1、抗高雄治疗对PCOS生殖的影响123PCOS高雄状态概述PCOS高雄状态对于女性生殖的影响抗高雄治疗在PCOS助孕前的应用目录3123PCOS高雄状态概述PCOS高雄状态对于女性生殖的影响抗高雄治疗在PCOS助孕前的应用目录4定义： 以持续性无排卵、高雄激素血症及胰岛素抵抗为特征的生殖内分泌疾病发病率：510临床表现：高雄激素表现及无排卵、肥胖等多囊卵巢综合征（PCOS）概述患有PCOS的女性中 72% 有多毛症14.5% 有痤疮60% 为过度肥胖33% 不能生育100% 不能排卵疑似PCOS 月经稀发或闭经或不规则子宫出血 高雄激素症状或超声表现为PCOS确诊PCOS 排除其他可引起高雄激素
2、疾病和引起排卵异常疾病高雄激素血症在PCOS诊断中占据核心地位诊断标准(中国卫生行业标准-PCOS诊断)Glintborg D Gynecol Endocrinol，2010Azziz JCEM 20045高雄激素血症是高雄激素血症是PCOS诊治的核心诊治的核心高雄是鉴别其他原因导致的稀发排卵和多囊卵巢的关键点高雄是与代谢异常最相关的PCOS特点高雄是治疗成功与否的关键预测因子高雄是进行多中心的PCOS临床研究时最好的客观指标6123PCOS高雄状态概述PCOS高雄状态对于女性生殖的影响抗高雄治疗在PCOS助孕前的应用目录7近期危害远期危害代谢综合征多毛、痤疮心血管疾病血脂异常脂肪肝排卵障碍不
3、孕内膜增生精神神经病变高雄不良妊娠慢性炎症糖尿病PCOS高雄状态的长短期危害高雄的长短期危害不容忽视8高雄可导致多毛、痤疮高雄激素血症：60-80%的患者存在游离睾酮的升高1高雄激素体征：-60%患者出现多毛症1-15%-25%患者出现痤疮1-脂溢性皮炎、毛孔增粗和颞部脱发是青春期PCOS高雄激素的临床表现2卵巢雄激素合成亢进，直接作用与卵巢，雄激素及其相应底物浓度升高，是临床表现为多毛、痤疮男性型脱发的生化基础31.Ricardo Azziz,et al. POSITION STATEMENT: Criteria for Defining Polycystic Ovary Syndrome
4、as a Predominantly Hyperandrogenic Syndrome: An Androgen Excess Society Guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2006; 91(11):4237-4245.2.林金芳.青春期PCOS的临床与内分泌代谢特征及诊治.实用妇产科杂志.2005;21(9):528-530.3.宋娟.PCOS不孕患者的卵子和胚胎质量与临床特征及治疗结局关系的研究.2011多毛、痤疮9月经不调的患者雄激素水平更高高雄发生率(%)P=0.006P=0.05绝经前出现月经不调的妇女雄激素水平显著升高Leslee J. S
5、haw, et al. Postmenopausal Women with a History of Irregular Menses and Elevated Androgen Measurements at High Risk for Worsening Cardiovascular Event-Free Survival: Results from the National Institutes of HealthNational Heart, Lung, and Blood Institute Sponsored Womens Ischemia Syndrome Evaluation.
6、 Clin Endocrinol Metab. 2008; 93(4):12761284.排卵障碍10多毛患者月经稀发更常见Li R, et al. Eur J Obstet Gyn R B 2012 IF 1.843高雄导致排卵障碍黄荷凤，郦美根。黄荷凤，郦美根。 多囊卵巢综合征和高雄激素血症，中国实用妇科与产科杂志多囊卵巢综合征和高雄激素血症，中国实用妇科与产科杂志2002年年11月第月第18卷第卷第11期期排卵障碍高雄激素卵泡闭锁LH/FSH 升高抑制卵泡成熟反馈性LH增加12高雄影响PCOS患者卵母细胞成熟及胚胎发育1.Jie Qiao, et al. Extra- and intra
7、-ovarian factors in polycystic ovary syndrome: impact on oocyte maturation and embryo developmental competence. 2.Human Reproduction Update.2011;17(1):17-33.影响卵母细胞成熟及胚胎发育的卵巢因素及非卵巢因素黄体生成素卵泡刺激素胰岛素雄激素表皮生长因子成纤维细胞生长因子胰岛素样生长因子神经生长因子转化生长因子血管内皮生长因子细胞因子非卵巢因素卵巢因素改变卵母细胞异常胚胎异常不良妊娠13高雄影响PCOS患者卵母细胞成熟及胚胎发育卵泡液中雄激素水
8、平升高导致优势卵泡发育停滞或退化高雄激素水平对卵母细胞发育有副作用，降低卵母细胞成熟率睾酮抑制减数分裂成熟和胚胎发育睾酮降低体外成熟率、受精率睾酮浓度升高与高流产率有关高雄激素降低子宫内膜感受性，影响着床，导致妊娠早期流产1. Jie Qiao, et al. Extra- and intra-ovarian factors in polycystic ovary syndrome: impact on oocyte maturation and embryo developmental competence.Human Reproduction Update.2011;17(1):17-33
9、.2. GHINA S. GHAZEERI, et al. Pregnancy outcomes and the effect of metformin treatment in women with polycystic ovary syndrome: an overview. Acta Obstet Gynecol Scand. 2012; 91:658678.影响因素血清中浓度卵泡液中浓度卵母细胞质量睾酮睾酮浓度升高，卵母细胞质量下降不良妊娠14高雄降低PCOS患者受孕率和活产率项目与FAI相关性95%置信区间P值受孕率0.930.89-0.980.003活产率比值比(95%置信区间)多
10、元回归分析显示，PCOS患者受孕率与FAI降低显著正相关PCOS患者FAI降低，活产率升高FAI：游离雄激素指数1. Madelon van Wely,et al. Predicting ongoing pregnancy following ovulation induction with recombinant FSH in women with polycystic ovary syndrome. Human Reproduction. 2005;20(7):18271832. 2. Mary E. Rausch, et al. Predictors of Pregnancy in Wo
11、men with Polycystic Ovary Syndrome J Clin Endocrinol Metab. 2009;94(9):34583466. 不良妊娠15肾素一血管紧张素一醛固酮系统产生血压增高的效应血小板促凝血素A2受体活性血小板的凝聚血管对升压物质的敏感性血管收缩高雄妊娠期高血压高雄导致PCOS患者妊娠期高血压的机制1.陶俊等.多囊卵巢综合征患者妊娠中期血清性激素结合球蛋白、雄激素和胰岛素水平对妊娠的影响.中华围产医学杂.2012;15(3):153-157.2.Fatemeh Sharifzadeh, et al. A comparison of serum andr
12、ogens in pre-eclamptic and normotensive pregnant women during the third trimester of pregnancy. Gynecological Endocrinology. 2012; 28(10): 834836.不良妊娠16妊娠中期高雄影响PCOS患者妊娠结局血清性激素结合球蛋白(nmol/L)N=32,P0.05N=32,P0.01SHBG是PCOS孕妇发生GDM的高危因素 FTI是PCOS孕妇发生HDP的高危因素GDM：妊娠期糖尿病； HDP：妊娠期高血压；SHBG：血清雄激素结合球蛋白；FTI：游离睾酮指数陶
13、俊等.多囊卵巢综合征患者妊娠中期血清性激素结合球蛋白、雄激素和胰岛素水平对妊娠的影响.中华围产医学杂.2012;15(3):153-157.N=32,P10(为参考）1.0101.55 (1.44, 3.12)多毛评分 16（为参考）1.08-151.40 (0.89, 2.18)82.51 (1.50, 4.17)J Clin Endocrinol Metab 94: 34583466, 2009游离睾酮指数低，多毛不严重，可以有更高的活产率26高雄是重要的活产预测指标高雄是重要的活产预测指标J Clin Endocrinol Metab 94: 34583466,2009试图受孕时间1.5
14、年年龄34岁 年龄34岁试图受孕时间1.5年年龄34岁 年龄34岁联合组克罗米芬组二甲双胍组活产率多毛评分多毛评分27小结v高雄导致多毛、痤疮v高雄影响卵母细胞成熟和胚胎发育，导致流产v高雄降低受孕率及活产率v高雄是PCOS孕妇发生GDM、HDP的高危因素v高雄在先兆子痫发病过程中发挥重要作用v高雄干扰卵子发育，导致PCOS不孕患者胚胎质量降低v高雄是PCOS不孕治疗结局的重要预测指标28123PCOS高雄状态概述PCOS高雄状态对于女性生殖的影响抗高雄治疗在PCOS助孕前的应用目录29炔雌醇环丙孕酮片(达英-35)介绍v 达英-35是一种复方制剂，其中含2mg醋酸环丙孕酮（CPA，一种有抗雄
15、激素作用的孕激素）及35g炔雌醇（EE）v 达英-35与多数复方口服避孕药的给药方法一样(21+7)，其中21天口服活性（激素）片，7天空白治疗v 达英-35的使用时间取决于雄性化症状的严重程度以及对治疗的反应，通常治疗需要持续几个月的时间30达英达英-35抗高雄的机制：醋酸环丙孕酮抗高雄的机制：醋酸环丙孕酮v 类孕激素作用，抑制LH分泌，抑制卵巢雄激素合成v 竞争性结合雄激素受体发挥抗雄激素作用雄激素敏感组织将循环睾丸素转变为雄性激素，5-双氢睾酮(DHT)DHT与核内雄激素受体结合，形成的复合体会引起 mRNA 转录，蛋白质和酶的合成，最终激活雄激素的作用抗雄激素，如CPA, 通过与核内雄
16、激素受体竞争性结合发挥其对雄激素的拮抗作用4CPA的抗促性腺激素活性会降低循环雄激素量核内雄激素受体醋酸环丙孕酮抑制mRNA的转录抑制蛋白质的合成睾丸素5-还原酶细胞膜1. Holdaway Acta Endocr 19852. Neumann Gynkologe 19793. Neumann et al .Cyproteronacetat bei androgenbedingten Hauterscheinungen. Diesbach, Berlin 19904. Fang Molec Pharmacol 196931Mansour D. Europ J Contracept Reprod
17、 Health 2000; 5 (S3): 9-16;Herkert O. Kuhl H. Circulation 2001; 104: 2926-31孕激素P(Anti-E)EAAnti-AGlucoCAnti-MCGestoden+-+-+去氧孕烯+-+-+-醋酸环丙孕酮+-+-屈螺酮+-+-+炔诺酮+-左炔诺孕酮+ -+-醋酸环丙孕酮抗雄激素作用比其他孕激素更强P: 孕激素活性 Anti-E:抗雌激素活性 E:雌激素活性 A:雄激素活性 GlucoC: 糖皮质激素活性 Anti-MC:抗盐皮质激素活性 相关抗雄激素效果(Hershberger 测验)1. Muhn Contracepti
18、on 1995; 2. Stolzer Contraception 1985:醋酸环丙孕酮抗雄激素作用比其他孕激素更强CMA：醋酸氯地孕酮 DRSP：屈螺酮 DNG：地诺孕素 CPA：醋酸环丙孕酮33炔雌醇抗雄激素作用的机制炔雌醇抗雄激素作用的机制： 发挥雌激素样作用，与醋酸环丙孕酮发挥雌激素样作用，与醋酸环丙孕酮共同负反馈抑制共同负反馈抑制LH的分泌，从而抑制的分泌，从而抑制下丘脑下丘脑-垂体垂体-性腺轴，抑制卵巢来源的性腺轴，抑制卵巢来源的雄激素生成雄激素生成 刺激肝脏合成性激素结合蛋白刺激肝脏合成性激素结合蛋白（SHBG），降低游离睾酮水平，使，降低游离睾酮水平，使游离雄激素指数（游离雄
19、激素指数（FAI）下降）下降达英-35抗高雄的机制-炔雌醇34达英达英-35可显著降低可显著降低PCOS患者的雄激素水平患者的雄激素水平二甲双胍组达英-35组治疗持续时间0个月3个月6个月0个月3个月6个月总睾酮（nmol/L）2.6 0.42.2 0.31.9 0.22.4 0.41.5 0.2a1.3 0.1a,b性激素结合球蛋白（nmol/L）32.0 6.826.2 5.4a26.6 5.9a27.6 2.5 142.7 12.4c157.7 18.0c,d游离雄激素指数 (FAI)11.53.311.22.49.82.39.51.81.10.20.90.1c,dJ Clin Endo
20、crinol Metab. 2000 Sep;85(9):3161-8.数据均为均值SEaP0.01，cP0.05，与治疗前水平相比bP0.01，dP0.05，二甲双胍和达英-35的6个月治疗比较35达英达英-35可显著降低可显著降低PCOS患者的雄激素水平患者的雄激素水平LH：黄体生成素，FSH：卵泡刺激素，T：睾酮，DHEAS：硫酸脱氢表雄，SHBG：性激素结合蛋白 在Golland和Elstein的研究中，32名PCOS患者经过1年的达英-35治疗后，内分泌指标有显著改善：LH、FSH、T、雄烯二酮和EHEAS在治疗3个周期后即降至正常水平，并且在整个治疗期间均维持正常 36Falset
21、ti L. et al. Management of Hirsutism. Am J Clin Dermatol 2000 Mar-Apr; 1 (2): 89-99* *=p0.001 =p0.001 与基线比较达英-35使用6个周期后血激素相的变化激素PCOS EE/CPA, n=63特发性多毛症EE/CPA, n=21健康妇女n=40LH (IU/L) 3.7* 1.6* 3.7FSH (IU/L) 3.1* 3.2* 5.8雄甾烯二酮(g/L) 1.8* 1.1* 1.8睾酮(T) (g/L) 0.6* 0.3* 0.4 游离T(ng/L) 1.2* 0.8*1.6DHEAS (mg/
22、L)1.7* 1.2*1.63-雌二醇 3.8*4.2* 1.5SHBG (nmol/L) 138.8* 159.7* 51.1达英达英-35 改善改善PCOS患者的痤疮和皮脂溢患者的痤疮和皮脂溢达英- 35被证明治疗PCOS女性的痤疮和皮脂溢是非常有效的达英- 35治疗PCOS患者痤疮的改变情况达英- 35治疗PCOS患者皮脂溢的改变情况Falsetti et al. Long term treatment with “Diane-35” in patients suffering from polycysticovary syndrome. In: Polycystic ovary syn
23、drome. A new approach to treatment. Chester: Adis International 1993; 50-54 38达英-35 使轻至中度男性化体征的女性面部、胸部和背部痤疮痊愈痤疮痊愈/改善(% 女性, N=1,161)达英-35 使轻至中度男性化体征的女性皮脂溢出正常化 皮脂溢出正常/改善(% 女性, N=1,161)改善改善Aydinlik et al. Long-term therapy of signs of androgenisation with a low-dosed antiandrogen-estrogen combination.
24、Clin Trials J 1990; 27: 392-402.达英-35改善患者的痤疮和皮脂溢76 例PCOS女性中2个月的研究研究结束时，达英- 35对多毛症的评分平均降低42.7%达英- 35治疗18个月9个月的达英- 35治疗停药3个月达英-35对76例PCOS女性治疗中平均多毛症评分的改变及治疗前和治疗终点间的平均差异Ferrimen评分平均多毛症评分平均差异（治疗前和研究终点）时间（月）Prelevic Ann New York Acad Sci 1993达英-35显著降低PCOS患者多毛症评分40在对PCOS患者进行的一项研究中（n=82），多毛症的患者（根据Ferriman-G
25、allwey FG 评分分为轻度、中度或重度）Falsetti et al Efficacy of combined ethinyloestradiol (0.035 mg) and cyproterone acetate (2 mg) in acne and hirsutism in women with polycystic ovary syndrome. J Obstet Gynaecol 1997; 17(6): 565-568达英- 35显著改善PCOS患者多毛症73%的多毛症患者在研究结束时（48个周期）痊愈100%的轻度/中度多毛症患者在研究结束时痊愈达英-35治疗PCOS抗雄临
26、床效果优于其他避孕药对照达英-35,妈富隆,优思明用于PCOS的随机对照试验(n=171例,治疗时间12个月)抗多毛效果游离睾酮指数代谢方面影响达英-35组Ferriman-Gallway评分显著优于对照组(与妈富隆组P=0.003,优思明组P=0.02)达英-35组明显低于对照组(妈富隆组P=0.001)三组之间无统计学差异(体重，腰围，空腹血糖，空腹胰岛素)Fertil Steril.2011.96(3) S 1, ASRM 2011 Abstracts, ASRM 67th Annual Meeting SHBG水平达英-35组明显高于对照组(妈富隆组P=0.001)42抗高雄治疗后卵巢
27、体积减小陶玉，戴晴，张德永，张以文等，应用复方醋酸环丙孕酮治疗多囊卵巢综合征及合并耐氯菧酚不育的探讨，中华妇产科杂志1999年9月43抗高雄治疗后窦卵泡数减少陶玉，戴晴，张德永，张以文等，应用复方醋酸环丙孕酮治疗多囊卵巢综合征及合并耐氯菧酚不育的探讨，中华妇产科杂志1999年9月44雄激素水平降低后促排卵的敏感性和妊娠结局改善林松，达英-35预处理治疗多囊卵巢综合征疗效分析，中国妇幼保健2010年第25卷45降雄治疗时间与超促排卵的治疗结局项目达英-35治疗3月P降调节天数（n）14.92.314.92.40.309Gn用量（U）1623.5554.61472.1446.70.141Gn使用天
28、数（d）10.31.410.01.30.337获卵数（n）11.25.312.36.10.068空卵泡率（）30.217.40.034受精率（）74.883.50.000中/重度OHSS发生率（）206.80.035单胚胎妊娠率（）3342.90.146ET周期妊娠率（）53.165.40.208可移植胚胎数（n）4.83.25.13.00.787达英-35治疗短于3个月，空卵泡率、OHSS 发生率均较高, 而受精率更低, 差异均有统计学意义 (P0.05)因此，PCOS患者助孕前先采用达英患者助孕前先采用达英-35预处理是必要的预处理是必要的, 根据本研究结果根据本研究结果, 结合卵泡发育结
29、合卵泡发育过程过程, 推荐推荐PCOS 患者患者IVF 前接受达英前接受达英-35 预处理预处理3 个月以上个月以上陈巧莉，叶虹，多囊卵巢综合征患者IVF-ET 前达英-35预处理不同时间临床效果分析，生殖与避孕，2010年10月本研究结果46降雄治疗后降雄治疗后GnRH拮抗剂方案促排卵效果拮抗剂方案促排卵效果Jiann-Loung Hwang, et al. Human Reproduction, 19(9), pp. 19932000, 2004.47治疗方案治疗方案Jiann-Loung Hwang, et al. Human Reproduction, 19(9), pp. 19932
30、000, 2004.48激素水平的改善激素水平的改善（A）基线值（n=29）（B）达英-35预处理后（n=29）（C）第4天（n=29）（D）第10天（n=29）（E）注射HCG当日（n=27）aLH (Miu/ml)b10.34.05.01.72.81.42.71.72.31.5FSH (Miu/ml)c5.81.25.51.44.11.410.53.29.93.0E2 (pg/ml)d48.112.443.510.527.59.6Testoterone (ng/ml)e0.760.200.440.160.450.13A: 基线激素水平，B: 达英-35预处理3个月后在月经周期的第3天，C:
31、 首次给予0.25mg西曲瑞克后的第一天，D:同时给予0.125mg/天西曲瑞克和HMG（第10天）后的第6天，E: HCG注射当日a: 有两例反应差的没有数据; b： A与B有显著差异，b与C有显著差异，P0.001; c ：B与C有显著差异，C与D有显著差异,C与E有显著差异，P0.001; d： B与C有显著差异，P0.001; e： A与B有显著差异，P0.001Jiann-Loung Hwang, et al. Human Reproduction, 19(9), pp. 19932000, 2004.49促排卵结果和妊娠结局促排卵结果和妊娠结局达英-35/西曲瑞克GnRH长效方案P
32、值开始的周期数2729取消的例数25HMG刺激的持续时间（天）9.92.110.82.2NS注射的总天数11.92.230.43.90.05HMG的用量（安瓶）21.66.325.97.20.05HCG注射当日E2水平215969026337750.05胚胎移植的数量3.0（2至4）3.0（2至4）NS移植率（）18（7.7至28）17.7（7.6至28）NS每个周期的怀孕率（）38（17至57）34.5（16至53）NS每例胚胎移植的怀孕率（%）40（19至61）41.7（20至63）NS卵巢过度刺激综合症 （OHSS）8.0（3.6至20）40（3.4至19）NSJiann-Loung H
33、wang, et al. Human Reproduction, 19(9), pp. 19932000, 2004.50研究结果小结研究结果小结两组在开始给予促性腺激素时血清的LH，雌激素和雄激素水平均被抑制达英-35LH水平被抑制在一个稳定的水平，没有过早出现LH峰达英-35/西曲瑞克组促性腺激素的治疗时间及用量更少，且HCG注射当日雌激素水平更低两组的怀孕率没有显著差异Jiann-Loung Hwang, et al. Human Reproduction, 19(9), pp. 19932000, 2004.51抗雄治疗后采取助孕治疗 v 纠正内分泌紊乱，调节生殖内分泌轴v 减少窦卵泡
34、数目和OHSS风险v 提高药物促排卵的敏感性v 减少卵巢生理囊肿的形成52达英-35在进行抗雄激素治疗时具有良好的安全性，包括代谢和心血管疾病的危险因素在内 Ramirez JCEM 2007v对体重无显著影响 Aydinlik Clin Trial J 1990 v血压维持在正常范围内 Aydinlik Clin Trial J 1990 v对语音功能无影响 Wendler Contraception 1995 v月经间期出血和痛经现象减少 Aydinlik Clin Trial J 1990 v闭经低发生率(每周期0.3%) Aydinlik Clin Trial J 1990 v3年治疗中由于不良反应的退出率仅为11.7% Aydinlik Clin Trial J 1990 v对碳水化合物代谢无临床显著影响 Scheen Fertil Steril 1993 v对血脂的有利影响 DeCecco. W de Gruyter, Berlin 1987 达英-35 的安全性53总结总结PCOS患者由于其内分泌改变和代谢紊乱，在进行助孕治疗前，应先处理其高LH、高雄激素血症、高胰岛素血症和胰岛素抵抗达英-35通过多环节发挥抗雄活性，可有效改善雄激素及LH水平，提高助孕治疗的效果和妊娠结局黄丽丽,杨冬梓.中华妇产科临床杂志，2008.54
