1、1卵巢癌指南解读卵巢癌指南解读苏州大学附属第一医院苏州大学附属第一医院 妇产科妇产科 胡建铭胡建铭2内容提示内容提示 2013年年 卵巢癌卵巢癌NCCN临床实践指南临床实践指南 2010年年 卵巢癌卵巢癌ESMO临床实践指南临床实践指南3 美国国家综合癌症网络 (NCCN) 是由21个居世界领导地位的美国知名癌症中心所组成的一个非营利联盟组织。其宗旨在于全心致力于对癌症病患医疗管理其品质及效率的提升。 NCCN肿瘤学临床实践指南不仅是美国肿瘤领域临床决策的标准，也已成为全球肿瘤临床实践中应用最为广泛的指南，在中国也得到了广大肿瘤医生的认可与青睐。 NCCN与中国肿瘤专家进行了密切的合作，着手制
2、订了符合中国人群的NCCN指南中国版。 4“超声和/或腹部/盆腔CT检查”改为“如有临床指征，行超声和/或腹部/盆腔CT检查”“疑为IA或IB期，G3或IC 期”改为“疑为IA或IB期，G3或透明细胞癌或IC 期”“1A或1B期，G3”改为“1A或1B期，G3或透明细胞癌”“临床试验”移至首选对于“初始化疗中疾病进展、稳定，或持续”的患者，“仅支持治疗”改为“仅支持/姑息治疗（见NCCN姑息治疗指南）”为了达到满意的细胞减灭术，可考虑的手术中增加“阑尾切除术” 卡铂/吉西他滨/贝伐珠单抗改为2B类推荐5p 在美国，上皮性卵巢癌是妇科肿瘤中导致死亡的首要原因，并且是女性恶性肿瘤导致死亡的第5大原
3、因p 2011年美国上皮性卵巢癌的新诊断病例数达 ，死亡病例数达6T3（肿瘤位于单侧或双侧卵巢，有镜下证实的盆腔外腹膜转移)Tis（原位癌）T1（肿瘤局限于卵巢单侧或双侧）T2（肿瘤累及单侧或双侧卵巢，并伴盆腔播散）7TNM分期分期分组I期8TNM分期分期分组II期9TNM分期分期分组IIIA/B期10TNM分期分期分组IIIC期11TNM分期分期分组IV期12腹部或盆腔检查时发现可疑的/可触及的盆腔肿块和/或腹水、腹部膨胀和/ 或有腹胀、盆腔或腹部疼痛、进食困难或很快出现饱腹感或尿路症状（尿急或尿频），但不明原因的恶性肿瘤症状l 收集和进行家族史评估（见NCCN遗传/家族高风险评估指南和NC
4、CN结直肠癌筛查指南）l 腹部/盆腔检查l 胸部影像学检查l 全血细胞计数（CBC），肝功能（LFT）生化检查l 如有临床指征，进行GI评估l 如有临床指征，行超声和/或腹部/盆腔CT检查l CA-125或根据临床指征行其他肿瘤标志物检查剖腹探查/全子宫/ 双附件切除术，同时进行全面分期；或单侧附件切除术（如患者要求生育，经全面分期术后适用于所有分化程度的临床IA或1C期患者）或如果是临床II、III或IV期，行细胞减灭术或对于因伴发高危疾病而不适合手术的大块肿瘤型III/IV期患者（经细针抽吸术FNA、活检或穿刺等方法确诊），可考虑新辅助化疗（1类）/初始间歇性细胞减灭术见病理分期经既往手术
5、或组织活检（细胞病理学）诊断l 收集和进行家族史评估（见NCCN遗传/家族高风险评估指南和NCCN结直肠癌筛查指南）l 胸部影像学检查l CBC，LFTs 生化检查l 既往病理切片复核l 如有临床指征，行消化道检查，超声和/或腹部/盆腔CT检查l CA-125或根据临床指征行其他肿瘤标志物检查见结果和初始治疗13既往手术切除充分且分期全面疑为IA或I B期，G1疑为IA或I B期，G2疑为IA或IB期，G3或透明细胞癌或IC 期II、III、IV期既往手术不彻底和/或分期不全面：存留子宫存留附件大网膜未切除分期记录不全面有可能切除的残留肿瘤病灶如考虑观察疑似有残余病灶疑似无残余病灶疑似有残余病
6、灶疑似无残余病灶疑似残余病灶仍可切除疑似残余病灶无法切除手术分期手术分期 完成手术/手术分期 6个周期化疗或完成手术/手术分期 完成手术分期6个周期化疗或完成手术/手术分期细胞减灭术总共化疗6 8个周期3 6 个周期化疗后考虑 完成手术，术后再予化疗见病理分期14I A或IB期IC 期，G1、2、或3G1G2G3或透明细胞癌l 化疗 对于满意细胞减灭术后病灶1cm 的II期/III期患者给予 或 l 根据肿瘤缓解情况和可切除性有选择地在一些病例中完成手术II期III期IV期见第二次辅助治疗观察观察或见监测/随访15II、III、IV期初始治疗后临床完全缓解部分缓解或进展临床试验或观察或（2B类
7、）见监测/随访见持续肿瘤或复发的治疗16临床完全缓解的IIV期l 每24个月随访1次，共2年；然后每36个月随访1次，共3年；5年后每年随访1次l 包括盆腔检查在内的体格检查l 如首次确诊时CA-125或其他肿瘤标志物有升高，则每次随访时复查l 对未曾进行家族史评价者，考虑实施评价（见NCCN遗传/家族高风险评价指南及NCCN结直肠癌筛查指南）l 如有指征，行CBC和生化检查l 根据临床指征行胸部/腹部/盆腔CT、MRI、PET-CT或PET（PET为2B类）l 如有指征，行胸片检查CA-125上升，既往未化疗或临床复发，既往未化疗临床复发，既往化疗过CA-125持续升高，既往化疗过影像学检查
8、：根据临床指征，行胸部/腹部/盆腔CT、MRI、PET-CT或PET（PET为2B类）影像学检查：根据临床指征，行胸部/腹部/盆腔CT、MRI、PET-CT或PET（PET为2B类）影像学检查：根据临床指征，行胸部/腹部/盆腔CT、MRI、PET-CT或PET（PET为2B类）延迟治疗直至临床复发或立即按复发肿瘤治疗（2B类）或临床试验见初始治疗见持续肿瘤或复发的治疗17初始化疗中疾病进展、稳定，或持续完全缓解，但停止化疗后 6个月复发临床试验或仅支持/姑息治疗（见NCCN姑息治疗指南）或复发治疗临床试验或复发治疗或观察（2B类）影像学和/或临床复发考虑再次细胞减灭术临床试验或或复发治疗生化学
9、复发（CA-125升高，无病灶可切除证据）临床试验或延迟治疗直到临床复发或立即按复发肿瘤治疗（复发治疗）（2B类）18为了达到满意的细胞减灭术（各期），可考虑下列手术：为了达到满意的细胞减灭术（各期），可考虑下列手术：根治性盆腔脏器切除术肠切除术膈面或其他腹膜表面剥除脾脏切除术肝脏部分切除术胆囊切除术胃部分切除术膀胱部分切除术输尿管膀胱吻合术胰尾切除术阑尾切除术19应当在诊疗的各个方面鼓励卵巢癌、输卵管癌或腹膜癌患者加入临床试验任何治疗开始之前应当与患者讨论全身治疗的目的在推荐化疗之前，要求患者具备足够的脏器功能和体力状态化疗期间需对患者进行密切观察，任何并发症均需处理。适时地进行血液生化检查
10、。根据患者的毒性反应情况以及治疗目的，适当减少化疗药物剂量并调整化疗方案化疗完成之后，需要对患者在治疗期间及之后对化疗的反应进行评估，以及长期并发症的监测在有多种相当的化疗药物可供选择时，NCCN的一些成员机构会采用化疗敏感性/耐药性检验来决定将来的化疗方案；但该做法目前的证据水平（3类）尚不足以支持其取代标准的化疗方案20如果符合化疗条件，需向患者告知现有的不同选择即，经静脉化疗（IV），经腹腔（IP）和IV的联合化疗，或者临床试验这样患者就可以决定哪种选择最为合适采用IP 和IV联合给药方案之前，患者需被告知与单独的IV化疗相比，联合给药方案毒性的增加（骨髓抑制、肾毒性、腹痛、神经疾病、胃
11、肠道毒性、代谢毒性以及肝脏毒性的增加）考虑采用顺铂IP 和紫杉醇IP/ IV方案的患者，基于IP/IV方案可能带来的毒性反应，在开始治疗前要求患者具有正常的肾功能、从医学角度看适合的体力状态，而且没有化疗期间可能明显恶化的医学问题（例如，已经存在的神经疾病）的既往证据每个周期的顺铂IP之前和之后，需给患者IV大量补液以预防肾脏毒性。每周期的化疗完成后，需密切监测患者的骨髓抑制、脱水、电解质丢失、器官毒性（例如，肾脏和肝脏损害）和所有其他毒性反应情况。门诊化疗的患者在化疗后常需IV补液以预防或帮助治疗脱水所有毒性反应的数据、用药剂量和时间安排，以及剂量调整请见讨论21由于既往的铂类药物应用史，复
12、发患者应用任何骨髓毒性药物，骨髓抑制的发生概率都较高。对于反复应用卡铂和/ 或顺铂的患者，发生危及生命的超敏反应（也称为一种过敏反应）的风险上升。因此，需向患者说明存在发生超敏反应的风险，和超敏反应相关症状、体征。患者需由懂得超敏反应处理的医务人员负责治疗。并且，治疗场所需要有合适的医疗设备可使用以防过敏反应发生。见药物反应的处理。对于复发病例，临床医生在给患者实施任何化疗药物治疗之前，需对该药的代谢机制（即经肾脏、肝脏代谢）非常了解，并且确保患者是使用这一化疗药物的合适人选（例如，患者有足够的肾功能或肝功能）。临床医生需对药物毒性控制及药物减量非常了解。需要与患者以及医护小组全面讨论任何一种
13、治疗的用药计划、毒性反应及其可能的获益。患者教育亦应包括与患者讨论用以减轻并发症严重程度及缩短持续时间的注意事项及措施。22事实上所有用于肿瘤治疗的药物在输注时都有引起药物不良反应的可能，可以分为输液反应或过敏反应输液反应的特点是通常情况下症状较轻（例如：潮热、皮疹）超敏（过敏)反应的特点是通常情况下症状更为严重（例如：气短、全身荨麻疹/瘙痒、血压改变）无论是由输液反应所致还是过敏反应所致，患者的症状可以交迭。此外，患者可能发生轻度的过敏反应或严重的输液反应。大多数的药物不良反应只是轻度反应，但更为严重的反应也有可能发生铂类和紫杉类药物都可能导致过敏性休克（由其他药物引起者少见），这是一种罕见
14、的严重过敏反应，可致使心血管衰竭并威胁生命药物反应可以发生在药物输注的过程中或输注完成之后（甚至可能发生在输注完成之后数天）。无论经静脉（IV）给药还是经腹腔（IP）给药，都可能发生药物反应妇科肿瘤治疗中，比较容易引起不良反应的药物包括卡铂、顺铂、多西他赛、多柔比星脂质体、奥沙利铂和紫杉醇与紫杉类（即，多西他赛、紫杉醇）相关的不良反应容易在治疗最初的几个周期发生（尽管这些反应在任何一次输注时都可能发生，而无论既往使用过多少周期）与铂类药物（即，卡铂、顺铂）相关的不良反应更易于在再次使用铂类化疗药物时发生，或者说在初始化疗完成时（即，化疗计划6周期的第6 个周期）较少发生23轻度药物反应（潮红、
15、皮疹、瘙痒）严重药物反应(气短、血压改变需要治疗、呼吸困难、GI症状恶心、呕吐)危及生命的药物反应(急性发病、荨麻疹、呼吸系统损害、严重高血压、GI症状(恶心、呕吐)l停止给药l给予氧疗、支气管扩张剂雾化吸入、H2受体拮抗剂、皮质醇激素，如果需要给予IM肾上腺激素l停止给药l给予IM肾上腺激素、氧疗、支气管扩张剂雾化吸入、H2受体拮抗剂、皮质醇激素l如果需要，给予盐水丸首次接受铂类药物（即往未接受过铂类药物化疗）再次接受铂类药物l减缓给药速度l症状通常在停止给药后很快消失l给予抗组胺药物l停止给药l给予抗组胺剂对症治疗l如果症状未很快消失，给予皮质醇激素IM 肾上腺激素l考虑咨询临床医生l如果
16、医师认为生命体征平稳，可再次使用铂类药物l使用抗组胺药物、类固醇激素、H2受体拮抗剂进行预处理l咨询临床医生l不再给予化疗药物直到临床医师或专家评估患者已脱敏l在每个给药周期中，患者可能均需要进行脱敏治疗l如果可能，需咨询临床医生l不再给予化疗药物直到临床医师或专家评估患者已脱敏l在每个给药周期中，患者可能均需要进行脱敏治疗l不再给予化疗药物直到临床医师或专家评估患者已脱敏l在每个给药周期中，患者可能均需要在临床医师或专科医师的指导下进行脱敏治疗铂类IV或IP化疗的药物反应24紫杉类、脂质体多柔比星或生物靶向药物IV或IP化疗的药物反应轻度药物反应（潮红、皮疹、瘙痒、胸部/腹部/盆腔/背部疼痛
17、）严重药物反应(气短、血压改变需要治疗、呼吸困难、GI症状恶心、呕吐、胸部/腹部/盆腔/背部疼痛、频死感/焦虑/不适)危及生命的药物反应(急性发病、荨麻疹、呼吸系统损害、严重高血压、GI症状(恶心、呕吐)胸部/腹部/盆腔/背部疼痛、频死感/焦虑/不适)l停止给药l给予氧疗、支气管扩张剂雾化吸入、抗组胺剂、H2受体拮抗剂、类固醇激素，如果需要给予IM肾上腺激素l停止给药l给予IM肾上腺激素、氧疗、支气管扩张剂雾化吸入、抗组胺剂、 H2受体拮抗剂、类固醇激素l停止给药l症状通常在停止给药后很快消失l给予抗组胺药物对症治疗l如果医师认为生命体征平稳，可再次使用化疗药物并减缓给药速度l给予预处理治疗（
18、抗组胺剂、类固醇激素、H2受体拮抗剂）l不再给予化疗药物直到临床医师或专家评估患者已脱敏l在每个给药周期中，患者可能均需要进行脱敏治疗l不再给予化疗药物直到临床医师或专家评估患者已脱敏l由于药物反应发生迅速且危及生命，因此患者在每个周期中均需在临床医师或专家的指导下进行脱敏治疗l如果轻度药物反应再次出现，则需停用化疗药物l在每个给药周期中，患者可能均需要进行脱敏治疗25紫杉醇135mg/m2 3小时或24小时持续IV 第1天给药；顺铂75-100mg/m2 IP 第2天给药；紫杉醇60mg/m2 IP 第8天给药。每3周重复一次，共6个周期（1类）。紫杉醇175mg/m2 3小时 IV 序贯卡
19、铂 AUC 5-7.5 IV 1小时 第1天给药。每3周重复一次，共6个周期（1类）。多西他赛60-75mg/m2 1小时 IV 序贯卡铂 AUC 5-6 IV 1小时 第1天给药。每3周重复一次，共6个周期（1类）。剂量密集紫杉醇80mg/m2 1小时 IV第1，8，15天给药 联合卡铂 AUC 6 IV 1小时 第1天给药。每3周重复一次，共6个周期（1类）。含贝伐珠单抗的方案 （根据ICON-7和GOG-218试验）175mg/m2 3小时 IV + AUC 6 IV 1小时 + 贝伐珠单抗 7.5mg/kg 30-90分钟IV 第1天给药。每3周重复一次，共5-6个周期。继续给予贝伐珠
20、单抗12个周期（3类）。或175mg/m2 3小时 IV + AUC 6 IV 1小时 第1天给药。每3周重复一次，共6个周期。从第2个周期的第1天开始，给予贝伐珠单抗15mg/kg 30-90分钟IV ，每3周重复一次，共22个周期（3类）。2627晚期病例（II IV期）推荐给予个周期化疗早期病例推荐给予个周期化疗GOG172 研究中，与标准IV化疗组相比，接受顺铂/紫杉醇IP化疗的III 期卵巢癌患者生存时间延长了16 个月（65.6 个月 v s 49.7个月，P = 0.03）。与标准的每3周给药方案（即IV卡铂/紫杉醇方案）相比，剂量密集紫杉醇周疗联合卡铂方案显示可以延长PFS（2
21、8 个月 vs17个月，P = 0.0015），并提高3年总生存率（72% vs 65%，P = 0.03）。然而，剂量密集化疗方案的毒性反应也更大。与接受标准方案的患者相比，接受剂量密集紫杉醇治疗的患者终止治疗的发生率也更高。GOG 178 研究的结果支持对6 8 个周期化疗后获得完全缓解的患者给予维持化疗。该试验结果显示：接受12个月维持治疗的患者获得了较好的无进展生存期。缓解后紫杉醇维持化疗被作为2B类推荐建议。28妇科肿瘤治疗中较常引起不良反应的化疗药物包括卡铂、顺铂、多西他赛、多柔比星脂质体、奥沙利铂以及紫杉醇。这些药物经IV或者IP化疗时都有可能引起药物反应。大多数的药物反应是轻度
22、的输液反应（即，皮肤反应、心血管反应，呼吸或喉头紧迫感），但也可能发生更严重的过敏反应（即，危及生命的过敏性休克）。此外，患者可以发生轻度的过敏反应或严重的输液反应。输液反应更常见于紫杉醇，但多柔比星脂质体也可能出现轻度反应。过敏反应（即真正的药物过敏）更常见于铂类药物（即，卡铂、顺铂、奥沙利铂）。多西他赛/卡铂方案主要为中性粒细胞减少IV紫杉醇/ 卡铂方案主要为周围感觉神经毒性剂量密集紫杉醇化疗可能与贫血的发生率升高相关紫杉醇/顺铂IP化疗的毒副作用主要是白细胞减少、感染、疲劳、肾毒性、腹部不适和神经毒性29 患者应在初始治疗（例，6 个周期化疗）后接受再次临床评估。 如果初治后无疾病进展（
23、即，临床完全缓解）证据，可选择观察随访。 初治期间达部分缓解或出现进展的患者应接受二线治疗（见“肿瘤复发”）。 初始治疗后临床完全缓解的晚期患者（II IV 期），其维持治疗可选择仅予观察、参加临床试验，或予追加化疗（，2B 类），最好在临床对照试验中应用追加化疗。 如果采用追加化疗，：135 175 mg/m2，每4周重复，共12周期。需要强调的是，临床完全缓解的定义为无疾病存在的客观证据（即，体格检查阴性，CA-125水平阴性，C T 检查阴性且淋巴结1 c m）。30初始化疗后6 个月或更长时间复发的患者被认为是“铂类敏感”的病例。对于初次复发的患者，铂类为主的联合化疗是首选（1类）。铂
24、类敏感复发病例首选的联合方案包括：卡铂/紫杉醇（1类）、卡铂/紫杉醇周疗、卡铂/多西他赛、卡铂/ 吉西他滨（已被证明可延长无进展生存期）、卡铂/多柔比星脂质体（也已被证明可延长无进展生存期）、或顺铂/ 吉西他滨。如果患者不能耐受联合化疗，首选的单药为卡铂或顺铂。肿瘤在6 个月内复发的患者被认为是“铂类耐药”的病例。对于铂类耐药的患者，或达部分缓解的II IV 期患者，治疗选择包括复发治疗、临床试验、或观察（观察为2B 类）。对于铂类耐药的病例，首选非铂类单药（即：多西他赛、口服依托泊苷、吉西他滨、多柔比星脂质体、紫杉醇周疗、托泊替康）。下列药物的有效性基本相近：托泊替康20%；吉西他滨19 %
25、；长春瑞滨20 %；多柔比星脂质体26%；口服依托泊苷27%。多西他赛的有效率为22%，紫杉醇周疗为21%。31ESMO临床实践指南推荐：临床实践指南推荐：卡铂卡铂-紫杉醇方案是晚期卵巢癌的标准化疗方案紫杉醇方案是晚期卵巢癌的标准化疗方案自1996年开始，铂类+紫杉醇就已经成为晚期卵巢癌患者化疗的标准方案卡铂卡铂已有研究显示：+ 方案与顺铂 + 紫杉醇方案相比，疗效相当且毒性更低、依从性更好；目前，尚无证据推荐新的两药或三药联合方案，卡铂卡铂+N. Colombo, M. Peiretti,G. Parma,et al. Newly diagnosed and relapsed epithelial ovarian carcinoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of Oncology .2010；21 (Supplement 5): v23v30, 32l 卵巢癌的辅助治疗首选紫杉醇/卡铂方案l 复发性卵巢癌的化疗首选紫杉醇、卡铂方案 对于铂敏感性复发卵巢癌，首选紫杉醇/卡铂方案 对于铂耐药性复发卵巢癌，首选紫杉醇单药方案33
