1、 能选择性地与胆碱受体结合，激动受体，产生与递质乙酰胆能选择性地与胆碱受体结合，激动受体，产生与递质乙酰胆碱相似的作用。按其对不同胆碱受体亚型的选择性，分为：碱相似的作用。按其对不同胆碱受体亚型的选择性，分为： 房水是从睫状体上皮细胞分泌及血管渗出而产生，经瞳孔流入前房，到达前房角间隙，主要经滤帘（小梁网）流入巩膜静脉窦，最后进入血循环。如果房水回流受阻，使眼内压升高，将导致青光眼。 毛果芸香碱可通过缩瞳作用使虹膜向中心拉紧，虹膜根部变薄，从而使处在虹膜周围部分的前房角间隙扩大，房水易于通过滤帘及巩膜静脉窦而进入循环，结果使眼内压下降。 n晶状体NNCH3O2CCH2CH2O2CCH2CH2N
2、+CH2CH2N+C H3C H3CH3C H3C H3CH3CH2N+CH3CH3CH2OCH3CCH3O1、胆碱酯酶蛋白分子、胆碱酯酶蛋白分子表面的活性中心有两个表面的活性中心有两个能与乙酰胆碱结合的部能与乙酰胆碱结合的部位，即位，即带负电荷的阴离带负电荷的阴离子部位和酯解部位子部位和酯解部位。2、酯解部位含有一个、酯解部位含有一个由丝氨酸的羟基构成的由丝氨酸的羟基构成的酸性作用点和一个由组酸性作用点和一个由组氨酸咪唑环构成的碱性氨酸咪唑环构成的碱性作用点，作用点，两者通过氢键两者通过氢键结合，增强了丝氨酸羟结合，增强了丝氨酸羟基的亲核活性，使之易基的亲核活性，使之易于与乙酰胆碱结合于与乙
3、酰胆碱结合。胆碱酯酶的结构基础：胆碱酯酶的结构基础：胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程可胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程可分为三个步骤：分为三个步骤：乙酰胆碱分子结构中带正电荷的季乙酰胆碱分子结构中带正电荷的季铵阳离子基团，以静电引力与胆碱酯铵阳离子基团，以静电引力与胆碱酯酶的阴离子部位相结合；同时乙酰胆酶的阴离子部位相结合；同时乙酰胆碱分子中的羰基碳与胆碱酯酶酯解部碱分子中的羰基碳与胆碱酯酶酯解部位的丝氨酸的羟基以共价键形式结合，位的丝氨酸的羟基以共价键形式结合，形成乙酰胆碱和胆碱酯酶的复合物。形成乙酰胆碱和胆碱酯酶的复合物。乙酰胆碱与胆碱酯酶复合物裂解成乙酰胆碱与胆碱酯酶复合物裂解成胆碱和乙酰化胆碱酯酶
4、。胆碱和乙酰化胆碱酯酶。乙酰化胆碱酯酶迅速水解，分离出乙酰化胆碱酯酶迅速水解，分离出乙酸，酶的活性恢复。乙酸，酶的活性恢复。 COCH2CH2N+CH3CH3CH3CH3OOHCH2CH2N+CH3CH3CH3COHCH3O+AchE作用机理： 抗胆碱酯酶药类似乙酰胆碱，能与胆碱酯酶结合，但结合较牢固，水解较慢，使酶失去活性，导致胆碱能神经末梢释放的乙酰胆碱大量堆积，表现出M及N样作用 。N+CH3CH3CH3OCNOCH3CH3OPOOHFCH3CH3CH3CH3CH2N+CH3CH3CH2OCH3CCH3ON+CH3CH3CH3OCNOCH3CH3N,N,N-三甲基三甲基-2-（二甲氨基）
5、甲酰氧基（二甲氨基）甲酰氧基苯胺苯胺COCH2CH2N+CH3CH3CH3CH3OOHCH2CH2N+CH3CH3CH3COHCH3O+AchE作用机制：1、分子结构中的季铵阳分子结构中的季铵阳离子以静电引力与胆碱酯酶的阴离离子以静电引力与胆碱酯酶的阴离子部位相结合；同时子部位相结合；同时分子分子中的羰基碳与胆碱酯酶酯解部位的中的羰基碳与胆碱酯酶酯解部位的丝氨酸的羟基以共价键形式结合，丝氨酸的羟基以共价键形式结合，形成形成新斯的明新斯的明-胆碱酯酶胆碱酯酶的复合物。的复合物。2、新斯的明新斯的明-胆碱酯酶胆碱酯酶复合物裂解复合物裂解成成3-羟基苯甲基胺和二甲胺基甲酰羟基苯甲基胺和二甲胺基甲酰化
6、胆碱酯酶。化胆碱酯酶。3、二甲胺基甲酰化胆碱酯酶水解、二甲胺基甲酰化胆碱酯酶水解缓慢，胆碱酯酶较长时间受到抑制，缓慢，胆碱酯酶较长时间受到抑制，使内源性胆碱酯酶大量积聚而产生使内源性胆碱酯酶大量积聚而产生明显的乙酰胆碱生物学效应。明显的乙酰胆碱生物学效应。4、二甲胺基甲酰化胆碱酯酶水解、二甲胺基甲酰化胆碱酯酶水解后脱掉二甲胺基甲酰基，分离出二后脱掉二甲胺基甲酰基，分离出二甲胺基甲酸，酶的活性恢复。甲胺基甲酸，酶的活性恢复。 难逆性抗胆碱酯酶药难逆性抗胆碱酯酶药有机磷酸酯类有机磷酸酯类 有机磷酸脂类与胆碱酯酶结合后，时间稍久，胆碱酯酶即难有机磷酸脂类与胆碱酯酶结合后，时间稍久，胆碱酯酶即难以恢复
7、，故称难逆性抗胆碱酯酶药，毒性很强。主要用作农以恢复，故称难逆性抗胆碱酯酶药，毒性很强。主要用作农业杀虫剂、环境卫生杀虫剂，如敌百虫、乐果、马拉硫磷、业杀虫剂、环境卫生杀虫剂，如敌百虫、乐果、马拉硫磷、敌敌畏等。少数可医用的，作为滴眼剂如异氟磷敌敌畏等。少数可医用的，作为滴眼剂如异氟磷（isoflurophate）等发挥缩瞳作用。）等发挥缩瞳作用。 OPOOHFCH3CH3CH3CH3二异丙基氟磷酸二异丙基氟磷酸【作用机制】 作用机制与可逆性抗胆碱酯酶作用机制与可逆性抗胆碱酯酶药相似，只是药相似，只是与胆碱酯酶的结与胆碱酯酶的结合更为牢固合更为牢固。结合点在胆碱酯结合点在胆碱酯酶的酯解部位丝氨
8、酸的羟基。酶的酯解部位丝氨酸的羟基。此羟基的氧原子具有亲核性，此羟基的氧原子具有亲核性，而有机磷酸酯类分子中的磷原而有机磷酸酯类分子中的磷原子是亲电子性的，因此磷、氧子是亲电子性的，因此磷、氧二原子间易于形成二原子间易于形成共价键结合共价键结合，生成难以水解的生成难以水解的磷酰化胆碱酯磷酰化胆碱酯酶酶。结果使胆碱酯酶失去水解。结果使胆碱酯酶失去水解乙酰胆碱的能力，造成乙酰胆乙酰胆碱的能力，造成乙酰胆碱在体内大量积聚，引起一系碱在体内大量积聚，引起一系列中毒症状。列中毒症状。OPOOHFCH3CH3CH3CH3【体内过程及中毒途径】 有机磷酸酯类在胃肠道、呼吸道、皮肤和粘膜都可吸收。有机磷酸酯类
9、在胃肠道、呼吸道、皮肤和粘膜都可吸收。吸收后可分布全身，以肝浓度最高，大部分经肾排泄，吸收后可分布全身，以肝浓度最高，大部分经肾排泄，一般不易蓄积。一般不易蓄积。 【急性毒性】【急性毒性】 阻扰乙酰胆碱的消除，而乙酰胆碱的作用又极其广泛，阻扰乙酰胆碱的消除，而乙酰胆碱的作用又极其广泛，故有机磷酸酯类的中毒症状表现多样化。轻者以故有机磷酸酯类的中毒症状表现多样化。轻者以M样症样症状为主，中度者可同时有状为主，中度者可同时有M样症状和样症状和N样症状，严重中毒样症状，严重中毒者除外周者除外周M样和样和N样症状外，还出现中枢神经系统症状。样症状外，还出现中枢神经系统症状。OPOOHFCH3CH3CH
10、3CH3二异丙基氟磷酸二异丙基氟磷酸胆碱酯酶复活药胆碱酯酶复活药胆碱酯酶复活药一类能使已被有机磷酸酯类抑制的胆碱酯酶恢复活性的药一类能使已被有机磷酸酯类抑制的胆碱酯酶恢复活性的药物。常用的有碘解磷定和氯磷定，二者均为肟类化合物。物。常用的有碘解磷定和氯磷定，二者均为肟类化合物。碘解磷定 ： 碘解磷定（碘解磷定（PAM），为最早应用的胆碱酯酶复活药。），为最早应用的胆碱酯酶复活药。水溶性水溶性 较低，水溶液不稳定，久置可释放出碘。较低，水溶液不稳定，久置可释放出碘。 N+NOHCH3I_碘化碘化2-羟基亚氨甲基羟基亚氨甲基-N-甲基吡啶甲基吡啶【药理作用】1、碘解磷定进入有机磷酸酯类、碘解磷定进
11、入有机磷酸酯类中毒者体内，其中毒者体内，其带正电荷的季带正电荷的季铵基团与被磷酰化的胆碱酯酶铵基团与被磷酰化的胆碱酯酶的阴离子部位以静电引力相结的阴离子部位以静电引力相结合，结合后使其肟基趋向磷酰合，结合后使其肟基趋向磷酰化胆碱酯酶的磷原子，进而与化胆碱酯酶的磷原子，进而与磷酰基形成共价键结合，生成磷酰基形成共价键结合，生成磷酰化胆碱酯酶和碘解磷定复磷酰化胆碱酯酶和碘解磷定复合物合物；2、后者进一步裂解成为磷酰化、后者进一步裂解成为磷酰化碘解磷定。同时使胆碱酯酶游碘解磷定。同时使胆碱酯酶游离出来，恢复其水解乙酰胆碱离出来，恢复其水解乙酰胆碱的活性。的活性。3、此外，、此外，碘解磷定也能与体内碘
12、解磷定也能与体内游离的有机磷酸酯类直接接合游离的有机磷酸酯类直接接合，成为无毒的磷酰化碘解磷定，成为无毒的磷酰化碘解磷定，由尿排出，从而阻止游离的有由尿排出，从而阻止游离的有机磷酸脂类继续抑制胆碱酯酶。机磷酸脂类继续抑制胆碱酯酶。【体内过程】 静脉注射后在肝、肾、心等器官的含量较多，肺、骨骼肌和血中次静脉注射后在肝、肾、心等器官的含量较多，肺、骨骼肌和血中次之。从临床对中枢症状有效来看，似有少量进入脑内的可能。本药之。从临床对中枢症状有效来看，似有少量进入脑内的可能。本药在肝代谢，由肾脏排泄。静脉注射碘解磷定后，在肝代谢，由肾脏排泄。静脉注射碘解磷定后，30分钟内即有原形分钟内即有原形药物由尿
13、中排出，药物由尿中排出，6小时内约排出小时内约排出80%，故治疗中毒时需足量和反复，故治疗中毒时需足量和反复给药。给药。【不良反应】 一般治疗量时，毒性不大，但如静脉注射过快和剂量超过一般治疗量时，毒性不大，但如静脉注射过快和剂量超过2g时，可时，可产生轻度乏力、视力模糊、眩晕，有时出现恶心、呕吐和心动过速产生轻度乏力、视力模糊、眩晕，有时出现恶心、呕吐和心动过速等。剂量过大，碘解磷定本身也可抑制胆碱酯酶。等。剂量过大，碘解磷定本身也可抑制胆碱酯酶。N+NOHCH3I_碘化碘化2-羟基亚氨甲基羟基亚氨甲基-N-甲基吡啶甲基吡啶氯磷定 氯磷定（PAM-CI）的药理作用和用途与碘解磷定相似，但水溶
14、性高，溶液较稳定，可肌内注射或静脉给药。适用于初步急救。氯磷定经肾排泄较快，生物t1/2约1.5小时。副作用较碘解磷定小，偶见轻度头痛、头晕、恶心、呕吐等。 。N+NOHCH3Cl_氯化氯化2-羟基亚氨甲基羟基亚氨甲基-N-甲基吡啶甲基吡啶能与胆碱受体结合而不产生或极少产生拟胆碱作用，却能阻能与胆碱受体结合而不产生或极少产生拟胆碱作用，却能阻止乙酰胆碱或胆碱受体激动药与胆碱受体的结合，从而拮抗止乙酰胆碱或胆碱受体激动药与胆碱受体的结合，从而拮抗拟胆碱作用。拟胆碱作用。 从植物中提取的M胆碱受体阻断药有阿托品()、东莨菪碱和山莨菪碱等。 -羟甲基苯乙酸羟甲基苯乙酸-8-甲基甲基-8-氮杂双氮杂双
15、环环3,2,1-3-辛酯辛酯6，7-环氧环氧-3-羟基羟基-8-丁基丁基-1H，5H-托烷（托烷（-）-托品酸酯托品酸酯由于瞳孔扩大，使虹膜退向四周边缘，因而前房角间隙变窄，阻碍房水回流入巩膜静脉窦，造成眼内压升高。 晶状体NCH3OCCH2OArCH2OHOHHBr()-6-羟基1aH，5aH托烷3a醇托品酸酯6，7-环氧环氧-3-羟基羟基-8-丁基丁基-1H，5H-托烷（托烷（-）-托品酸酯托品酸酯NNHCOOCNNCH32HCl.H2O5,11-二氢-11-(4-甲基-1-哌嗪基)乙酰-6H-吡啶并(2,3-b)1,4苯并二氮卓-6-酮细胞除极化细胞除极化细胞在静息状态下，细胞膜外带正电
16、荷，细胞在静息状态下，细胞膜外带正电荷，膜内带同等数量的负电荷，这种电荷稳膜内带同等数量的负电荷，这种电荷稳定的分布状态称为极化状态。定的分布状态称为极化状态。细胞在刺细胞在刺激作用下发生兴奋时，由于钠通道的开激作用下发生兴奋时，由于钠通道的开放，放，Na+顺浓度梯度从膜外进入膜内，顺浓度梯度从膜外进入膜内，使膜内负电位迅速转为正电位，这一过使膜内负电位迅速转为正电位，这一过程称为除极。程称为除极。 盐酸美卡拉明盐酸美卡拉明; 异坎胺异坎胺; N,2,3,3-四甲基四甲基双环双环2.2.1庚庚-2-胺盐酸盐胺盐酸盐 六甲双铵，六亚甲基六甲双铵，六亚甲基-1,6-双双(三甲基氯化铵三甲基氯化铵)
17、N+N+CH3CH3CH3CH3CH3CH3ClCl_CNCH3HCH3CCH3CH3CHCHCH2CH2CH2HCl运动终板运动终板: : 运动神经元运动神经元 的轴突终末与的轴突终末与 骨骼肌纤维共同形成骨骼肌纤维共同形成的的 效应器效应器 ，分布于骨骼肌内，支配肌纤维的收缩，分布于骨骼肌内，支配肌纤维的收缩. . N+CH2ON+H3COCH3OHOCH3CH3OCH2CH3OHH2Cl_双苄基异喹啉型生物碱 2、神经节阻断和促进组胺释放：、神经节阻断和促进组胺释放：具有神经节阻断和促进组胺释放等作用，可使血压短时下降、心跳减慢、具有神经节阻断和促进组胺释放等作用，可使血压短时下降、心跳
18、减慢、支气管痉挛和唾液分泌过多。支气管痉挛和唾液分泌过多。组胺是自体活性物质之一，在体内由组氨酸脱羧基而成。当机体受到理化组胺是自体活性物质之一，在体内由组氨酸脱羧基而成。当机体受到理化刺激或发生过敏反应时，导致组胺释放，与组胺受体结合而产生生物效应刺激或发生过敏反应时，导致组胺释放，与组胺受体结合而产生生物效应 作用特点：肌肉松弛前常先出现短时的肌束颤动。原因是不同部位的骨骼肌在药物作用下除极化出现的时间先后不同所致。连续用药可产生快速耐受性。抗胆碱酯酶药不仅不能拮抗这类药的肌松作用，却反能加强之。在临床用量时，并无神经节阻断作用。琥珀胆碱琥珀胆碱 ：（由琥珀酸和两分子胆碱组成）（由琥珀酸和
19、两分子胆碱组成）药理作用：药理作用： 静脉注射静脉注射1030mg后，患者先出现短时间肌束颤动。后，患者先出现短时间肌束颤动。一分钟内转为松弛，通常从颈部肌肉开始，逐渐波及肩一分钟内转为松弛，通常从颈部肌肉开始，逐渐波及肩胛胛、腹部和四肢。约在腹部和四肢。约在2分钟时肌松作用最明显，在分钟时肌松作用最明显，在5分钟内作分钟内作用消失。为了达到较长时间的肌松作用，可采用持续静脉用消失。为了达到较长时间的肌松作用，可采用持续静脉滴注法。肌松作用出现时，四肢和颈部肌肉所受影响最大，滴注法。肌松作用出现时，四肢和颈部肌肉所受影响最大，舌、咽、喉部肌肉次之，呼吸肌无力现象不明显，肺通气舌、咽、喉部肌肉次
20、之，呼吸肌无力现象不明显，肺通气量仅降低量仅降低25%。O2CCH2CH2O2CCH2CH2N+CH2CH2N+CH3CH3CH3CH3CH3CH3体内过程：体内过程：琥珀胆碱在血液中被血浆假性胆碱酯酶迅速水解，琥珀胆碱在血液中被血浆假性胆碱酯酶迅速水解，1分钟内分钟内血浆中总量的血浆中总量的90%被水解，其余部分在肝中被水解。首先被水解，其余部分在肝中被水解。首先水解成琥珀单胆碱，肌松作用大为减弱；然后又缓慢水解水解成琥珀单胆碱，肌松作用大为减弱；然后又缓慢水解成为琥珀酸和胆碱，肌松作用消失。仅有不到成为琥珀酸和胆碱，肌松作用消失。仅有不到2%琥珀胆琥珀胆碱以原形从肾排泄。新斯的明抑制血浆假
21、性胆碱酯酶而加碱以原形从肾排泄。新斯的明抑制血浆假性胆碱酯酶而加强和延长琥珀胆碱的作用。强和延长琥珀胆碱的作用。 临床应用：临床应用：静脉注射作用快而短暂，对喉肌的麻痹力强，适用于气管内静脉注射作用快而短暂，对喉肌的麻痹力强，适用于气管内插管、气管镜、食道镜等短时的操作。静脉滴注适用于较长插管、气管镜、食道镜等短时的操作。静脉滴注适用于较长时手术。时手术。 不良反应及应用注意：不良反应及应用注意：1、过量致呼吸肌麻痹；、过量致呼吸肌麻痹；2、遗传性血浆胆碱酯酶活性降低的特异质病人和有机磷酸、遗传性血浆胆碱酯酶活性降低的特异质病人和有机磷酸酯类中毒者对琥珀胆碱高度敏感，易中毒。酯类中毒者对琥珀胆
22、碱高度敏感，易中毒。3、琥珀胆碱能使肌肉持久性除极化而释出钾离子，使血钾、琥珀胆碱能使肌肉持久性除极化而释出钾离子，使血钾升高，在烧伤，广泛性软组织损伤、偏瘫和脑血管意外的患升高，在烧伤，广泛性软组织损伤、偏瘫和脑血管意外的患者，禁用琥珀胆碱。者，禁用琥珀胆碱。 4、严重肝功能不全、营养不良和电解质紊乱者慎用。、严重肝功能不全、营养不良和电解质紊乱者慎用。肌肉松弛前常先出现短时的肌肌肉松弛前常先出现短时的肌束颤动。原因是不同部位的骨骼束颤动。原因是不同部位的骨骼肌在药物作用下除极化出现的时肌在药物作用下除极化出现的时间先后不同所致。间先后不同所致。连续用药可产生快速耐受性。连续用药可产生快速耐受性。抗胆碱酯酶药不仅不能拮抗这抗胆碱酯酶药不仅不能拮抗这类药的肌松作用，却反能加强之类药的肌松作用，却反能加强之。无神经节阻断作用。无神经节阻断作用。
