1、 他汀抗动脉粥样硬化的进展他汀抗动脉粥样硬化的进展 北京军区总医院心内科北京军区总医院心内科 王显王显 大家好！作为临床医生，毫无疑问，经验是很重要的；但是近年来，“循证医学”这一名词已逐渐被我们所熟悉和广泛关注。有的人可能会觉得循证医学是“阳春白雪”，高不可攀；但实际上，循证医学就是临床医生诊治患者的一个实践过程，在这个过程中有一个至关重要的环节，就是要寻找并应用最佳证据指导临床。今天我们就从斑块和事件的角度，看看他汀的循证医学证据，以及它们是如何影响我们的临床实践的。LDL-C沉积是斑块进展，继而导致事件的沉积是斑块进展，继而导致事件的重要病因重要病因内皮功能失调内皮功能失调从第一阶段从第
2、一阶段从第三阶段从第三阶段从第四阶段从第四阶段主主 要要 为为 脂脂 质质 沉沉 积积平滑肌细胞和平滑肌细胞和胶原胶原血栓形成血栓形成泡沫泡沫细胞细胞脂纹脂纹中间病变中间病变粥样硬化粥样硬化纤维纤维斑块斑块复杂病变复杂病变/ /破裂破裂卒中卒中TIA心肌梗死心肌梗死I心绞痛心绞痛高血压高血压肾衰肾衰周围动脉周围动脉病病Pepine CJ. Am J Cardiol. 1998;82:23S-27S.% *可信限未报告可信限未报告95% CI, 14%-41%.95% CI, 16%-37%.95% CI, 12%-31%.Hebert PR et al. JAMA. 1997;278:313-
3、321.降低降低 LDL-C对冠心病事件对冠心病事件和总死亡率的影响和总死亡率的影响非致死性非致死性/致死性致死性冠心病冠心病心血管疾病心血管疾病死亡率死亡率他汀在抗动脉粥样硬化中的地位，逐渐得到肯定他汀在抗动脉粥样硬化中的地位，逐渐得到肯定12年坚持探索的循证历程年坚持探索的循证历程 针对特定的高危患者群，使他汀应用范围针对特定的高危患者群，使他汀应用范围更广泛更广泛 ACSACS，老年人，糖尿病，高血压老年人，糖尿病，高血压 不仅仅与安慰剂对照不仅仅与安慰剂对照 与常规治疗或活性药物对照与常规治疗或活性药物对照 早期研究与安慰剂相比，证实他汀可降早期研究与安慰剂相比，证实他汀可降低死亡率和
4、心血管事件发生率低死亡率和心血管事件发生率19944S 1995WOSCOPS1996CARE1998AFCAPS/TexCAPSLIPID2001MIRACL2002HPSPROSPERALLHAT LLT2003ASCOT-LLA2004PROVE ITALLIANCECARDSA to Z2005TNTIDEAL 在已接受现代治疗的稳定型冠心病患者，证实在已接受现代治疗的稳定型冠心病患者，证实了更积极的他汀治疗能进一步获益了更积极的他汀治疗能进一步获益2006SPARCL证实了他汀在卒中二级预防的作用证实了他汀在卒中二级预防的作用 自自19761976年第一个他汀类药物美伐他汀年第一个他
5、汀类药物美伐他汀( (mevastatinmevastatin) )问世以来，目前已建立起了日益庞大问世以来，目前已建立起了日益庞大的他汀家族。他汀是一种的他汀家族。他汀是一种HMG-HMG-CoACoA还原酶抑制剂，从而减少胆固醇合成，因此早期是作为还原酶抑制剂，从而减少胆固醇合成，因此早期是作为一种降脂药为人们所熟知的。一种降脂药为人们所熟知的。 1994 1994年的年的4S4S研究首次明确了辛伐他汀研究首次明确了辛伐他汀20mg20mg调脂治疗在降低调脂治疗在降低LDLLDLC C的同时，可以显著降低的同时，可以显著降低血脂异常患者死亡率高达血脂异常患者死亡率高达30%30%，并同时减
6、少心梗的发生及冠脉血运重建的必要。从此，关，并同时减少心梗的发生及冠脉血运重建的必要。从此，关于他汀治疗改善患者预后的研究前仆后继，不断涌现。于他汀治疗改善患者预后的研究前仆后继，不断涌现。1212年坚持探索的循证历程才逐渐奠年坚持探索的循证历程才逐渐奠定了他汀在抗动脉粥样硬化中的地位。早期的研究，如定了他汀在抗动脉粥样硬化中的地位。早期的研究，如4S4S、WOSCOPSWOSCOPS、CARECARE等都是与安慰等都是与安慰剂相比，证实他汀可以降低死亡率和心血管事件发生率。其后的研究，尤其是关于阿托伐剂相比，证实他汀可以降低死亡率和心血管事件发生率。其后的研究，尤其是关于阿托伐他汀的研究针对
7、特定的高危人群，将他汀的使用范围不断拓宽；同时，这些研究中不仅与他汀的研究针对特定的高危人群，将他汀的使用范围不断拓宽；同时，这些研究中不仅与安慰剂对照，还与常规治疗或活性药物对照。在此基础上，安慰剂对照，还与常规治疗或活性药物对照。在此基础上，20052005年完成的年完成的TNTTNT和和IDEALIDEAL研究研究在已接受现代治疗的稳定型冠心病患者中，证实更积极的他汀治疗可以进一步获益，支持在已接受现代治疗的稳定型冠心病患者中，证实更积极的他汀治疗可以进一步获益，支持了强化治疗的概念。而了强化治疗的概念。而20062006年发表的年发表的SPARCLSPARCL研究，首次专门针对无心脏病
8、史的卒中患者，研究，首次专门针对无心脏病史的卒中患者，证实了他汀在卒中二级预防中的作用，而证实了他汀在卒中二级预防中的作用，而SPARCLSPARCL也真正成为了也真正成为了20062006年的年的“明亮之星明亮之星”，荣，荣膺膺20062006年年AHAAHA十大新闻之首。十大新闻之首。 他汀受到众多指南一致推荐他汀受到众多指南一致推荐NCEP ATPIII（2001, 2004） Implications of Recent Clinical Trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Pane
9、l III GuidelinesADA Standards of Medical Care in Diabetes2006AHA/ACC（2006） AHA/ACC Guidelines for Secondary Prevention for Patients With Coronary and Other Atherosclerotic Vascular Disease：2006 UpdateAHA/ASA（2006） Primary Prevention of Ischemic Stroke Guidelines for Prevention of Stroke in Patients
10、With Ischemic Stroke or Transient Ischemic Attack中国成人血脂异常防治指南（中国成人血脂异常防治指南（2006）正是由于循证医学的证据，奠定了他汀在抗动脉粥样硬化治疗中的地位，从而受到了各种指南的一致推崇。NCEP ATP：2001年发表，2004年进行了更新（也被称为ATP3.5），在更新中进一步突出了分层的概念和强化的概念。ADA：糖尿病指南，其中将LDL-C作为首要目标。AHA/ACC（2006）：进一步突出了强化的概念，对极高危患者使LDL-C70mg/dL是合理的。AHA/ASA（2006）：卒中一级和二级预防中，均推荐使用他汀。中国成
11、人血脂异常防治指南：2006年9月在厦门讨论通过，今年即将发表。对极高危患者（ACS患者和冠心病合并糖尿病患者）使LDL-C80mg/dL。 正是由于循证医学的证据，奠定了他汀在抗动脉粥样硬化治疗中的地位，从而受到了各种指南的一致推崇。NCEP ATP：2001年发表，2004年进行了更新（也被称为ATP3.5），在更新中进一步突出了分层的概念和强化的概念。 ADA：糖尿病指南，其中将LDL-C作为首要目标。AHA/ACC（2006）：进一步突出了强化的概念，对极高危患者使LDL-C70mg/dL是合理的。AHA/ASA（2006）：卒中一级和二级预防中，均推荐使用他汀。 中国成人血脂异常防治
12、指南：2006年9月在厦门讨论通过，今年即将发表。对极高危患者（ACS患者和冠心病合并糖尿病患者）使LDL-C80mg/dL2006年：中国成人血脂异常防治指南年：中国成人血脂异常防治指南危险等级危险等级治疗目标值治疗目标值 (mg/dL)低危低危:（10年危险性年危险性5%）LDL-C160中危中危:（10年危险性年危险性5%-10%）LDL-C130高危高危: 1) 冠心病或其等危冠心病或其等危症症 2) 10年危险性年危险性10-15%LDL-C100(2.6mmol/l)极高危极高危: 1)急性冠脉综合征急性冠脉综合征 2)缺血性心血管疾缺血性心血管疾病病+糖尿病糖尿病LDL-C80(
13、1.8mmol/l) 这是2006年，我们自己的中国成人血脂异常防治指南，其中对高危和极高危患者进行了明确定义，并建议，对高危患者，LDL-C目标值应降至100mg/dL；对于极高危患者，则应该更低，建议LDL-C应降至80mg/dL以下。诸骏仁诸骏仁 2006年年6月厦门心血管年会月厦门心血管年会不断深入的他汀疗效指标不断深入的他汀疗效指标我们经常听到的有关他汀疗效的研究结果报告：我们经常听到的有关他汀疗效的研究结果报告： 他汀使他汀使LDL-C降低了多少降低了多少 他汀使他汀使斑块斑块阻断阻断/逆转了多少逆转了多少 他汀使他汀使心血管事件心血管事件降低了多少降低了多少 在阅读血脂相关文献时
14、，我们可以发现，在评价他汀疗效时，常常有这样一些句子，如：他汀使LDL-C降低了多少；他汀使斑块阻断/逆转了多少；他汀使心血管事件减低了多少。其中，蓝色所示，即LDL-C、斑块和心血管事件等术语为常用的他汀疗效指标。在这些指标中，LDL-C和斑块是替代终点，只有心血管事件是临床终点（有时候也被称为“硬终点”）。替代终点替代终点临床终点临床终点如何客观评价各种指标？如何客观评价各种指标？1. 他汀对他汀对LDL-C的作用的作用2. 他汀对动脉粥样硬化斑块的作用3. 他汀对心血管事件的作用 那么究竟应该如何客观评价各种指标呢？首先，让我们一起来看一下他汀对LDL-C的作用。降低降低LDL-C：他汀
15、获益的基础：他汀获益的基础大量研究均显示：降低LDL-C是他汀获益的基础。如图所示，无论一级预防，还是二级预防，LDL-C水平和心血管事件均呈线性相关：当LDL-C水平降低时，心血管事件也相应减少。因此对高危患者有强化降脂的概念，有lower is better的概念。他汀降他汀降LDL-C幅度比较幅度比较164项他汀研究荟萃分析：项他汀研究荟萃分析：5mg10mg20mg40mg80mg阿托伐他汀阿托伐他汀31%3743%49%55%辛伐他汀辛伐他汀23%27%32%37%42%氟伐他汀氟伐他汀10%15%21%27%33%洛伐他汀洛伐他汀21%29%37%45%普伐他汀普伐他汀15%20%
16、24%29%33%164项随机、安慰剂对照研究的荟萃分析（n=38,000）比较了各种剂量他汀降LDL-C的能力。该分析至少给我们提供了以下几方面的信息：（1）他汀的6%法则，即他汀剂量加倍，LDL-C水平多降低约6%。（2）同为第三代强他汀，尽管同等剂量下，瑞舒伐他汀的降脂幅度大于阿托伐他汀。但由于大剂量使用的安全性等问题，瑞舒伐他汀临床应用的最大剂量是40mg，其降脂幅度为53%；而阿托伐他汀的最大剂量为80mg，其降脂幅度为55%，同时阿托伐他汀积累了万例以上80mg的安全性证据。因此，针对降低LDL-C，瑞舒伐他汀并未超越阿托伐他汀。（3）根据表格中的数据，临床实践中很容易根据降脂幅度
17、进行“等效剂量”换算。降低相同降低相同LDL-C，两种他汀并未显示相同获益两种他汀并未显示相同获益新公布：来自美国临床实践医疗管理数据库的回顾性分析新公布：来自美国临床实践医疗管理数据库的回顾性分析事件减少（）事件减少（）14%主要终点：服用他汀类药物3个月后因如下情况而住院：心肌梗死、卒中或TIA、胸痛（心绞痛）或冠脉疾病、血管疾病、或某些类型心脏手术对因剂量因素导致的两种他对因剂量因素导致的两种他汀降低汀降低LDL-C水平的预期差水平的预期差异调整后，异调整后，在在LDL-C降低幅度具可比性降低幅度具可比性的情况下，与辛伐他汀相比，的情况下，与辛伐他汀相比，服用阿托伐他汀，心血管事服用阿托
18、伐他汀，心血管事件风险显著降低件风险显著降低14%。阿托伐他汀阿托伐他汀(n=61,324)辛伐他汀辛伐他汀(n=19,585)美国心脏协会第47届心血管病流行病学和预防年会这是一项对美国临床实践医疗管理数据库中80,000名患者的大规模回顾性分析，已在美国心脏协会第47届心血管病流行病学和预防年会上公布。入选患者：入选患者：61,324名服用立普妥，19,585名服用辛伐他汀，他们在研究前6个月未服用他汀。主要终点：主要终点：因突发心脏病事件、卒中、小卒中（短暂性脑缺血发作）、心前区疼痛（心绞痛）或冠脉疾病、血管性疾病，或某些心脏手术而住院。患者服用任何他汀至少3个月后评价主要终点平均随访时
19、间：平均随访时间：177天。为了进行更严格的比较，该研究对不同治疗组间的预期LDL-C降低幅度、以前的心血管事件和基线情况进行了调整。结果显示结果显示：即使在LDL-C降低幅度具有可比性的情况下，服用阿托伐他汀的患者与服用辛伐他汀的患者相比，心血管事件风险仍显著降低14。 次要终点分析：次要终点分析：阿托伐他汀比辛伐他汀更显著降低心血管事件阿托伐他汀比辛伐他汀更显著降低心血管事件次要终点分析：评价了从阿托伐他汀治疗第一天起次要终点分析：评价了从阿托伐他汀治疗第一天起的事件减少情况，与辛伐他汀相比，心血管事件风的事件减少情况，与辛伐他汀相比，心血管事件风险险显著降低显著降低26%早在研究的早在研
20、究的前前3个月个月内，服用阿托伐他汀的患者与服内，服用阿托伐他汀的患者与服用辛伐他汀的患者相比，即已有明显获益，且这种用辛伐他汀的患者相比，即已有明显获益，且这种获益随随访时间的延长而成比例增加获益随随访时间的延长而成比例增加美国心脏协会第47届心血管病流行病学和预防年会 在一项次要终点分析中，评价了从开始服用阿托伐他汀治疗后的事件减少情况，这些患者与服用辛伐他汀的患者相比，心血管事件风险显著降低26。同时，早在研究的前3个月内，服用立普妥的患者与服用辛伐他汀的患者相比，即观察到更多临床获益，并且，这种获益随着随访时间的延长而成比例增加。 因此，这项来自于临床实践的数据库带给我们的启示是：即使
21、LDL-C降低幅度相同，不同他汀的心血管获益仍有显著差异。除了降低LDL-C以外，他汀可能还通过其它机制影响心血管获益。 该项研究的负责人、马里兰大学的Robert Vogel教授评论：“这项研究对医生、保险公司以及保险报销药品目录制定者都至关重要，有助于他们为患者制定治疗方案。这进一步支持了在以前研究中观察到的阿托伐他汀的心血管获益。“2005年来自荷兰临床实践数据的回顾性分析：年来自荷兰临床实践数据的回顾性分析：阿托伐他汀比其他他汀，更显著降低心血管事件阿托伐他汀比其他他汀，更显著降低心血管事件ASPCFDieleman, Current Medical Research and Opin
22、ion, 2005: 1461-1468A 阿托伐他汀阿托伐他汀(10mg)S 辛伐他汀辛伐他汀(20mg)P 普伐他汀普伐他汀(40mg)F 氟伐他汀氟伐他汀(40mg)C 西立伐他汀西立伐他汀(0.2mg)累积无事件比率治疗时间（天）073阿托伐他汀 vs 其它他汀RR 0.70 （95% CI 0.55-0.96)146 219 292 365 438 511584 657 7300.860.880.900.920.940.960.981.00 同时，在荷兰进行的一项队列研究也支持了上述结论。在该研究中，共纳入了3499名首次服用他汀的患者，其中797名有心血管病史。38%服用辛伐他汀，
23、常用剂量为20mg；33%服用阿托伐他汀，常用剂量为10mg；23%服用普伐他汀，常用剂量为40mg；5.5%服用其它他汀。结果显示，阿托伐他汀10mg的累积无事件比率最高，与其它他汀相比相对风险降低了30%，95% 可信区间为0.55-0.96，有显著性差异。因此在临床实践中，我们可以得出结论：阿托伐他汀临床常用剂量比其它他汀的常用剂量能更大幅度降低心血管事件。如何客观评价各种指标？如何客观评价各种指标？1.他汀对他汀对LDL-C的作用的作用2.他汀对动脉粥样硬化斑块的作用他汀对动脉粥样硬化斑块的作用3.他汀对心血管事件的作用他汀对心血管事件的作用 伴随着检测手段的进步，近年来他汀对动脉粥样
24、硬化斑块的作用也特别受到人们的重视。以LDL-C为核心的动脉粥样硬化模型建立单核细胞单核细胞LDL-C粘附分子粘附分子巨噬细胞巨噬细胞泡沫细胞泡沫细胞氧化的氧化的LDL-C斑块破裂斑块破裂平滑肌细胞平滑肌细胞CRPLibby P. Circulation. 2001;104:365-372; Ross R. N Engl J Med. 1999;340:115-126.斑块不稳定和血栓斑块不稳定和血栓形成形成氧化氧化炎症反应炎症反应内皮功能不良内皮功能不良CRP=C-reactive protein; LDL-C=low-density lipoprotein cholesterol.继早期科
25、学家之后，在学术界的共同努力下，终于建立了以LDL-C为核心的动脉粥样硬化模型。在该模型中：首先是内皮功能受损，为LDL-C进入血管壁创造了条件。LDL-C进入血管壁后，首先被氧化形成氧化LDL-C，由于氧化LDL可释放趋化因子，吸引血液中的单核细胞向血管壁移行，单核细胞进入血管壁形成巨噬细胞，巨噬细胞吞噬氧化的LDL形成泡沫细胞，泡沫细胞死亡破裂后，释放大量游离LDL，在内皮下形成“脂质核心”，也就是动脉粥瘤。激活的巨噬细胞、淋巴细胞、内皮细胞可以通过表达各种细胞因子和生长因子，使血管平滑肌移行、增生，形成纤维帽，纤维帽下覆盖着脂质斑块。当LDL不断被氧化，进入内皮下，被巨噬细胞吞噬，炎症细
26、胞很多时，会使胶原合成减少，纤维帽变薄；同时，炎症细胞释放的多种蛋白水解酶，能加速纤维帽降解，使斑块变得不稳定，容易破裂。动脉粥样硬化是一种炎症疾病Wolfgang Koenig, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2007;27:15-26.泡沫细胞泡沫细胞脂纹脂纹中间病变中间病变粥样硬化瘤粥样硬化瘤纤维斑块纤维斑块复杂病变复杂病变/破裂破裂1信使炎性因子信使炎性因子/趋化因趋化因子子细胞粘附分子细胞粘附分子斑块不稳定斑块不稳定斑块破裂斑块破裂 IL-1 IL-6TNF- IL-18 MCP-1 sICAMsVCAM s-选择素选择素IL-18 MP
27、OoxLDL MMPsLp-PLA2 MCP-1GPx-1 PIGFPAPP-AsCD40L急急 性性 期期 反反 应应CRP、sPLA2、SAA、纤维蛋白原、白细胞、纤维蛋白原、白细胞大量的研究提示，动脉粥样硬化是一种炎症疾病。在病变进展的不同阶段，有不同的炎性因子表达。早在病变初期，刚刚有泡沫细胞形成的时候，就已经有了促炎性因子IL-1、IL-6、 TNF-等的表达。在这些炎性因子中，对CRP的认识最为充分。MCP-1:单核细胞趋化因子-1 sICAM：可溶性细胞间粘附分子 sVCAM：可溶性细胞间粘附分子 Lp-PLA2:脂蛋白相关的磷脂酶A2 MPO：髓过氧化物酶 MMPs：基质金属蛋
28、白酶PAPP-A：妊娠相关蛋白-A SAA：人类血清淀粉样蛋白A 他汀他汀通过多种途径稳定/逆转斑块不稳定斑块不稳定斑块稳定斑块稳定斑块他汀治疗他汀治疗他汀治疗他汀治疗稳定斑块：稳定斑块：抗炎症抗炎症抗氧化抗氧化减少泡沫细胞形成减少泡沫细胞形成逆转斑块，减少脂质核心：逆转斑块，减少脂质核心：降低降低LDL-C降低事件降低事件前面提到: 我们使用他汀主要目的是稳定、逆转斑块，减少事件发生。而立普妥正可以通过多种途径稳定/逆转斑块。通过抗炎症、抗氧化作用，以及通过减少泡沫细胞形成来稳定斑块，使斑块内炎性细胞减少，纤维帽增厚。通过降低LDL-C，减少脂质核心，逆转斑块。评价动脉粥样硬化斑块的常用方法
29、评价动脉粥样硬化斑块的常用方法 IVUS：直接测定冠脉斑块体积：直接测定冠脉斑块体积 颈动脉颈动脉B型超声：测定颈动脉内膜中膜厚度（型超声：测定颈动脉内膜中膜厚度（IMT） 血管镜血管镜 MRI 病理学：直接评价斑块的质和量病理学：直接评价斑块的质和量 近红外光谱分析（近红外光谱分析（near-infrared spectroscopy） 相干光断层扫描相干光断层扫描(Opitical Coherence Tomography）18FDG-PET Peter Libby, et al.Am J Cardiol. 2006;98(suppl):26P-33P 正如国际著名心血管专家Peter L
30、ibby在2006年Am J Cardiol多效性增刊中提到的，目前常用的检测动脉粥样硬化斑块的技术包括：血管内超声（IVUS, intravascular ultrasound）直接测定冠脉斑块体积；颈动脉B型超声测定颈动脉内膜中膜厚度（CIMT）；血管镜（angioscopy）；MRI和组织学直接评价斑块的质和量。同时，另外一些新兴的成像技术也不断涌现，如近红外光谱分析、相干光断层扫描等，它们目前大多还完全处于实验阶段，样本量也较小，还有待进一步研究。下面我们就介绍一些研究，它们用IVUS和颈动脉B型超声等常用方法评价了他汀对斑块的作用。ASAP显示：阿托伐他汀逆转了颈动脉显示：阿托伐他汀
31、逆转了颈动脉IMTSmilde TJ, et al. Lancet. 2001;357:577-581.-0.0310.0360.036-0.04-0.04-0.03-0.03-0.02-0.02-0.01-0.010 00.010.010.020.020.030.030.040.04IMTIMT的变化的变化 ( (mm)mm)阿托伐他汀阿托伐他汀40/80mg/d40/80mg/d辛伐他汀辛伐他汀20/40mg/d20/40mg/d与基线相比显著逆与基线相比显著逆转转P=0.0001 与基线相比显著进展与基线相比显著进展P=0.0005ASAP是一个前瞻性、随机、双盲、平行组研究，共计入选了
32、325名杂合子高胆固醇血症患者，用颈动脉B型超声评价了阿托伐他汀40/80mg/d和辛伐他汀20/40mg/d对颈动脉内膜中膜厚度（CIMT）的作用。随访2年后的结果显示，阿托伐他汀组IMT减少(-0.031mm, P=0.017)，而辛伐他汀组IMT增加（0.036mm, P=0.0005），同时两组间达到了统计学差异（P=0.0001）。REVERSAL：阿托伐他汀阻断斑块进展，：阿托伐他汀阻断斑块进展，而普伐他汀组进展而普伐他汀组进展进展逆转2.7%-0.4%#Steven E. Nissen,et al.JAMA. 2004;291:1071-1080P=0.024阿托伐他汀80mg普
33、伐他汀40mg与基线相比显与基线相比显著进展著进展P=0.001与基线相比无显与基线相比无显著差异著差异P=0.98-0.4% REVERSAL是一个多中心、随机、双盲、平行组研究。该研究除了第一次主要比较两种他除了第一次主要比较两种他汀药物，还首次使用血管内超声对动脉粥样硬化进行前瞻性研究。汀药物，还首次使用血管内超声对动脉粥样硬化进行前瞻性研究。 该研究共计入选了654名有冠心病史，拟进行诊断性冠脉造影或PCI治疗的患者，用IVUS评价了阿托伐他汀80mg/d和普伐他汀40mg/d对动脉粥样硬化斑块的影响。结果显示，随访18个月时，主要观察终点即总的斑块体积，在普伐他汀组有明显进展（增加2
34、.7，P0.001），而阿托伐他汀组无显著性变化（与基线水平相比为-0.4，P0.98），两组间有显著性差异（P0.024）。研究提示，阿托伐他汀80mg治疗可阻断动脉粥样硬化斑块的进展。 克里夫兰医疗部的Steven Nissen教授说，“我们最初拿到研究结果时，结果比我们预期的还要显著，更加令人惊讶。在以前的冠状动脉造影研究中，都有动脉粥样硬化的进展，我们最初估计的是他汀类药物能延缓这种不可逆的疾病。但REVERSAL研究，在其主要的研究组和22个预先确定的亚组，更强化治疗组没有疾病的进展，使得该疾病停滞于其进展轨道上。”斑块体积改变斑块体积改变 (mm(mm3 3) )Nissen, G
35、anz NEJM 2005; 352:29-38 进展进展逆转逆转LDL-CLDL-CCRPCRPLDL-CLDL-CCRPCRPLDL-CLDL-CCRPCRPLDL-CLDL-CCRPCRP+8mm+8mm3 3+2mm+2mm3 3- 1mm- 1mm3 3- 2mm- 2mm3 3中位数中位数LDL降低降低37.1% (LDL=94mg/dl)中位数中位数CRP降低降低21.4% (CRP2.3mg/L)-4-20246810REVERSAL：阿托伐他汀更强降阿托伐他汀更强降CRP可能是稳定逆转斑块的原因可能是稳定逆转斑块的原因下面我们再以REVERSAL研究为例，来看一下他汀类药物治
36、疗降低CRP、LDL-C水平对动脉粥样硬化病变的影响。图中以动脉粥样硬化斑块体积改变作为纵坐标，由图可见，当LDL-C和CRP水平均高时，病变进展最快；当LDL-C降至正常而CRP升高时，病变仍然是进展的；但当LDL-C水平升高而CRP水平降低时，病变出现了一些逆转；而当LDL-C和CRP水平均降低时，病变逆转更明显。该研究清楚的说明CRP和LDL-C可能共同参与了粥样硬化病变的改变，这与我们一贯认为的只要LDL水平将至正常水平，动脉粥样硬化便会停止这一观点不符。除了LDL以外，CRP可能作为更为重要的因素在病变改变中发挥作用，而他汀类药物可能就是通过同时作用于两者而起到强大药效作用的。他汀降
37、低CRP能力不同-60-60-50-50-40-40-30-30-20-20-10-100 0CRP CRP 中中 位位 降降 低低 幅幅 度度 (%)(%)高脂血症患者，安慰剂对照研究中高脂血症患者，安慰剂对照研究中CRP中位降低值中位降低值洛伐他汀洛伐他汀20-40mg52周周普伐他汀普伐他汀40mg24周周辛伐他汀辛伐他汀80mg6周周阿托伐他汀阿托伐他汀80mg12周周Ridker PM, et al. N Engl J Med. 2001;344:1959-65; Albert MA et al. JAMA.2001;286:64-70; Bays HE et al. Am J Ca
38、rdiol.2002;90:942-6; Ballantyne CM et al. Circulation.2003;107:2409-15各种他汀类药物均可以降低CRP，但是它们的效力却有巨大差别。如图所示为在高脂血症患者中，用他汀类药物进行安慰剂对照实验，CRP的平均中位改变在各组各不相同，其中洛伐他汀组（2040mg/日，52周）为15，普伐他汀组（40mg/日，24周）为17，辛伐他汀组（80mg/日，6周）为37，而在阿托伐他汀组（80mg/日，12周）该值达到了50。由此可见，阿托伐他汀的降低CRP效力是最强的。他汀的早期获益与降脂外作用有关他汀的早期获益与降脂外作用有关降脂降脂+
39、 改善内皮功能改善内皮功能 抗炎抗炎 抗氧化抗氧化 稳定稳定/ /逆转斑块逆转斑块 Wassmann S, Nickenig G. Endothelium. 2003;10:23-33.多项阳性药物对照研究显示，阿托伐他汀多项阳性药物对照研究显示，阿托伐他汀能稳定逆转斑块能稳定逆转斑块研究研究研究人群研究人群干预措施干预措施检测检测手段手段斑块改变斑块改变P值值阿托伐阿托伐他汀他汀对照对照ESTABLISH1ACS20mg/d安慰剂安慰剂IVUS-13.112.8% vs. -8.714.9%0.0001REVERSAL2CHD80mg/d普伐他汀普伐他汀40mg/dIVUS-0.4% vs.
40、 2.7%0.02ASAP3家族性高家族性高胆固醇血胆固醇血症症80mg/d辛伐他汀辛伐他汀40mg/dIMT-0.031 mm vs. 0.036 mm0.0001ARBITER4高胆固醇高胆固醇血症血症80mg/d普伐他汀普伐他汀40mg/dIMT-0.034 mm vs 0.025 mm0.03 2007ACC日本研究日本研究510-20mg/dIVUS显示斑块消退显示斑块消退* 阿托伐他汀是唯一进行了阿托伐他汀是唯一进行了“头对头头对头”影像学研究的他汀类药物影像学研究的他汀类药物 1.Shinya Okazaki, et al. Circulation. 2004;110:1061-
41、1068. 2. Nissen SE, et al. JAMA. 2004;291:1071-1080. 3. Smilde TJ, et al. Lancet 2001; 357: 57781; 4. Taylor AJ, et al. Circulation. 2002;106:2055-2060; 5. 2007ACC会议摘要 就他汀对斑块的作用而言，阿托伐他汀拥有最多的证据，包括ESTABLISH、REVERSAL、ASAP、ARBITER和刚刚在2007年ACC年会上公布的日本研究。这些影像学研究所使用的检测手段既有IVUS，也有CIMT。同时更为重要的是，阿托伐他汀是唯一进行了“头
42、对头”影像学研究的他汀类药物，这些阳性药物对照研究均一致性的提示，阿托伐他汀能稳定逆转斑块。事实上，要在阳性药物对照研究中获得阳性结果并不容易，所以阿托伐他汀的这些证据显得弥足珍贵。如何客观评价各种指标？如何客观评价各种指标？1.他汀对他汀对LDL-C的作用的作用2.他汀对动脉粥样硬化斑块的作用他汀对动脉粥样硬化斑块的作用3.他汀对心血管事件的作用他汀对心血管事件的作用正如我们前面所提到的，LDL-C和斑块都是替代终点，他汀对心血管事件的作用才是硬终点，实践中我们通常是根据一种药物对硬终点的作用而作出临床决策。当然如果一种他汀能把这三者有机的结合起来，其证据就能更加可靠，成为指导我们临床的信心
43、保证。各种人群的临床终点研究，一致证实：各种人群的临床终点研究，一致证实：阿托伐他汀显著降低各类人群的心血管事件阿托伐他汀显著降低各类人群的心血管事件16周80mg80mgMIRACLACS(n=3.086)ACS研究研究二级预防研究二级预防研究一级预防研究一级预防研究4.8年辛伐他汀2040mg80mgIDEAL冠心病(n=8,888)2年4.9年3年3.9年（提前2年结束）3.3年（提前2年结束）普伐他汀40mg立普妥10mg常规治疗80mg安慰剂80mg80mg平均24mg10mg10mgPROVE ITACS(n=4,162)TNT冠心病(n=10,001)GREACE冠心病(n=1,
44、600)CARDS糖尿病(n=2,838) ASCOT高血压(n=10,305)阿托伐他汀剂量对照组研究时间P0.000122P0.00111P=0.0716P=0.048事件事件事件事件事件事件事件事件事件事件事件事件卒中卒中SPARCL卒中(n=4,731)36P=0.000537P=0.0015116P=0.005事件事件16P=0.05事件事件80mg安慰剂4.9年Sever PS, et al. Lancet. 2003;361:11491158. Colhoun HM, et al. Lancet. 2004;364:685696. Athyros VG, et al. Curr
45、Med Res Opin. 2002;18(4):220-228. LaRosa JC, et al. N Engl J Med. 2005;352:1425-1435. Pedersen TR, et al. JAMA. 2005;294:2437-2445. Schwartz GG, et al. JAMA. 2001;285:1711-1718. Cannon CP, et al. N Engl J Med. 2004;350:1459-1504. Amarenco P, et al. N Engl J Med. 2006;355:549-559 各种人群的临床终点研究，无论是一级预防、
46、二级预防、ACS研究，还是卒中研究，均一致性的显示：阿托伐他汀能显著降低各种人群的心脑血管事件。这些研究不但患者群广泛（高血压、糖尿病、冠心病、ACS和卒中），同时剂量范围广泛（从低剂量10mg/d到高剂量80mg/d），设计类型广泛（既有安慰剂对照也有阳性药物对照）。阿托伐他汀的循证证据，进一步增加新篇阿托伐他汀的循证证据，进一步增加新篇AHA/ACC 2007年会1.主要心血管事件：包括冠心病死亡、心肌梗死、卒中、某些类型的心脏手术，胸痛主要心血管事件：包括冠心病死亡、心肌梗死、卒中、某些类型的心脏手术，胸痛2.冠脉事件：包括心源性死亡、心肌梗死和心脏骤停复苏冠脉事件：包括心源性死亡、心肌
47、梗死和心脏骤停复苏冠脉事件冠脉事件2主要心血管事件主要心血管事件1卒中卒中终点事件终点事件阿托伐他汀阿托伐他汀80mg vs. 安慰剂安慰剂阿托伐他汀阿托伐他汀10mg vs. 安慰剂安慰剂治疗药物治疗药物无心脏病史无心脏病史研究期间卒中或研究期间卒中或TIA复发复发2型糖尿病代谢综合征型糖尿病代谢综合征研究人群研究人群SPARCL（n=850）CARDS（n=2200）61%41%53%CARDS-代谢综合征亚组分析代谢综合征亚组分析：对超过2,200名2型糖尿病同时符合代谢综合征诊断标准的患者进行了分析。结果显示：阿托伐他汀10mg与安慰剂相比，主要心血管事件风险（冠心病死亡、心肌梗死、卒
48、中、某些类型的心脏手术，胸痛）显著降低41，同时卒中风险显著降低61。SPARCL研究的一项新分析研究的一项新分析：旨在评估阿托伐他汀80mg治疗是否可以显著减少卒中或轻微卒中再发患者的冠脉事件。在研究过程中，超过850名患者出现卒中或轻微卒中（TIA）再发，在这些患者中，阿托伐他汀80mg与安慰剂相比，主要冠脉事件（心源性死亡、心肌梗死或心脏骤停复苏）风险降低53。AHA/ACC 2007年会 “给人们留下深刻印象的是阿托伐他汀心血管危险给人们留下深刻印象的是阿托伐他汀心血管危险降低的幅度，使那些心血管事件高危患者群的卒中风险降低的幅度，使那些心血管事件高危患者群的卒中风险显著降低了显著降低
49、了61。”CARDS主要研究者、伦敦大学附属医院内分泌与代谢病学主要研究者、伦敦大学附属医院内分泌与代谢病学John Betteridge教授教授 “这是这是首次首次显示他汀类药物可以使近期伴有卒中或显示他汀类药物可以使近期伴有卒中或TIA的患者冠脉获益。令人印象深刻的是阿托伐他汀在这的患者冠脉获益。令人印象深刻的是阿托伐他汀在这些高危患者群中的获益程度。些高危患者群中的获益程度。”丹麦哥本哈根大学血管外科主任丹麦哥本哈根大学血管外科主任Henrik Sillesen教授教授CARDS亚组分析评论：SPARCL亚组分析评论：ARMYDA-ACS:阿托伐他汀是否改善接受介入治疗阿托伐他汀是否改善
50、接受介入治疗的的ACS患者的预后？患者的预后？ARMYDA-ACS: 研究设计研究设计入选患者入选患者(n=191)非非ST段抬高的段抬高的ACS患者患者给予早期介入治疗（给予早期介入治疗（48小时）小时）阿托伐他汀阿托伐他汀80mg/d40mg/d40mg/dn=96)安慰剂安慰剂(n=95)PCI术后术后（n=171）阿托伐他汀：阿托伐他汀： 40mg/d阿托伐他汀：阿托伐他汀：40mg/d随机分组随机分组主要终点：主要终点：30天内发生主要心脏不良事件天内发生主要心脏不良事件（死亡、心肌梗死或血运重建）（死亡、心肌梗死或血运重建）术前术前12小时小时Patti G, et al. J A
