1、1神经肌肉接头和肌肉疾病神经肌肉接头和肌肉疾病温州医科大学附属一院神经内科温州医科大学附属一院神经内科 翁益云翁益云 2 掌握掌握u 重症肌无力的临床表现和分型、诊断和危象处理重症肌无力的临床表现和分型、诊断和危象处理 熟悉熟悉u 重症肌无力的鉴别诊断、辅助检查和治疗原则重症肌无力的鉴别诊断、辅助检查和治疗原则了解了解 u 重症肌无力的病因和发病机制重症肌无力的病因和发病机制3 神经肌肉接头（神经肌肉接头（NMJ)NMJ)疾病疾病 突触前膜：突触前膜：肉毒杆菌中毒肉毒杆菌中毒 高镁血症高镁血症氨基糖甙类氨基糖甙类 癌性类重症肌无力癌性类重症肌无力突触间隙突触间隙AChEAChE：有机磷中毒：有
2、机磷中毒突触后膜：突触后膜：重症肌无力重症肌无力 美洲箭毒美洲箭毒4重症肌无力重症肌无力 myasthenia gravismyasthenia gravis（MGMG） 定义：累及定义：累及NMJNMJ突触后膜上突触后膜上AchRAchR的，主要由的，主要由AchR-AbAchR-Ab介导、细胞免疫依赖性、补体参与介导、细胞免疫依赖性、补体参与的自身免疫性疾病。的自身免疫性疾病。 临床特征：临床特征： 部分或全身骨骼肌无力，易疲劳，晨轻暮重部分或全身骨骼肌无力，易疲劳，晨轻暮重 5历史简介历史简介16721672年年 英国牛津英国牛津 Thomas WillisThomas Willis首先
3、首先上世纪上世纪7070年代初弄清其本质年代初弄清其本质 突触后膜乙酰胆碱受体（突触后膜乙酰胆碱受体（AchRAchR）6病因及发病机制病因及发病机制 AChRAbAChRAb介导介导 AChRAChR主动免疫家兔制成主动免疫家兔制成EAMGEAMG(Lindstrom)(Lindstrom) EAMGEAMG模型血清模型血清AChRAbAChRAb ，结合在突触后膜，结合在突触后膜 AChRAChR上，上，AChRAChR数目减少数目减少 AChRAbAChRAb被动转移被动转移( (大鼠，猪，猴，小鼠大鼠，猪，猴，小鼠) )（MarcMarc，TzartosTzartos） 80-9080
4、-90MGMG血中有血中有AChRAb,AChRAb,病情随病情随 AChRAbAChRAb 而好转而好转,AChRAb,AChRAb输回，输回， 则其病情复恶化则其病情复恶化78 与胸腺有关，胸腺增生或胸腺瘤，胸腺与胸腺有关，胸腺增生或胸腺瘤，胸腺肌样上皮细胞可表达肌样上皮细胞可表达AchRAchR。 遗传因素遗传因素: :与与HLAHLA的某些位点关联的某些位点关联 合并其他自身免疫性疾病合并其他自身免疫性疾病病因及发病机制病因及发病机制9病病 理理 胸腺：胸腺：70%70%成人型胸腺增生，淋巴滤泡增生、成人型胸腺增生，淋巴滤泡增生、生发中心增多；生发中心增多；20%20%胸腺瘤胸腺瘤 N
5、MJNMJ：最显著。突触后膜皱褶变浅或减：最显著。突触后膜皱褶变浅或减 少，少，AchRAchR密度减少、免疫复合物存在；突触间隙密度减少、免疫复合物存在；突触间隙增宽，突触前膜变小、皱缩增宽，突触前膜变小、皱缩 肌肉：肌纤维变化不明显。肌纤维小灶坏死；肌肉：肌纤维变化不明显。肌纤维小灶坏死；淋巴溢淋巴溢10临床表现临床表现 流行病学流行病学 发病率：发病率：8-20/108-20/10万万 患病率：患病率：50/1050/10万万 性别与年龄：数月性别与年龄：数月8080岁。发病两个高峰岁。发病两个高峰（20204040岁，女性多见；岁，女性多见；40-6040-60岁，男性岁，男性多见，常
6、合并胸腺瘤多见，常合并胸腺瘤) )11 起病形式隐袭，病情波动起病形式隐袭，病情波动, ,易疲劳，活动加重，休息减轻易疲劳，活动加重，休息减轻 眼肌受累：最常见首发症状，眼肌受累：最常见首发症状，90%90%受累，眼睑受累，眼睑 下垂、复视、斜视、动眼不能，下垂、复视、斜视、动眼不能，瞳孔不受累瞳孔不受累 面和咽部肌肉无力面和咽部肌肉无力: : 苦笑面容，闭目、鼓腮、咀嚼无力苦笑面容，闭目、鼓腮、咀嚼无力 延髓肌延髓肌吞咽困难吞咽困难 鼻孔反流，鼻音重、构音不清鼻孔反流，鼻音重、构音不清 斜方肌、胸锁乳头肌：转颈、抬头、耸肩困难斜方肌、胸锁乳头肌：转颈、抬头、耸肩困难 肢体肌无力：上肢重，近端
7、重肢体肌无力：上肢重，近端重 呼吸肌：咳嗽无力、呼吸困难，严重导致危象呼吸肌：咳嗽无力、呼吸困难，严重导致危象临床表现临床表现12 感染感染 手术手术 妊娠、分娩妊娠、分娩 精神创伤精神创伤 过度疲劳过度疲劳 用药不当用药不当 氨基糖甙类、新霉素，多粘菌素，氨基糖甙类、新霉素，多粘菌素， 奎宁、奎尼丁，吗啡、安定、苯巴比妥等奎宁、奎尼丁，吗啡、安定、苯巴比妥等临床表现临床表现 诱发或加重因素诱发或加重因素13l病态疲劳，活动后加重，休息后减轻，晨轻暮病态疲劳，活动后加重，休息后减轻，晨轻暮重，波动性变化重，波动性变化l肌无力的分布不符合某一神经或神经根支配肌无力的分布不符合某一神经或神经根支配
8、l一般无肌萎缩，感觉正常，腱反射无改变一般无肌萎缩，感觉正常，腱反射无改变l胆碱酯酶抑制剂（胆碱酯酶抑制剂（AChEIAChEI）有效）有效临床表现临床表现 肌无力特征肌无力特征14临床表现临床表现15临床分型临床分型成人型（成人型（OssermanOsserman分型分型) )：l型：型： 眼肌型，眼外肌眼肌型，眼外肌 IIIIA A型：轻度全身型，眼面肌、四肢肌型：轻度全身型，眼面肌、四肢肌 IIIIB B型：延髓肌型，眼面肌、四肢肌、型：延髓肌型，眼面肌、四肢肌、咽喉肌咽喉肌 IIIIII型：重症急进型，急性起病、半年内出现危象型：重症急进型，急性起病、半年内出现危象 IV IV 型：迟
9、发重症型，型：迟发重症型， 型，型，IIIIA A型、型、IIIIB B型进展而来型进展而来 2 2年以上出现危象年以上出现危象16 101020%MG20%MG母亲的新生儿出现母亲的新生儿出现 肌张力低下、哭声低弱、吸允无力肌张力低下、哭声低弱、吸允无力 严重时吞咽呼吸困难严重时吞咽呼吸困难 血血AchRAbAchRAb增高增高 持续持续1 1周至周至3 3月月 严重病例血浆置换，呼吸支持严重病例血浆置换，呼吸支持 新生儿新生儿MGMG：由于母亲致病由于母亲致病IgGIgG引起引起17诊诊 断断l 临床特征临床特征l 结合各项试验和辅助检查（疲劳试验结合各项试验和辅助检查（疲劳试验 药理学试
10、验、电生理及神经免疫学检药理学试验、电生理及神经免疫学检 查）查）18诊断诊断JollyJolly试验（疲劳试验）试验（疲劳试验）19诊断诊断 神经药理学神经药理学AChEIAChEI试验试验 腾喜隆腾喜隆 10mg10mg1ml1ml 注射用水注射用水 静注静注 新斯的明针新斯的明针 0.5mg0.5mg 1mg 1mg 肌注肌注 20 重复神经电刺激重复神经电刺激(RNES)(RNES) 低频（低频（5HZ5HZ）和高频（）和高频（10HZ10HZ以上）重复刺激，以上）重复刺激，低频递减低频递减10%10%以上、高频递减以上、高频递减3030以上为阳性，以上为阳性， MGMG低频刺激低频刺
11、激80%80%阳性阳性 单纤维肌电图（单纤维肌电图（SFEMG) SFEMG) 最敏感电生理手段，最敏感电生理手段，JitterNMJJitterNMJ功能。功能。MG:JitterMG:Jitter明显增宽，明显增宽，BlockingBlocking，正常人不会出，正常人不会出现阻滞。现阻滞。诊断诊断电生理试验电生理试验21 AChRAbAChRAb测定测定 RIA:85-90%RIA:85-90%全身型全身型MGMG者者 50-60%50-60%眼肌型眼肌型MGMG ELISA:48%ELISA:48% 滴度与临床症状不一致滴度与临床症状不一致 特异性特异性9999诊断诊断 神经免疫学神经
12、免疫学22诊断诊断影像学影像学纵隔的、纵隔的、MRIMRI检查检查23鉴别诊断鉴别诊断Lambert-EatonLambert-Eaton MG MG病变部位病变部位突触前钙通道突触前钙通道 突触后突触后AchRAchR性别性别男性多男性多 女性多女性多伴发疾病伴发疾病癌肿，肺癌癌肿，肺癌 自身免疫病自身免疫病患肌分布患肌分布四肢为主四肢为主 眼肌、四肢、延髓肌眼肌、四肢、延髓肌疲劳试验疲劳试验自主神经自主神经先强后弱先强后弱 5050 减弱减弱 无无药物试验药物试验可阳性可阳性 阳性阳性AchR-abAchR-ab不增高不增高 增高增高电刺激电刺激低频减、高频增低频减、高频增 低高频均减低高
13、频均减24 肉毒杆菌中毒肉毒杆菌中毒： 作用于突触前膜作用于突触前膜 对称性脑神经损害和骨骼肌瘫对称性脑神经损害和骨骼肌瘫 流行病学史流行病学史 新斯的明试验阴性新斯的明试验阴性 25 26 肌萎缩侧索硬化肌萎缩侧索硬化 其他神经系统体征其他神经系统体征 症状无波动性症状无波动性 疲劳试验、新斯的明试验阴性疲劳试验、新斯的明试验阴性 AchEIAchEI治疗无效治疗无效 27 眼肌型肌营养不良眼肌型肌营养不良 可借助病史特点可借助病史特点 抗胆碱酯酶药物治疗效果鉴别抗胆碱酯酶药物治疗效果鉴别 28 线粒体肌病线粒体肌病 KSSKSS型以眼外肌受累为主型以眼外肌受累为主 其特有的三联征可鉴别其特
14、有的三联征可鉴别 肌活检提示线粒体异常肌活检提示线粒体异常29治疗治疗AchEIAchEI（基本用药）（基本用药） 对症治疗对症治疗, ,不宜长期用不宜长期用, ,导致导致NMJ-AChRNMJ-AChR破坏破坏 适应症：胆碱能危象外所有适应症：胆碱能危象外所有MGMG患者患者 作用机制：作用机制：AchAch降解减慢降解减慢 副作用：副作用：N N样作用、样作用、M M样作用样作用 常用药物：溴吡啶斯的明片常用药物：溴吡啶斯的明片 303060mg q460mg q46h6h 15 1530min30min起效，维持起效，维持3 34h4h 新斯的明针新斯的明针30治疗治疗 原则原则 首选：
15、胸腺摘除首选：胸腺摘除 次选：肾上腺皮质类固醇次选：肾上腺皮质类固醇 三选：其它免疫抑制剂三选：其它免疫抑制剂31治疗治疗 胸腺摘除：胸腺摘除：适应证：青春期后无手术禁忌的全身型适应证：青春期后无手术禁忌的全身型MGMG，久治无效伴复视或伴胸，久治无效伴复视或伴胸腺瘤的眼肌型（腺瘤的眼肌型（趋向于一经诊断，不管分型，均手术治疗趋向于一经诊断，不管分型，均手术治疗）作用机制：作用机制：疗效及影响因素：疗效及影响因素： 病程短病程短, ,病情轻病情轻, ,胸腺增生的年轻女病人疗效佳胸腺增生的年轻女病人疗效佳 胸腺增生胸腺增生 胸腺萎缩胸腺萎缩 胸腺瘤胸腺瘤半年半年波动较大，波动较大，2-42-4年
16、年渐趋稳定，渐趋稳定，5 5年后年后约约90%90%有效，疗效持久。有效，疗效持久。32治疗治疗 肾上腺皮质类固醇肾上腺皮质类固醇适应证适应证: :各种类型各种类型MGMG 作用机制作用机制: : 免疫抑制免疫抑制：抑制：抑制AChRAbAChRAb合成，合成，NMJ-AChRNMJ-AChR破坏破坏 易化作用易化作用：prembpremb易释放易释放AChACh，兴奋易于传递。，兴奋易于传递。 再生再生：使终板再生，：使终板再生，AChRAChR数目数目关于早期使病情加重关于早期使病情加重(48%)(48%)：1 11717（平均（平均1.91.9）d d开始，持续开始，持续1 120(20
17、(平均平均4.2)d4.2)d。递减法、递增法递减法、递增法33治疗治疗 倾向于大剂量肾上腺皮质类固醇倾向于大剂量肾上腺皮质类固醇 短期内可达满意疗效。短期内可达满意疗效。 短期内可减用乃至停用短期内可减用乃至停用AChEIAChEI，治疗简单化，治疗简单化 若加重，多于治疗初始，警惕性高若加重，多于治疗初始，警惕性高 小剂量也有加重小剂量也有加重 强的松强的松606080mg/d80mg/d口服，需小剂量长期维持口服，需小剂量长期维持 大剂量甲基强的松龙冲击（大剂量甲基强的松龙冲击（500-1000/d500-1000/d，3-5d)3-5d) 仅用于已用气管插管或呼吸机者。仅用于已用气管插
18、管或呼吸机者。34硫唑嘌呤硫唑嘌呤激素减量过程中复发、激素副作用大需减药或停药、单药激素减量过程中复发、激素副作用大需减药或停药、单药使用使用初始剂量初始剂量50mg/d50mg/d，每，每2-4w2-4w增加增加50mg50mg，分，分2-32-3次口服每天，目次口服每天，目标剂量标剂量2-3mg/kg/d2-3mg/kg/d监测血常规和肝功能监测血常规和肝功能环磷酰胺环磷酰胺 环孢素环孢素A A 骁悉骁悉 FK-506FK-506治疗治疗35大剂量静丙大剂量静丙：急剧恶化、各种危象、围手术期：急剧恶化、各种危象、围手术期 0.4g/kg/d 0.4g/kg/d 连续连续5 5天天血浆置换血
19、浆置换：危象、难治性：危象、难治性MGMG、围手术期、围手术期每次交换量每次交换量2000ml2000ml左右，每周左右，每周1 13 3次，次，3 38 8次次治疗治疗36 危象（危象（crisiscrisis）定义：由于自身病情加重或）定义：由于自身病情加重或治疗不当引起呼吸肌无力所致的严重呼吸困治疗不当引起呼吸肌无力所致的严重呼吸困难状态难状态 呼吸道感染、手术、分娩、妊娠及药物使用呼吸道感染、手术、分娩、妊娠及药物使用不当可诱发危象不当可诱发危象治疗治疗37 危象类型危象类型： 肌无力危象：疾病发展，肌无力危象：疾病发展，AChEIAChEI不足不足 胆碱能危象：胆碱能危象：AChEI
20、AChEI过量，中毒表现过量，中毒表现 反拗危象：反拗危象： AChEIAChEI失效失效38 呼吸支持：确保呼吸道通畅、气管插管呼吸支持：确保呼吸道通畅、气管插管/ /切开、辅助切开、辅助呼吸呼吸 积极控制感染：选用有效，适当抗生素积极控制感染：选用有效，适当抗生素 大剂量皮质类固醇：降低病死率，缩短危象期大剂量皮质类固醇：降低病死率，缩短危象期 大剂量丙种球蛋白大剂量丙种球蛋白 少用或不用少用或不用AchEIAchEI药物药物 严格气管切开和鼻饲护理严格气管切开和鼻饲护理治疗治疗39掌握掌握 周期性瘫痪的临床表现、类型和治疗方法周期性瘫痪的临床表现、类型和治疗方法了解了解 周期性瘫痪的病因
21、和发病机制周期性瘫痪的病因和发病机制周期性瘫痪周期性瘫痪40周期性瘫痪周期性瘫痪 Periodic paralysis定义：周期性瘫痪是以定义：周期性瘫痪是以反复发作反复发作的骨骼肌对的骨骼肌对称性，称性，驰缓性瘫痪驰缓性瘫痪为特征的一组疾病，与钾为特征的一组疾病，与钾的代谢异常有关。的代谢异常有关。41分分 类类根据发作时血钾浓度根据发作时血钾浓度 低钾型低钾型 占绝大多数占绝大多数 高钾型高钾型 正常血钾型正常血钾型42 病因和发病机制病因和发病机制 为常染色体显性遗传性病为常染色体显性遗传性病 我国以散发者居多（外显率低我国以散发者居多（外显率低 钙离子通道钙离子通道 骨骼肌细胞膜内外钾
22、离子浓度的波动有关骨骼肌细胞膜内外钾离子浓度的波动有关 43l年龄及性别：年龄及性别：20204040岁男性多见岁男性多见l常见诱因：饱餐、剧烈运动后、酗酒、寒冷常见诱因：饱餐、剧烈运动后、酗酒、寒冷 用药（大量葡萄糖、胰岛素、激素等）用药（大量葡萄糖、胰岛素、激素等）l起病形式：急性起病形式：急性l瘫痪特点：肢体瘫痪特点：肢体 下肢重于上肢，近端重于远端下肢重于上肢，近端重于远端 对称性、弛缓性对称性、弛缓性 脑神经支配肌肉不受累脑神经支配肌肉不受累 严重可出现呼吸肌无力，尿便潴留严重可出现呼吸肌无力，尿便潴留 心律紊乱、血压下降心律紊乱、血压下降临床表现临床表现44l发作持续数小时至数日发
23、作持续数小时至数日l发作频率发作频率 数周数周/ /月月1 1次次 可每日或数年可每日或数年1 1次次l伴甲亢者频率高、持续时间短伴甲亢者频率高、持续时间短 l发作间歇期一切正常发作间歇期一切正常临床表现临床表现45辅助检查辅助检查l发作期血清钾发作期血清钾3.5mmol/L3.5mmol/L，间歇期正常，间歇期正常l心电图呈低钾性改变心电图呈低钾性改变l肌电图：运动时限缩短、波幅低，完全肌电图：运动时限缩短、波幅低，完全瘫痪时运动单位电位消失瘫痪时运动单位电位消失46诊诊 断断l临床表现临床表现l家族史家族史l血钾降低、心电图表现血钾降低、心电图表现l补钾缓解补钾缓解散发性注意与继发性低钾鉴
24、别：如甲亢、原醛、肾散发性注意与继发性低钾鉴别：如甲亢、原醛、肾小管酸中毒、腹泻、排钾利尿剂等小管酸中毒、腹泻、排钾利尿剂等47鉴别诊断鉴别诊断 格林巴利综合征格林巴利综合征 继发性低血钾继发性低血钾 癔症性瘫痪癔症性瘫痪 甲亢性周期性瘫痪甲亢性周期性瘫痪 其他低钾其他低钾48治疗治疗l急性发作：以口服补钾为主，急性发作：以口服补钾为主，1010氯化钾氯化钾 重症可同时静脉点滴补钾重症可同时静脉点滴补钾 （1010KCl 10KCl 1015mL15mL500mL NS500mL NS）l去除诱因：平时饮食应少量多餐，低钠饮食，去除诱因：平时饮食应少量多餐，低钠饮食， 避免饱餐、受冻、饮酒、精
25、神刺激避免饱餐、受冻、饮酒、精神刺激 过度劳累过度劳累l间歇期治疗：发作频繁者补钾，可口服间歇期治疗：发作频繁者补钾，可口服 保钾利尿剂（安体舒通）保钾利尿剂（安体舒通）l对因治疗对因治疗 49思考题思考题1.1.重症肌无力的诊断依据是什么？重症肌无力的诊断依据是什么？2.2.简述重症肌无力的简述重症肌无力的OssermanOsserman分型。分型。3.3.重症肌无力危象有哪几种？处理原则是什么？重症肌无力危象有哪几种？处理原则是什么？4.4.简述低钾型周期性麻痹的临床表现和治疗。简述低钾型周期性麻痹的临床表现和治疗。学习参考书：学习参考书：亚当斯维克多神经病学亚当斯维克多神经病学神经病学神经病学 郭玉璞主编郭玉璞主编50
