1、12 第 一 节药物的基本作用Basic Effects of Drugs第二章3一、药物作用和药理效应一、药物作用和药理效应 (Drug action & Pharmacological effect)n药物作用与药理效应n药物的基本作用n特异性与选择性n全身作用和局部作用n药理效应与治疗效果4血管收缩心率加快血压升高肾上腺素-R，-R药物作用和药理效应 (Drug action & Pharmacological effect)药物作用: 对机体细胞的初始作用药理效应：引起的机体反应5药物的基本作用n兴奋 (Excitation)： 功能增强n抑制 (Inhibition)： 功能降低6阿
2、托品阿托品 Ml Glandsl Eyel Smooth musclel Heartl Blood vessell CNSBlockBlock选择性选择性(Selectivity)(Atropine)特异性 (Specificity)：构型、电荷、分子大小全身作用和局部作用7药理效应与治疗效果89药物作用副反应 毒性反应后遗效应继发反应停药反应变态反应特异质反应耐受性依赖性 对因治疗 对症治疗 补充(替代)治疗治疗作用不良反应二、治疗作用和不良反应(Therapeutic Effects and Adverse Reactions)10治疗剂量下治疗剂量下出现的与出现的与治疗目的治疗目的无关的
3、作用无关的作用由药物选择性低决定；可减轻；治疗目的由药物选择性低决定；可减轻；治疗目的改变，副反应和治疗作用可以互换。改变，副反应和治疗作用可以互换。1. 副反应副反应 (Side reaction)11口干唾液分泌扩瞳抑制瞳孔括约肌心率解除迷走神经对心脏的抑制 解痉内脏平滑肌松弛阿 托 品(Atropine)M受体阻断药122. 毒性反应 (Toxic reaction, Toxicity)用量过大或过久对机体功能、形态产生损害。 药理作用延伸l 急性毒性 (Acute toxicity)l 慢性毒性 (Chronic toxicity)l 致畸胎 (Teratogenesis)l 致癌 (
4、Carcinogenesis)l 致突变 (Mutagenesis)13l苯巴比妥催眠苯巴比妥催眠 次晨头晕、困倦次晨头晕、困倦 3. 后遗效应后遗效应（residual effect）停药后血药浓度降至停药后血药浓度降至最低有效浓度（阈浓最低有效浓度（阈浓度）度）以下时还残存的生物效应。以下时还残存的生物效应。4.继发反应(Secondary reaction)14155. 停药反应停药反应 (Withdrawal reaction) 突然停药后原有疾病加重或反复，也称回跃突然停药后原有疾病加重或反复，也称回跃反应反应 (Rebound reaction)l长期服用可乐定停药次日血压即急长期
5、服用可乐定停药次日血压即急剧升高剧升高16 6. 变态反应变态反应（Allergy）机理机理 D + P DP （半抗原）半抗原） （全抗原）（全抗原）药物不同，反应相同药物不同，反应相同亦称过敏反应。药物作为抗原或半抗原，经接触致敏后所引发的病理性免疫反应。仅见于少数过敏体质病人，仅见于少数过敏体质病人， 很小量即可引很小量即可引起。起。17 7. 特异质反应特异质反应（idiosyncrasy）特异质病人（遗传缺陷）对某种药物反应特异质病人（遗传缺陷）对某种药物反应异常增高异常增高遗传性遗传性 G-6-PD（葡萄糖葡萄糖6磷酸脱氢酶）磷酸脱氢酶）缺乏者服用磺胺、抗疟疾药、蚕豆后缺乏者服用磺
6、胺、抗疟疾药、蚕豆后可致溶血可致溶血188.耐受性耐受性199.药物依赖性药物依赖性(drug dependence)身体依赖性身体依赖性(physical dependence):又称生理依又称生理依赖性赖性,长期使用依赖性药物时机体产生的一种适应性状长期使用依赖性药物时机体产生的一种适应性状态态,必须有足量的药物维持才能使机体处于正常功能状必须有足量的药物维持才能使机体处于正常功能状态态.突然停药可导致生理功能紊乱突然停药可导致生理功能紊乱,出现一系列的与原有出现一系列的与原有药理作用相反的表现即药理作用相反的表现即“戒断综合症戒断综合症”.精神依赖性精神依赖性(psychic depen
7、dence):又称心理依又称心理依赖性赖性,是药物对中枢神经系统所产生的特殊精神效应是药物对中枢神经系统所产生的特殊精神效应,用用药者有追求用药的强烈欲望药者有追求用药的强烈欲望,并产生难以克制的并产生难以克制的“觅药觅药行为行为”2021药物即毒物，利弊并存药物即毒物，利弊并存，必须权衡，正确应用，必须权衡，正确应用22 第 二 节 药物的量效关系 Dose-effect Relationship第二章23量效曲线量效曲线（Dose response curve）相关概念242526剂量达阈剂量达阈值方产生值方产生效应效应在一定剂量在一定剂量范围内，效范围内，效应与剂量成应与剂量成正比正比增
8、加剂量，可产生最大效应增加剂量，可产生最大效应达最大效应后增加剂量不再达最大效应后增加剂量不再增强效应增强效应变异性变异性(variability)最大效应最大效应(maximum effect)药物浓度药物浓度效应强度效应强度27效能效能(maximum efficacy)药物浓度药物浓度效应强度效应强度作用强度作用强度（potency）产生最大效应的能力产生最大效应的能力反映药物的内在活性反映药物的内在活性 引起等效反应的相对浓度或引起等效反应的相对浓度或剂量剂量 药物产生同一效应剂量比较药物产生同一效应剂量比较28100名受名受试者产生试者产生同一效应同一效应 所需药物所需药物浓度频数浓
9、度频数图图2930效应强度效应强度药物浓度药物浓度100%50%0最小有效最小有效浓度（阈浓度（阈浓度）浓度）半数有效量半数有效量(EC50或或ED50) 引起引起50%阳性反应阳性反应 50%最大效应的量最大效应的量31半数中毒量半数中毒量（TD50或或TC50）产生毒性反应剂量产生毒性反应剂量的的50%半数致死量半数致死量（LD50或或LC50）引起死亡剂量的引起死亡剂量的50%32Some Acute Oral LD50 ValuesCategoryDoseSpecies Chemical(mg/kg body weight)Practically nontoxic15 000Sligh
10、tly toxic10 000Mouse 乙醇 5 000Moderately toxic 4 900Rat 氯化钠 750Rat 阿托品 500Highly toxic 250Rat 胺甲萘(杀虫药) 50Extremely toxic 13Rat 对硫磷(杀虫药) 5Supertoxic 3Rat 华法林 0.4Duck 黄曲霉素B133治疗指数治疗指数(Therapeutic Index)表示药物安表示药物安全性全性效应效应死亡死亡治疗指数治疗指数34 安全范围安全范围 (Safety range): ED95和和TD5之间的范围。之间的范围。 治疗窗治疗窗(Therapeutic Wi
11、ndow) 产生治疗效应的药物浓度范围。产生治疗效应的药物浓度范围。 适应多数人，少数可有毒性或无效适应多数人，少数可有毒性或无效3536第第 三三 节节药物作用机制药物作用机制Mechanisms of Drug Action第二章371.1. 改变理化条件改变理化条件2.2. 影响细胞物质代谢影响细胞物质代谢3.3. 影响生理物质转运、递质释放、激素分泌影响生理物质转运、递质释放、激素分泌4.4. 改变酶的活性改变酶的活性5.5. 影响细胞膜离子通透影响细胞膜离子通透6.6. 影响核酸代谢影响核酸代谢7.7. 影响免疫功能影响免疫功能8.8. 非特异性作用非特异性作用9.9. 作用于受体作
12、用于受体药物通过下列方式发挥作用（因药物而异）38药物与受体药物与受体Interaction of Drug and Receptor第二章39Definition of Receptor 一、受体概念一、受体概念40内源性配体信息放大系统生理、药理学反应受体的特性l 功能蛋白,细胞膜或细胞内l 可识别微量化学物质l 介导细胞信号传导药物和特异性受体结合方式:(1) 离子键（ ionic bonds ）(2) 氢键（ hydrogen bonds ）(3) 范德瓦尔斯力（ Van der Waals forces ）(4) 共价键（ covalent bonds ）Receptor 药物41高
13、敏感性高敏感性（Sensitivity）：受体分子含量极微受体分子含量极微 (10fmol/1mg组织组织)高特异性高特异性（Specificity）高选择性高选择性 (Selectivity)可饱和性可饱和性 (Saturable): 与受体数量有限有关与受体数量有限有关可逆性可逆性 (Reversible)：结合后可解离；可置换结合后可解离；可置换多样性多样性（variety）：）：mili,m(10-3)-micro, (10-6)-nano,n (10-9)-pico,p(10-12)-femto,f (10-15)-atto,a (10-18)42二、受体类型二、受体类型 (Rece
14、ptor classes)1. ligand gated ion channels (ionotropic)2. Intracellular receptors3. G-protein-coupled receptors4. Receptors with tyrosine kinase activity门控离子通道型受体（离子通道型受体门控离子通道型受体（离子通道型受体)(G 蛋白耦联受体蛋白耦联受体)(细胞内受体细胞内受体)(具酪氨酸激酶活性受体具酪氨酸激酶活性受体)431. 门控离子通道型受体门控离子通道型受体（离子通道型受（离子通道型受体，体，Ligand-Gated Channels）
15、配体配体：N-Ach、GABA、兴奋性氨基兴奋性氨基酸（甘氨酸、谷氨酸、天门冬氨酸）酸（甘氨酸、谷氨酸、天门冬氨酸）444-5个亚单位个亚单位（肽链）组成，（肽链）组成，反复反复4次穿过次穿过细胞膜细胞膜受体活化受体活化 离子通道开放离子通道开放 膜去极化膜去极化或超极化或超极化452. G-蛋白偶联受体蛋白偶联受体 (G protein-coupled receptor)最多，其作用需最多，其作用需G-蛋白参与蛋白参与46=肽链，7个-螺旋反复穿过细胞膜=氨基酸组成不同导致配体特异性=细胞内部分有GP结合区47G-蛋白蛋白 (鸟苷酸结合调节蛋白鸟苷酸结合调节蛋白)：细胞膜内侧，由细胞膜内侧，
16、由 、 、 亚单位组成亚单位组成l Gs：激活激活AC cAMP l Gi： 抑制抑制AC cAMP 48493. 具酪氨酸激酶活性的受体具酪氨酸激酶活性的受体（Receptors with tyrosine kinase activity） l 细胞外段，与配体结合区细胞外段，与配体结合区l 中间段，穿透细胞膜中间段，穿透细胞膜l 细胞内段，酪氨酸激酶细胞内段，酪氨酸激酶配体：胰岛素、胰岛素样生长因子、上皮生长配体：胰岛素、胰岛素样生长因子、上皮生长因子、血小板生长因子、淋巴因子因子、血小板生长因子、淋巴因子50配体与细胞外段结合配体与细胞外段结合 构型改变构型改变酪氨酸激酶活化酪氨酸激酶活
17、化 残基磷酸化残基磷酸化 激活细胞内蛋白激酶激活细胞内蛋白激酶 DNA、RNA合成加速合成加速 蛋白合成加速蛋白合成加速产生生物学效应产生生物学效应514. 细胞内受体细胞内受体（Intracellular Receptor）配体配体 皮质激素、性激素、甲状腺激素、皮质激素、性激素、甲状腺激素、Vit.D52Effect53四、受体与药物的相互作用四、受体与药物的相互作用受体结合量与效应的关系：受体结合量与效应的关系： D+R DR E= 受体总量受体总量RT = R + DR， 故故： DR D RT KD + D DR DRKD (解离常数解离常数) =反应平衡时：反应平衡时：受体相对结合
18、量（受体相对结合量（DR / RT）决决定效应的相对强弱（定效应的相对强弱（E/Emax）54 E DR D Emax RT KD+D=KD值为值为EC50时的药物浓度值时的药物浓度值D = 0 效应为效应为 0 D KD DR / RT = 100%,达最大效应达最大效应 DR / RT = 50% 即即 EC50时，时，KD = D 55Drug binding to receptor亲和力亲和力 (Affinity)内在活性内在活性 (Intrinsic activity)56与受体结合的能力与受体结合的能力 作用强度作用强度 KD反映亲和力大小反映亲和力大小 KD与亲和力成反比与亲和力
19、成反比 pD2 (=-logKD) 与亲和力成正比与亲和力成正比亲和力亲和力 (Affinity)57DRRT EEmax=100% 0内在活性内在活性 (Intrinsic activity, )激活受体的能力激活受体的能力 效能效能 58激动药激动药（Agonist） = 100 部分激动药部分激动药 (Partial agonist) 0% 100% 拮抗药拮抗药 （Antagonist） = 0 五、作用于受体的药物分类五、作用于受体的药物分类59 降低其亲和力，而不改变内在活性降低其亲和力，而不改变内在活性 增加激动药剂量后量效曲线平行右移增加激动药剂量后量效曲线平行右移竞争性拮抗药
20、竞争性拮抗药(Competitive antagonist)与激动药竞争同一受体，可逆性结合与激动药竞争同一受体，可逆性结合60Agonist aloneAgonist + antagonistIncreased agonist+antagonist61激动药激动药 递增剂量递增剂量的竞争性拮抗药的竞争性拮抗药激动药激动药 剂量比剂量比对数浓度（激动药对数浓度（激动药 ）最大效应（最大效应（%）62剂量比剂量比 (Dose ratio)增加后的激动药剂量增加后的激动药剂量（D）原激动药剂量原激动药剂量（D）剂量比为剂量比为2时时（ D/D = 2 ）竞争性拮抗药竞争性拮抗药浓度的负对数浓度的负
21、对数反映拮抗药的拮抗强度，反映拮抗药的拮抗强度，pA2越大，所需越大，所需拮抗药浓度越小，拮抗作用越强拮抗药浓度越小，拮抗作用越强拮抗参数拮抗参数(antagonist parameter, pA2, ) p for logarithm, like pH; A for antagonist63非竞争性拮抗药非竞争性拮抗药(Noncompetitive antagonist, Irreversible antagonist)在拮抗药作用下，激动药的亲和力和内在活在拮抗药作用下，激动药的亲和力和内在活性均降低性均降低增加剂量也不能恢复到无拮抗药时的增加剂量也不能恢复到无拮抗药时的Emax64激动药
22、激动药药物的对数浓度药物的对数浓度最大效应（最大效应（%）竞争性拮抗药竞争性拮抗药非竞争性拮抗药非竞争性拮抗药65储备受体 (Spare receptors )通常全部受体被占领才产生Emax高活性药物激活部分受体即产生Emax，剩余的未被激活受体称储备受体l酪氨酸蛋白激酶受体仅需少数被激活即能维持大量底物蛋白的磷酸化反应意义：提高激动药 的敏感性66Spare receptors (receptor reserve)MAXMagnitude of response IS NOT proportional to receptor occupancy67六、第二信使六、第二信使 (Second
23、Messengers)细胞外信号如何进入细胞内？细胞外信号如何进入细胞内？l 通过膜上的信号系统，增加细胞内第二通过膜上的信号系统，增加细胞内第二信使的浓度而发挥作用信使的浓度而发挥作用681. cAMP3. Calcium & PhosphoinositidesSecond Messengers2. cGMP69促滤泡素促滤泡素黄体生成素黄体生成素促甲状腺素促甲状腺素甲状旁腺素甲状旁腺素70thyrotropin-releasing-hormone酶71脱敏(desensitization) :长期用激动药后，受体对激动药反应性下降；受体数目减少称受体下调七、受体的调节 维持机体内环境稳定非
24、特异性脱敏：对某类激动药 脱敏后，对其它受体激动药 也反应性下降 机制 受体有共同反馈调节机制 信号传导通路某共同环节被调节特异性脱敏：仅对某类激动药 脱敏 机制 受体磷酸化；受体内移72增敏增敏（hypersensitization）长期用拮抗药后，受体对激动药反应性增强长期用拮抗药后，受体对激动药反应性增强;受体数目增加称受体数目增加称受体上调受体上调73章节重点章节重点1、药理学主要研究的、药理学主要研究的两个方面两个方面2、药物的不良反应（、药物的不良反应（副反应副反应、毒性反应、毒性反应、后遗效应、后遗效应、二重感染二重感染、变态反应、特异、变态反应、特异质反应、质反应、撤药反应撤药反应、耐受性耐受性和和耐药性耐药性、依赖性依赖性)3、效能效能和和效价强度效价强度的含义的含义4、ED50和和LD50的定义、治疗指数的定义、治疗指数5、受体受体、受体激动药受体激动药、受体拮抗药受体拮抗药的概念的概念6、向上调节和向下调节、向上调节和向下调节
