合成和分泌抗体（免疫球蛋白），主要执行机体的体液免疫（humoralimmunity） B淋巴细胞
3、体液免疫【病原学】1病毒结构核心：圆柱形，RNAP7蛋白 逆转录酶 整合酶 蛋白酶 互补DNA 核心蛋白P24、P6、P9基质：P17蛋白包膜：有宿主包膜 gp41 跨膜糖蛋白 gp120 外膜糖蛋白 多种宿主蛋白其中， MHC类抗原与gp41具有协助病毒进入宿主细胞的功能【病原学】2圆或椭圆形100120nm表面锯齿样突起【病原学】3 HIV-1：13个亚型 我国云南B C E HIV-2:毒力低，潜伏期长逆转录病毒科(Retroviridae)慢病毒属(Lentibirus)人类慢病毒组单股RNA病毒嗜神经性，可感染神经胶质细胞嗜淋巴细胞性，主要感染CD4+TCD4+T细胞细胞、单核吞噬细
4、胞、B细胞、骨髓干细胞等HIV艾滋病（40-60%同源性）HIV-1：主要毒株 9181bp 3亚型组 HIV-2: 10359bp 毒力低，潜伏期长 西部非洲 西欧 其他：北美 我国HIV基因分型：基因变异大 env(envelop)基因（40-60%同源性） 9个开放读码框（ORF）M亚组：ABCDEFGHIJK（11个亚型）N亚组：N亚型O亚组：O亚型HIV基因与编码病毒蛋白及其功能（基因结构）1、组特异性抗原基因(gag): 核心蛋白前体P55-P24、P9、P6、P17 2、多聚酶基因(pol)： RNA酶H 反转录酶 整合酶，P66 P51 P323、包膜蛋白基因(env)： 包膜
5、蛋白前体gp160-gp120 gp414、反式激活基因(tat)： 能启动基因表达，增强其他基因表达， 在HIV复制非常重要5、病毒蛋白调节因子(rev)： 增加gag和env基因表达6、病毒颗粒感染因子(vif)： 编码蛋白质在其他细胞因子协同下 促进HIV细胞内复制7、负调节因子(nrf)： 编码蛋白质有抑制HIV增殖作用8、病毒蛋白R基因(vpr)： 编码的R蛋白能使HIV在吞噬细胞中增殖9、HIV-1病毒蛋白U(vpu)： 促进HIV-1从细胞膜上释放 HIV-2病毒蛋白X(vpx)： 编码X蛋白是HIV-2在淋巴细胞和吞噬细胞增殖 促进病毒颗粒形成的必须物质结构结构调节调节辅助辅助
6、HIV变异的原因变异的原因l反转录酶无校正功能l宿主的免疫选择压力l基因重组l药物的选择压力 不规范抗病毒治疗不规范抗病毒治疗l变异株的细胞亲和性、复制效率、免疫逃逸及临床变现等均不同抵抗力抵抗力lHIV对外界抵抗力较弱，加热5630分钟和一般消毒剂如0.5%次氯酸钠，5%甲醛、70%乙醇2%戊二醛等均可灭活，但对紫外线不敏感。l病毒可刺激机体产生抗体，但无保护作用，血清同时存在病毒和抗体时仍有传染性【流行病学】1 流行概况：v 传染源 主要是患者和HIV感染者感染者 血液、精液、阴道分泌物，唾液、泪液及 乳汁中均有病毒存在，具有传染性。 HIV感染者：无症状但血清HIV抗体阳性 窗口期窗口期
7、感染者：血清病毒阳性但HIV阴性(26W) （window phase, window period) 【流行病学】2v传播途径： 性接触传播：是本病主要传播途径 男男同性恋 精液含HIV量高于阴道分泌物 性伴数量、性伴感染阶段、性交方式 血液接触传播：应用被污染的注射器（毒瘾者） 输注含HIV血和血制品等 还有器官移植 人工受精等 l母婴传播：病毒可通过胎盘 产程中 产后喂奶等方式传播给婴儿 1160%l其他：器官移植 人工授精 职业暴露等 【流行病学】3v易感人群 人群普遍易感 15-49岁(80%) 高危人群： 主要是男同性恋 性乱交者 静脉药瘾者 血友病 多次接受输血或血制品者 流行特
8、征流行特征 1、 1981年首先发现于美国，我国首例1985年，但回顾性研究发现在非洲中部1959年保存至今的血清中已有此病抗体。 2、本病呈世界性分布，其中以美国流行最严重，其次是非洲和欧洲。 3、我国HIV/AIDS的流行历史可分为三个时期：19851988年被称为输入散发期，19891994年被称为局部流行期，1995年至今被称广泛流行期 4、我国HIV感染者最多的4个省份:云南*、新疆、广西和广东 5、河南省上蔡县文楼村是全省艾滋病防治帮扶工作重点村，曾经因大批村民卖血感染艾滋病引起社会关注，被人们称为“艾滋病村”。 【发病机制】1 病毒动力学HIV 局部淋巴结局部淋巴结病毒血症病毒血
9、症CD4细胞迅速减少，一过性细胞迅速减少，一过性可自行恢复可自行恢复慢性感染慢性感染【发病机制】2 病毒感染与复制HIV CD4+辅助性T淋巴细胞融合进入细胞 Gp120 - CD4CCR5或CXCR4gp120-gp41吞饮（病毒核心蛋白及HIV RNA）逆转录酶 合成负链DNA，与宿主基因整合， DNA多聚酶复制双链DNA新的RNA和病毒蛋白新HIV（芽生释出）转录、翻译前病毒溶解【发病机制】3v机体感染HIV后的改变： 1、CD4+ T淋巴细胞减少和功能损害 直接细胞溶解和细胞凋亡 gp120 Th1/Th2失衡 2、单核-巨噬细胞功能异常 3、B细胞功能异常 4、自然杀伤细胞的损伤 5
10、、异常免疫激活【发病机制】41、CD4+ T淋巴细胞的受损：病毒直接导致细胞的溶解感染的CD4+ T淋巴细胞表达gp120，后者使未感染的 CD4+ T淋巴细胞结合，使其膜通透性改变而溶解 并成为机体免疫攻击的靶细胞而损伤HIV感染骨髓干细胞，使CD4+ T淋巴细胞产生减少【发病机制】52、单核-巨噬细胞功能异常表面有CD4+ 分子 HIV在其内高复制 处理抗原能力减弱 对抗HIV和处理其他病原体感染的能力受到损伤3、B细胞功能异常通过合成一种名为通过合成一种名为DC-SIGN的蛋白质，的蛋白质， B细胞扮演了艾滋病病毒细胞扮演了艾滋病病毒“帮凶帮凶”的角色。的角色。DC-SIGN一旦激活，H
11、IV就会在24h内向T细胞发动攻击。 B细胞还为可能感染T细胞的艾滋病病毒在人体内栖身提供了条件。当B细胞不在T细胞周围时，HIV对T细胞没有多大影响。这一发现可能有助于解释为什么这一发现可能有助于解释为什么艾滋病病毒能够在人体内藏匿几十年之久艾滋病病毒能够在人体内藏匿几十年之久 援引：2007年8月14日多伦多举行的第16届世界艾滋病大会上报告 【发病机制】64、自然杀伤细胞的损伤 NK细胞数减少，功能缺陷 肿瘤细胞5、异常免疫激活 【发病机制】7HIV感染后免疫应答：人体感染HIV后，机体可出现各种免疫应答，包括中和抗体的产生、CTL及抗体依赖性补体介导的细胞毒作用等，达到抑制病毒复制，但
12、不能完全清除病毒。数年后机体不能控制HIV复制，发展成为AIDS 机制不是很清楚【发病机制】8【病理解剖】淋巴结：反应性淋巴滤泡增生 肿瘤（卡波济肉瘤 淋巴瘤）胸腺：萎缩、变性或炎症等神经系统：灶性坏死 脱髓鞘改变等多种机会性感染：病原体多但局部炎症反应轻【临床表现】1从感染HIV到发病有一个完整的自然过程（4期）： 急性感染期 潜伏期（无症状期） 艾滋病期（AIDS） 点评：不是每个感染者都会完整的出现三期表现，点评：不是每个感染者都会完整的出现三期表现， 但每个疾病阶段的患者在临床上都能见到，但每个疾病阶段的患者在临床上都能见到， 3 3个时期不同的临床表现是一个个时期不同的临床表现是一个
13、渐进和连贯渐进和连贯的病程发展过程的病程发展过程 潜伏期较长 数月-15年（9年）【临床表现】2 急性感染期：v小部分病人出现v从原发感染HIV到出现症状一般是24周v可出现发热、疲乏、头痛、关节痛和淋巴结肿大 （类似血清病的症状）v一般症状持续13周后自然消失v血小板可减少，CD4 ，CD4/CD8比值下降或倒置v血中可检出HIV RNA及p24抗原，但但HIVHIV抗体阴性抗体阴性【临床表现】3 潜伏期（无症状期）：v原发HIV感染或急性感染期后v多无临床症状、体检无异常v但不是静止期，更不是安全期，但不是静止期，更不是安全期，具有传染性具有传染性 病毒持续复制，具有强烈破坏作用病毒持续复
14、制，具有强烈破坏作用v血中能检出HIV RNA以及HIV核心蛋白和包膜蛋白的抗体vCD4细胞下降v相当于是AIDS的潜伏期，可持续68年或更长。 窗口期：血清病毒阳性而HIV抗体阴性【临床表现】4 艾滋病期：CD4细胞明显减少，200/mm3 免疫功能严重破坏，多系统多器官受累临床表现多种多样 以下表现: HIV相关症状 各种机会性病原体感染 继发肿瘤 其他疾病 【临床表现】6HIV相关症状：无特异性表现为持续性不规则发热 持续性全身性淋巴结肿大 持续性慢性腹泻或慢性咳嗽等伴明显乏力、盗汗，消瘦等症状可有肝脾肿大神经系统症状： 出现头痛、记忆力减退、痴呆，下肢瘫痪等 全身持续淋巴结肿大全身持续
15、淋巴结肿大 主要表现为持续性（3个月）淋巴结肿大, （除腹股沟淋巴结以外,其他两处或以上淋巴结肿大 直径在1cm以上，质韧，无压痛，无黏连）部分患者1年后肿大的淋巴结可逐渐消退，或再次肿大。病理活检为反应性淋巴结增生。血中可检出HIV RNA、 p24抗原、HIV抗体阳性。【临床表现】7各种机会性病原体感染：包括卡氏肺孢子虫、结核杆菌、隐孢子虫、卡氏肺孢子虫、结核杆菌、隐孢子虫、弓形虫、真菌、巨细胞病毒、疱疹病毒等感染表现局部或全身性感染症状其中前3种感染是导致AIDS死亡的主要原因特别是结核已成为最常见的机会性感染之一特别是结核已成为最常见的机会性感染之一 呼吸 消化 口腔 中枢神经 皮肤
16、眼部【临床表现】8继发肿瘤： 如卡波济肉瘤、淋巴瘤等其他疾病： 慢性淋巴性间质性肺炎 自身免疫性血小板- -减少性紫癜等。 AIDS患者常见各系统的临床表现:1、呼吸系统 ：多种病原体引起的肺部感染（肺孢子虫、巨细胞病毒、结核杆菌结核杆菌 鸟分支杆菌、鸟分支杆菌、念珠菌和隐球菌等），卡波济肉瘤亦常侵犯肺部。 必须强调的是必须强调的是70%80%的患者可经历一次或多次肺孢子虫肺炎的患者可经历一次或多次肺孢子虫肺炎肺孢子虫肺炎肺孢子虫肺炎临床特点： 体征与疾病症状的严重程度往往不成比例， X线：双肺间质弥慢性网格状、条索状或斑点颗粒状阴影 血象白细胞计数多正常或稍增高 血气分析有明显的低氧血症，
17、诊断：痰或支气管灌洗液等 银染色印片或改良美蓝染色 单克隆抗体检测肺孢子虫抗原和应用PCR法 l高枫，歌手，1994年创作大中国被中央电视台“东方时空音乐电视”栏目推出，轰动全国。 2002年因感染肺孢子菌肺炎 (PCP)去世 2、消化系统： 口腔炎、食管炎或溃疡：念珠菌、疱疹病毒、巨细胞病毒感染 主要症状为吞咽疼痛和胸骨后烧灼感 诊断依靠食管镜顽固性腹泻：隐孢子虫感染。体重减轻 恶异质 鸟分支杆菌和卡波西肉瘤也可侵犯胃肠道肛周疱疹病毒感染和疱疹性直肠炎：同性恋患者 诊断主要依靠粪检和内窥镜检查。肝脏肿大和ALT升高：亦常受鸟分支杆菌、隐孢子虫 和巨细胞病毒感染而 AIDS患者常见各系统的临床
18、表现:AIDS患者常见各系统的临床表现:3、神经系统： 30%-70%，其中包括：机会性感染：脑弓形虫病、隐球菌脑膜炎、 进行多病灶脑白质炎、巨细胞病毒脑炎和格林巴利综合征机会性肿瘤：原发中枢淋巴瘤和转移性淋巴瘤HIV感染：艾滋病痴呆综合症，无菌性脑膜炎等 诊断：脑脊液检查 CT或MRI协助诊断自诊断起的平均生存期不超过一年。 AIDS患者常见各系统的临床表现:4、皮肤粘膜卡波西肉瘤： 可见于HIV感染的各个阶段（ CD4细胞正常时） 但多数病人出现在CD4+200个/ml。 最常累及的部位是皮肤和粘膜， 病变可出现在任何部位：四肢和躯干,面部 口腔粘膜，特别是软腭较多见 表现为淡红、淡蓝黑或
19、紫色浸润斑或结节，可融合成大片 状，一般无瘙痒感，表面可出现溃疡并向四周扩散 病灶可全身多发类似于“圣诞树样”，也可仅表现为 单个局限的孤立性病灶念珠菌口腔感染，口腔毛状白斑（oral hairy leucoplakia） 外阴疱疹病毒感染、尖锐湿疣等均较常见。 l带状疱疹AIDS患者常见各系统的临床表现:5、眼部：眼部受累较为广泛，巨细胞病毒感染 卡波西肉瘤 弓形虫感染巨细胞病毒性视网膜炎巨细胞病毒性视网膜炎是导致HIV感染者失明的最常见的原因本病典型的病变特点为慢性进展性的全视网膜炎病变特点为慢性进展性的全视网膜炎改变， 早期不易被医生发现。 AIDS患者若出现视物模糊、视力下降时 应警惕
20、本病的可能，及时进行眼底检查， 若有视网膜坏死，视网膜血管炎等病变 应高度怀疑本病。 l6. 口腔：鹅口疮、舌毛状白斑等l7. 肿瘤：恶性淋巴瘤、卡波西肉瘤等AIDS患者常见各系统的临床表现:毛状黏膜白斑鹅口疮（口腔毛状白斑的存在是早期诊断艾滋病的重要线索） 临床分类: A类:急性HIV感染 无症状HIV感染 和持续性全身淋巴结肿大综合症 B类:HIV相关细胞免疫缺陷所引起的临床表现, 包括细菌真菌结核等 C类:神经系统的症状各种机会性感染肿瘤及其他疾病 CDC和WHO根据外周血液CD4+T淋巴细胞计数和总淋巴细胞数不同将HIV感染划分成3类3级：级：0.5109/L 机会性感染 格林巴林综合
21、征 特发性血小板减少级：（0.20.499）109/L 全身性疾病、皮肤霉菌感染、脂溢性皮炎、 传染性软疣、结核病、细菌性感染、单纯疱疹、 口腔毛状白斑、卡波西肉瘤、非霍杰金淋巴瘤级：0.2109/L 卡氏肺孢子虫肺炎、隐球菌病、弓形体病、 艾滋病痴呆综合征、隐孢子虫病、巨细胞病毒病、 鸟分支杆菌综合征、原发性中枢神经系统淋巴瘤、 进行性多灶性白质脑病 CDC和WHO根据外周血液CD4+T淋巴细胞计数和总淋巴细胞数不同将HIV感染划分成3类3级：CD4+细胞=血常规中淋巴细胞(1.44109/L)淋巴细胞亚群中CD4+细胞比值（2.21%）= 32个/dl【实验室检查】常规检查：贫血 WBC
22、pl 蛋白尿等免疫学检查： 总淋巴细胞 和CD4+T淋巴细胞 CD4/CD81.0细胞免疫功能：PPD（-）PHA（-）l血生化检查：肝、肾功能异常血清学检查：HIV抗体（+）或HIV抗原（+） ELISA WB法（免疫印迹法）HIV抗体初筛检查初筛检查：gp24 gp120抗体 多数HIV感染者 3个月内血清抗体阳转， ELISA法：敏感性好，操作简便，有假阳性 初筛阳性者应复检， 初筛/复检者阳性，应进行确证试验 通常采用WB （蛋白印迹） 血清 尿液 唾液 脑脊液等 【实验室检查】HIV抗原检测： ELISA法 血清中的p24抗原（早期诊断） 操作简便 能判断病毒的复制水平， 对“窗口期
23、”感染者及新生儿的早期确诊有帮助意义， 但敏感性差。 流式细胞技术（FCM） 血和体液中特异性抗原病毒分离： 科研 血清 单核细胞 脑脊液等核酸检测： HIV-RNA (PCR或RT-PCR） 贵 假阳性（早期诊断）蛋白质芯片：HIV HCV HBV 核酸及抗体 【实验室检查】【诊断与鉴别诊断】流行病学资料：非常重要， 高危人群（高危人群（包括不安全性生活史、静脉注射毒品史、 输入未经 抗HIV抗体检测的血液或血液制品、HIV抗体阳性者所生子女 或职业暴露史等）出现以下表现： 类似传染性单核细胞增多症或流感样症状，要考虑急性要考虑急性HIV感染；感染；出现严重的机会性感染或机会性肿瘤，同时有C
24、D4/CD8比值下降 或倒置，应高度怀疑慢性高度怀疑慢性HIV感染；感染；临床表现有超过1个月的持续性不规则发热， 或慢性腹泻、咳嗽，或持续性全身性淋巴结肿大， 或反复皮肤疱疹病毒、口腔念珠菌感染等， 应怀疑应怀疑AIDS；进一步做实验室检查： p24抗体和gp120抗体阳性可确诊；或检测p24抗原或HIV RNA 鉴别诊断： 急性期：传染性单核细胞增多症 其他感染性疾病如结核 淋巴结肿大：血液系统疾病 良性淋巴结病， 先天性免疫缺陷病：原发性CD4+淋巴细胞减少症 继发性免疫缺陷病：肿瘤及自身免疫系统疾病经化学或 免疫抑制治疗后【诊断与鉴别诊断】【治疗】 直至现在无特别有效的治疗方法直至现在
25、无特别有效的治疗方法 早期抗病毒治疗是关键早期抗病毒治疗是关键 “鸡尾酒疗法鸡尾酒疗法” （COCKTAIL）（既能缓解病情，减少机会性感染和肿瘤， 又能预防或延缓艾滋病相关疾病的发生） 【治疗】抗反转录病毒治疗（ART)： 核苷类逆转录酶抑制剂（NRTI)：齐多夫定（齐多夫定（ZDV）* 去羟肌苷（DDI） 阿巴卡韦 拉米夫定（3TC）司他夫定（司他夫定（D4T） 双汰芝（复方制剂）双汰芝（复方制剂）非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTI)：奈韦拉平（nevirapine) 依非韦伦（efavirenz) （联合使用）蛋白酶抑制剂(PI)：沙奎那韦（沙奎那韦（saquinavir)（一线用药）（
26、一线用药） 茚地那韦(indinavir) 利托那韦ritonavir 奈非那韦等 （三或四联联合应用）l整合酶抑制剂(EI)l融合制剂（FI）、CCR5抑制剂 国内暂缺l高效抗反转录病毒治疗(high active qnti-retrovirl therapy,HAART)： 2NRTI联合NNRTI或PIl注意剂量/药物不良反应、配伍禁忌及相互作用 治疗指征：治疗指征：无症状患者CD4+T淋巴细胞200-300/mm3, 如1年内下降大于30% HIV载量大于100000copy/ml 患者迫切要求治疗，且保证有良好的依从性有症状的患者（艾滋病期）急性感染期【治疗】免疫治疗：IL-2等并发
27、症治疗： 肺孢子虫肺炎：SMZ-co 喷他咪 卡波济肉瘤： 干扰素联合 抗肿瘤药 隐孢子虫感染：螺旋霉素 弓形虫感染：螺旋霉素 或克林霉素 联合乙胺嘧啶 巨细胞病毒感染：更昔洛韦等 隐球菌脑膜炎：大扶康 两性霉素等【治疗】支持治疗：输血 营养支持 补充维他命等预防性治疗： PPD阳性：INH 治疗 CD4+T淋巴细胞0.2109/L，抗肺孢子虫治疗 职业暴露：根据预防程序进行评估和用药 母婴传播：产科干预：终止妊娠 抗病毒 人工喂养 孕妇:AZT+NVP AZT+3TC NVP 新生儿：NVP（1次） 【预防】控制传染源：患者和无症状HIV携带者应注意隔离 血 分泌物 排泄物消毒 国际检疫切断传播途径：宣教 禁毒 禁性乱交 加强血制品管理 一次性器械等应用 医疗垃圾的处理保护易感者：限制病毒感染者结婚 加强公共卫生的管理等 疫苗还未正式用于临床第16届世界艾滋病大会（2006.8 多伦多）艾滋病的“超级感染”是指艾滋病病毒感染者再度感染上另外一种类型的艾滋病病毒。其数量远远超过想象。这一发现为艾滋病疫苗研制工作蒙上了一层阴影。艾滋病的“精英患者”把那些不用接受治疗也能长期存活的艾滋病病毒感染者。在全球寻找到大约1000名“精英患者”，并准备提取其血液和DNA样本，从而寻找对付艾滋病的新方法。思考题思考题C思考题思考题A思考题思考题C
