1、1 温州医学院附三院感染科温州医学院附三院感染科 付荣泉博士付荣泉博士 研究生导师研究生导师 肾综合征出血热肾综合征出血热（hemorrhagic fever with renal syndrome，HFRS ）2疾病简史疾病简史 1931 1931年在黑龙江流域中俄边境的日本和俄国军队年在黑龙江流域中俄边境的日本和俄国军队中首次发生该病。误诊为中首次发生该病。误诊为“出血性紫斑出血性紫斑”、“异异型猩红热型猩红热”等。以发生地点命名为等。以发生地点命名为“二道岗热二道岗热”、“孙吴热孙吴热”。 19411941年据日本军队报告，在出兵中国东北的百万年据日本军队报告，在出兵中国东北的百万日军中
2、，约有万人患出血热，病死率高达日军中，约有万人患出血热，病死率高达30%30%。19421942年日本陆军军医部将上述不同名称的疾病，年日本陆军军医部将上述不同名称的疾病，统称为统称为“流行性出血热流行性出血热”。3疾病简史疾病简史病原体发现病原体发现19781978年韩国李镐汪等在年韩国李镐汪等在汉坦河流域汉坦河流域证实并分离本病病原为汉坦病毒，证实并分离本病病原为汉坦病毒，促进了本病防治研究的发展，成为促进了本病防治研究的发展，成为本病发展史上的一个里程碑，为该本病发展史上的一个里程碑，为该病的诊断、治疗和疫苗研究奠定了病的诊断、治疗和疫苗研究奠定了基础。基础。4汉坦河流域汉坦河流域519
3、811981年我国学者宋干在国内首次从黑线年我国学者宋干在国内首次从黑线姬鼠及褐家鼠分离到两型肾综合征出血姬鼠及褐家鼠分离到两型肾综合征出血热病毒，取得对该病病原学研究的重大热病毒，取得对该病病原学研究的重大突破。突破。 6概概 述述病毒出血热中的肾综合征出血热病毒出血热中的肾综合征出血热。鼠为主要传染源的自然疫源性疾病。鼠为主要传染源的自然疫源性疾病。EHFEHF的病原是汉坦病毒的病原是汉坦病毒（Hantavirus,HVHantavirus,HV) )基本病理变化：全身广泛小血管、毛细血管损伤基本病理变化：全身广泛小血管、毛细血管损伤发热、休克、充血出血和急性肾损害，典型病例呈发热、休克、
4、充血出血和急性肾损害，典型病例呈五期经过五期经过我国为重疫区我国为重疫区7病原学病原学（EtiologyEtiology）呈圆形或椭圆形有双层包膜，外膜有纤突直径78-210nm,平均120nm 毒粒由大中小片段L、M和S三部分构成，分别编码聚合酶,膜蛋白,核衣壳蛋白。 抵抗力：不耐热（不耐热（56-30或1001可灭活）、不耐酸、不耐酸,对一般消毒剂敏感，对紫外线、酒精和碘酒酒精和碘酒敏感。8EtiologyEHFVEHFV基因组基因组 L L：编码聚合酶编码聚合酶M M：编码膜蛋白，糖蛋白，编码膜蛋白，糖蛋白，分为分为 G1G1，G2G2；含中和；含中和抗原和血凝抗原。抗原和血凝抗原。S
5、S：编码核衣壳蛋白（含编码核衣壳蛋白（含核蛋白核蛋白NPNP），），有较强有较强的免疫原性和抗原决的免疫原性和抗原决定簇。定簇。9Etiology血清型： 至少可分至少可分20型型 型：型：汉滩病毒（野鼠型）汉滩病毒（野鼠型） 型：型：汉城病毒（家鼠型）汉城病毒（家鼠型） 型：型：普马拉病毒（棕背鲆型）普马拉病毒（棕背鲆型） 型：型：希望山病毒（田鼠型）希望山病毒（田鼠型） 汉滩病毒、汉城病毒、普马拿病毒、多布拉伐汉滩病毒、汉城病毒、普马拿病毒、多布拉伐-贝贝 尔尔 格莱德病毒引起人类格莱德病毒引起人类HFRS 我国主要流行汉滩病毒我国主要流行汉滩病毒HantaanHantaan virus
6、virus(型型) ) 和汉城病毒和汉城病毒Seoul virusSeoul virus(型型) )10流行病学流行病学-宿主动物与传染源宿主动物与传染源 啮齿类动物啮齿类动物 鼠（黑线姬鼠，褐家鼠，大林姬鼠等）鼠（黑线姬鼠，褐家鼠，大林姬鼠等） 人不是主要传染源人不是主要传染源11流行病学流行病学-传播途径传播途径一、动物源性传播一、动物源性传播呼吸道：鼠排泄物污染尘埃，经呼吸道侵入；呼吸道：鼠排泄物污染尘埃，经呼吸道侵入；消化道：鼠排泄物污染食物，由口腔粘膜侵入；消化道：鼠排泄物污染食物，由口腔粘膜侵入；接触：接接触：接触鼠类排泄物、分泌物；触鼠类排泄物、分泌物；二、媒介传播，虫媒：二、媒
7、介传播，虫媒：主要为革螨，次为恙螨；主要为革螨，次为恙螨；三、垂直传播：三、垂直传播：经胎盘感染可能。经胎盘感染可能。12流行病学流行病学-易感性易感性 人群普遍易感人群普遍易感隐性感染率低隐性感染率低: 3.5%: 3.5%4.3%4.3%，感染后大多发病并获得稳定的免疫力感染后大多发病并获得稳定的免疫力13流行特征流行特征 地区性地区性 疫源地：欧亚大陆，我国疫情最重，与宿主鼠种的疫源地：欧亚大陆，我国疫情最重，与宿主鼠种的 分布有关分布有关 疫区分布：平原和丘陵地带疫区分布：平原和丘陵地带 姬鼠型疫区姬鼠型疫区 农村和林区，病情较重农村和林区，病情较重 家鼠型疫区家鼠型疫区 城市及陕西、
8、河南等农村城市及陕西、河南等农村 季节性季节性 黑线姬鼠黑线姬鼠 11 111 1月为高峰，月为高峰，5 57 7月为小高峰月为小高峰 家家 鼠鼠 3 35 5月为高峰月为高峰 林区姬鼠林区姬鼠 夏季高峰夏季高峰 人群分布人群分布 男性青壮年农民和工人多见男性青壮年农民和工人多见14流行病学流行病学人群易感性和免疫力人群易感性和免疫力 流行地区隐性感染率可流行地区隐性感染率可3.53.54.3%4.3%。 型特异性抗体维持型特异性抗体维持1 13030年。年。 型特异性抗体多数在型特异性抗体多数在2 2年内消失。年内消失。15发病机制发病机制泛嗜性感染泛嗜性感染病毒直接作用病毒直接作用 病毒血
9、症，中毒症状；不同血清型病毒致病毒血症，中毒症状；不同血清型病毒致 症状不同症状不同. .免疫作用免疫作用 免疫复合物引起的损伤免疫复合物引起的损伤(型变态反应型变态反应) ) 其他免疫反应其他免疫反应(、型变态反应）型变态反应）各种细胞因子和递质的作用各种细胞因子和递质的作用 IL-1IL-1，TNFTNF，血浆内皮素，血栓素血浆内皮素，血栓素B2B2、 血管紧张素血管紧张素全身小血管中毒通透性血浆外渗 及小血管麻痹扩张微循环障碍。病毒通过病毒通过3整合素进入血小板、内皮细胞和单核细胞整合素进入血小板、内皮细胞和单核细胞1617休克机制休克机制原发性休克原发性休克- -发热期发热期 （1 1
10、）全身小血管广泛受损，血管通透性增加，）全身小血管广泛受损，血管通透性增加， 血浆外渗，血容量下降血浆外渗，血容量下降 （2 2）血液浓缩、）血液浓缩、DICDIC，有效血容量进一步减少，有效血容量进一步减少继发性休克继发性休克- -少尿期后少尿期后 （1 1）大出血）大出血 （2 2）继发性感染）继发性感染 （3 3）水电解质补充不足）水电解质补充不足18出血机制出血机制小血管壁损伤小血管壁损伤血小板减少和功能障碍血小板减少和功能障碍DICDIC及凝血机制异常及凝血机制异常肝素类物质增多肝素类物质增多19急性肾功能衰竭机制急性肾功能衰竭机制 肾血流障碍：肾小球滤过率不足肾血流障碍：肾小球滤过
11、率不足 肾脏的肾小球和肾小管基底膜免疫损伤肾脏的肾小球和肾小管基底膜免疫损伤 肾间质水肿和出血肾间质水肿和出血 肾小球微血栓和缺血性坏死肾小球微血栓和缺血性坏死 肾素、血管紧张素肾素、血管紧张素激活激活 肾小管腔蛋白和管型阻塞肾小管腔蛋白和管型阻塞20病理解剖病理解剖基本病理变化：基本病理变化：全身广泛小血管损伤全身广泛小血管损伤 导致多脏器病变导致多脏器病变 血管变化：血管变化：小血管内皮细胞肿胀、变性和坏死小血管内皮细胞肿胀、变性和坏死管壁呈不规则收缩和扩张管壁呈不规则收缩和扩张纤维素样坏死和崩解纤维素样坏死和崩解管腔内可有微血栓形成管腔内可有微血栓形成21病理变化共点病理变化共点 全身小
12、血管和毛细血管广泛损害全身小血管和毛细血管广泛损害 多发性出血多发性出血 严重的渗出和水肿严重的渗出和水肿 灶性坏死和炎细胞浸润灶性坏死和炎细胞浸润 广泛的微血栓形成广泛的微血栓形成22病理解剖病理解剖1 1、血管、血管 : :小血管内皮细胞肿胀、变性和坏死小血管内皮细胞肿胀、变性和坏死 基本病变基本病变2 2、肾脏、肾脏 : :皮质苍白、髓质暗红，极度充血、出血皮质苍白、髓质暗红，极度充血、出血 和水肿和水肿3 3、心脏、心脏 : :右心房内膜下出血右心房内膜下出血4 4、脑垂体、脑垂体 : :前叶充血、出血和坏死前叶充血、出血和坏死5 5、后腹膜和纵隔：、后腹膜和纵隔：有胶冻样水肿有胶冻样
13、水肿23弥漫性肿胀的肾脏弥漫性肿胀的肾脏24（A A）肾小球大部分呈肾小球大部分呈凝固性坏死凝固性坏死，细胞色淡，内残存少数细胞，细胞色淡，内残存少数细胞核；核； （B B）肾小球普遍坏死，多数小管内皮细胞破碎消失。）肾小球普遍坏死，多数小管内皮细胞破碎消失。 25 HFRS患者尸检所见，大脑脑回血管普遍扩张，充血患者尸检所见，大脑脑回血管普遍扩张，充血26临床表现临床表现潜伏期：潜伏期：7 71414d d（4 446d46d）三主症：三主症：发热、充血和出血、肾损害发热、充血和出血、肾损害五期经过：五期经过：发热期、低血压休克期、少尿发热期、低血压休克期、少尿 期、多尿期、恢复期期、多尿期
14、、恢复期 重症病例可有二或三期重叠，而轻症不重症病例可有二或三期重叠，而轻症不典型病例则可越期而不具备五期经过典型病例则可越期而不具备五期经过多器官受损多器官受损27Clinical manifestations发热期发热期（Febrile phaseFebrile phase）发热发热 急骤急骤，热退后病情加重热退后病情加重全身中毒症状：全身中毒症状： “ “三痛三痛”头痛、腰痛、眼眶痛头痛、腰痛、眼眶痛 胃肠道症状胃肠道症状- -食欲不振、恶心呕吐、腹痛腹泻、呃逆；食欲不振、恶心呕吐、腹痛腹泻、呃逆； 神经、精神症状神经、精神症状- -嗜睡、烦躁、谵妄或抽搐等；嗜睡、烦躁、谵妄或抽搐等；毛
15、细血管损害征毛细血管损害征：充血、出血和渗出水肿征：充血、出血和渗出水肿征 皮肤三红皮肤三红- -颜面、颈和前胸潮红颜面、颈和前胸潮红-酒醉貌酒醉貌（drunkennessdrunkenness） 皮肤出血皮肤出血- -腋下和胸背部搔抓样、条索点状出血点、瘀点、瘀斑。腋下和胸背部搔抓样、条索点状出血点、瘀点、瘀斑。 渗出水肿症渗出水肿症- -球结膜水肿、腹水球结膜水肿、腹水肾损害肾损害：尿蛋白，管型。：尿蛋白，管型。28球结膜出血条索状出血点条索状出血点Clinical manifestations29软腭出血点搔抓样出血点30颜面部充血水肿，颜面部充血水肿，“酒醉貌酒醉貌”Clinical
16、manifestations31上肢可见明显出血点、大片瘀斑上肢可见明显出血点、大片瘀斑Clinical manifestations32Clinical manifestations低血压休克期低血压休克期Hypotensive(shock) phase 4 46 6病日病日 持续时间越长，病情越重持续时间越长，病情越重 发热末期或热退同时出现发热末期或热退同时出现 末梢灌注不良末梢灌注不良 临床表现：脸色苍白、四肢厥冷临床表现：脸色苍白、四肢厥冷 、脉搏细弱，心跳、脉搏细弱，心跳呼吸加快、尿量减少呼吸加快、尿量减少，重者脑供血不足出现精神神经，重者脑供血不足出现精神神经症状症状- -烦躁、
17、谵妄、神志恍惚。顽固性休克促进烦躁、谵妄、神志恍惚。顽固性休克促进DICDIC、脑水肿、脑水肿、ARDSARDS和急性肾功能衰竭等。和急性肾功能衰竭等。33Clinical manifestations少尿期少尿期（Oliguric phase） 5 58 8病日（病日（2 25d)5d) 少尿少尿400ml;无尿无尿50ml/24小时。小时。v尿毒症尿毒症- -厌食、恶心呕吐、头昏头痛厌食、恶心呕吐、头昏头痛、出血加重出血加重v酸中毒酸中毒- -呼吸增快呼吸增快v水电解质紊乱水电解质紊乱- -高血钾、低血钠和低血钙高血钾、低血钠和低血钙v高血容量综合征高血容量综合征- -静脉充盈、脉搏洪大、
18、血压增静脉充盈、脉搏洪大、血压增高、脸面胀满、肺水肿、脑水肿高、脸面胀满、肺水肿、脑水肿34Clinical manifestations多尿期多尿期（Diuretic phase） 病程病程9 91 14 4天天此期为新生的肾小管吸收功能尚未完善，此外尿素氮等潴留物质引起高渗此期为新生的肾小管吸收功能尚未完善，此外尿素氮等潴留物质引起高渗透性利尿作用。透性利尿作用。 恢复期恢复期（Convalescent phase）尿量恢复为尿量恢复为20002000mlml以下，精神食欲基本恢复以下，精神食欲基本恢复后遗症：高血压、肾功能障碍、心肌劳损和垂体功能减退。后遗症：高血压、肾功能障碍、心肌劳损
19、和垂体功能减退。尿量尿量 mlml尿素氮、肌酐尿素氮、肌酐 症状症状移行期移行期400-2000400-2000上升上升加重加重多尿早期多尿早期2000-30002000-3000上升上升加重加重多尿后期多尿后期30003000下降下降好转好转35 分型分型 体温体温 中毒症状中毒症状 出出 血血 尿蛋白尿蛋白 血血 压压 尿尿 量量 轻型轻型 39 轻轻 少少, ,皮肤出血点皮肤出血点 +-+ 正常正常 正常正常 中型中型 39-40 较重较重 皮肤粘膜出血皮肤粘膜出血 + + 收缩压收缩压90 90 少尿少尿 球结膜水肿球结膜水肿 脉差脉差30 40 重重 皮肤瘀斑皮肤瘀斑 + 休克严重休
20、克严重 少尿少尿5d 腔道出血腔道出血 肾损害重肾损害重 无尿无尿5d 无尿无尿2d 非典型非典型 38 轻轻 散在出血点散在出血点 正常正常 正常正常临床分型临床分型36危重型危重型在重型基础上,具备下列之一者： 1、难治性休克； 2、严重脏器出血； 3、少尿5天，无尿2天； 4、出现心衰、肺水肿、脑水肿、脑出血或脑疝等 中枢神经系统合并症； 5、严重继发感染。37实验室检查实验室检查 血常规血常规: :白细胞增高，白细胞增高，异型淋巴细胞异型淋巴细胞 血液浓缩，血液浓缩， 血小板减少。血小板减少。 尿常规尿常规: :尿蛋白尿蛋白，红细胞、白细胞和管型，红细胞、白细胞和管型, ,尿中膜状物尿
21、中膜状物 生化检查生化检查: :BUN CrBUN Cr升高升高, ,电解质电解质- -血钠、氯和钙下降。发热期血钠、氯和钙下降。发热期 血气分析以呼吸性碱中毒为主、休克和少尿期以代谢性血气分析以呼吸性碱中毒为主、休克和少尿期以代谢性 酸中毒为主。酸中毒为主。 凝血功能：血小板下降凝血功能：血小板下降38血中异型淋巴细胞血中异型淋巴细胞尿中膜状物尿中膜状物39实验室检查实验室检查病原学检查病原学检查v病毒分离病毒分离 血清、血细胞和尿液进行细胞接种，可分离血清、血细胞和尿液进行细胞接种，可分离EFHEFH病毒病毒v免疫学检查免疫学检查 IgMIgM抗体抗体 1 1：2020（+ +） IgGI
22、gG抗体抗体 1 1：4040（+ +），双份血清滴度），双份血清滴度4 4倍升高倍升高v分子生物学检查分子生物学检查:RT-PCR:RT-PCR检查病毒检查病毒RNARNA。40并并 发发 症症1 1、腔道出血、腔道出血: :呕血、便血呕血、便血2 2、中枢神经系统并发症：、中枢神经系统并发症：脑炎、脑膜炎、脑脑炎、脑膜炎、脑 水肿、高血压脑病、脑出血；水肿、高血压脑病、脑出血；3 3、肺水肿、肺水肿(pulmonary edema)(pulmonary edema) 成人呼吸窘迫综合征（成人呼吸窘迫综合征（ARDSARDS）- -肺间质水肿肺间质水肿 心衰性肺水肿心衰性肺水肿- -肺泡内渗
23、出肺泡内渗出4 4、其他：、其他：继发感染、继发感染、自发性肾破裂、心和肝肾破裂、心和肝 脏损伤、脏损伤、心衰、肺水肿、垂体出血、 DIC、心包填塞41诊诊 断断1.1.流行病学资料：流行病学资料： 季节、地区季节、地区 病前病前2 2月内疫区生活史月内疫区生活史 鼠类接触或食过鼠类污染食物鼠类接触或食过鼠类污染食物 42 Diagnosis2.2.临床特征临床特征v主要表现：突然起病主要表现：突然起病, ,发热发热, ,体温急剧上升体温急剧上升, ,多在多在3939度以上度以上, ,一般一般3-73-7天降退天降退. .热退后热退后, ,其他症状加重其他症状加重v全身中毒症状全身中毒症状:“
24、:“三痛三痛”、全身酸痛、肾区叩痛。、全身酸痛、肾区叩痛。明显消化道症状。明显消化道症状。v毛细血管损伤征象：酒醉貌、渗出、出血毛细血管损伤征象：酒醉貌、渗出、出血v肾脏损害表现：腰痛、肾区叩痛、可出现少尿、血肾脏损害表现：腰痛、肾区叩痛、可出现少尿、血尿、多尿或尿膜状物及尿毒症尿、多尿或尿膜状物及尿毒症v五期经过五期经过- -发热、低血压休克、少尿、多尿、恢复发热、低血压休克、少尿、多尿、恢复期期43Diagnosis实验室检查实验室检查v血象：血液浓缩、血象：血液浓缩、WBCWBC升高，异型淋巴细胞增多，升高，异型淋巴细胞增多，血小板下降血小板下降v肾功能受损：蛋白尿，血肾功能受损：蛋白尿
25、，血BUNBUN、CrCr升高，尿膜状物升高，尿膜状物v血清血检查：检测特异性血清血检查：检测特异性lgMlgM抗体抗体v病原学检查：汉坦病毒抗原或病原学检查：汉坦病毒抗原或RNARNA44发热期：上呼吸道感染、败血症、急性胃肠炎和发热期：上呼吸道感染、败血症、急性胃肠炎和菌痢等。菌痢等。休克期：与其他感染性休克等。休克期：与其他感染性休克等。 剧烈腹痛者：外科急腹症剧烈腹痛者：外科急腹症少尿期：急性肾炎，急性肾功能衰竭。少尿期：急性肾炎，急性肾功能衰竭。明显出血者：血小板减少性紫癜，过敏性明显出血者：血小板减少性紫癜，过敏性紫癜，紫癜，消化性潰疡，消化性潰疡，DICDIC。 Diagnosi
26、s鉴别诊断鉴别诊断45治疗原则治疗原则 三早一就（早发现、早诊断、早治疗、就近治疗） 综合治疗为主 早期抗病毒 中晚期对症治疗 防治三关（休克、出血、肾功能衰竭）治治 疗疗46发热期抗病毒治疗：抗病毒治疗：利巴韦林利巴韦林( (ribavirin)ribavirin)，1g/d, 1g/d, 持持续续3-53-5天，发病天，发病4 4天内应用天内应用减轻外渗、保护小血管：减轻外渗、保护小血管：芦丁和维生素芦丁和维生素C C改善中毒症状：改善中毒症状：高热以物理降温高热以物理降温预防预防DICDIC：低右、丹参、肝素等。低右、丹参、肝素等。液体疗法：液体疗法：适当补充血容量，预防休克适当补充血容
27、量，预防休克。Treatment47低血压休克期 积极补充血容量，尽快稳定血压，积极补充血容量，尽快稳定血压， 纠正酸中毒，改善微纠正酸中毒，改善微循环。循环。v补充血容量：补充血容量：早期、快速、适量晶胶结合，以平衡盐为主。早期、快速、适量晶胶结合，以平衡盐为主。胶体胶体: :低右、甘露醇、血浆白蛋白低右、甘露醇、血浆白蛋白 v纠正酸中毒：纠正酸中毒：5% 5% NaHCONaHCO3 3v皮质激素及血管活性药物皮质激素及血管活性药物- -地塞米松、多巴胺、山莨菪碱、地塞米松、多巴胺、山莨菪碱、Treatment48少尿期:稳、促、导、透稳、促、导、透稳定内环境：严格控制入量，维持水电、酸碱
28、稳定内环境：严格控制入量，维持水电、酸碱平衡，减少蛋白分解。平衡，减少蛋白分解。促进利尿：甘露醇，速尿。促进利尿：甘露醇，速尿。导泻及放血疗法：甘露醇导泻及放血疗法：甘露醇透析疗法：透析疗法：Treatment49透析疗法透析疗法指征：指征：少尿超过少尿超过4 4天或尿闭天或尿闭2424小时以上，经利尿无效小时以上，经利尿无效明显氮质血症，尿毒症表现明显：明显氮质血症，尿毒症表现明显：BUN 28.56mmol/LBUN 28.56mmol/L高分解状态（高分解状态（7.147.14mmolmmol/L/L/天天) )重症高血钾重症高血钾66mmolmmol/L/L，EKGEKG有高耸有高耸T
29、 T波的高钾表现波的高钾表现高血容量综合征高血容量综合征 方法：血液透析、腹膜透析方法：血液透析、腹膜透析Treatment50多尿期多尿期维持水电、酸碱平衡：维持水电、酸碱平衡：防治感染：防治感染：恢复期恢复期补充营养，休息，定期复查。补充营养，休息，定期复查。Treatment51并发症治疗并发症治疗1 1、消化道出血、消化道出血: :补充凝血因子和血小板补充凝血因子和血小板2 2、中枢神经系统并发症：抽搐、中枢神经系统并发症：抽搐- -地西泮、脑水肿、地西泮、脑水肿、脑出血脑出血- -甘露醇；甘露醇；3 3、成人呼吸窘迫综合征（、成人呼吸窘迫综合征（ARDSARDS）：地塞米松、呼吸机；）：地塞米松、呼吸机； 4 4、心衰、肺水肿：控制输液、强心、利尿和扩血管；、心衰、肺水肿：控制输液、强心、利尿和扩血管； 5 5、自发性肾破裂、自发性肾破裂52预预 防防v 疫情监测疫情监测v 防鼠灭鼠防鼠灭鼠v 食品卫生和个人卫生食品卫生和个人卫生v 注射疫苗注射疫苗53THE ENDTHE END
