1、第七章 细胞通讯与细胞信号转导的分子机理 第四篇 细胞信号转导的分子生物学一、细胞通讯的方式一、细胞通讯的方式二、细胞内受体的信号转导机理二、细胞内受体的信号转导机理三、膜受体介导的信号转导三、膜受体介导的信号转导细胞通讯细胞通讯 (Cell Communication)： 为适应环境的不断变化，保证生物机体功为适应环境的不断变化，保证生物机体功能上的协调统一，高等生物需要有一个完善的能上的协调统一，高等生物需要有一个完善的细胞间相互识别、相互反应和相互作用的机制，细胞间相互识别、相互反应和相互作用的机制，这一机制可以称作细胞通讯这一机制可以称作细胞通讯。信号转导信号转导(Signal Tra
2、nsduction)： 在细胞通讯体系中，细胞在识别与之相接在细胞通讯体系中，细胞在识别与之相接触的细胞，或者识别周围环境中存在的各种信触的细胞，或者识别周围环境中存在的各种信号，并将其转变为细胞内各种分子功能上的变号，并将其转变为细胞内各种分子功能上的变化，从而改变细胞内的某些代谢过程，影响细化，从而改变细胞内的某些代谢过程，影响细胞的生长速度，甚至诱导细胞的死亡。胞的生长速度，甚至诱导细胞的死亡。 这种针对外源信号所发生的各种分子活性这种针对外源信号所发生的各种分子活性的变化，以及将这种变化依次传递至效应分子，的变化，以及将这种变化依次传递至效应分子，以改变细胞功能的过程称为以改变细胞功能
3、的过程称为信号转导信号转导(Signal Transduction)，其最终目的是使机体在整体上，其最终目的是使机体在整体上对外界环境的变化发生最为适宜的反应。对外界环境的变化发生最为适宜的反应。 阐明细胞信号转导的机理就意味着认清细胞阐明细胞信号转导的机理就意味着认清细胞在整个生命过程中的增殖、分化、代谢及死亡等在整个生命过程中的增殖、分化、代谢及死亡等诸方面的表现和调控方式，进而理解机体生长、诸方面的表现和调控方式，进而理解机体生长、发育和代谢的调控机理。发育和代谢的调控机理。 近年来，随着分子生物学技术手段的改进，近年来，随着分子生物学技术手段的改进，人们对细胞内信号转导机理的认识也日益
4、深入。人们对细胞内信号转导机理的认识也日益深入。现已知道，细胞内存在着多种信号转导方式和途现已知道，细胞内存在着多种信号转导方式和途径，各种方式和途径间又有多个层次的交叉调控，径，各种方式和途径间又有多个层次的交叉调控，是一个十分复杂的网络系统。是一个十分复杂的网络系统。 人类将会绘制出一个类似于代谢网络图的细人类将会绘制出一个类似于代谢网络图的细胞信号传递的网络图，不过这个网络图可能较代胞信号传递的网络图，不过这个网络图可能较代谢图更为复杂。谢图更为复杂。 一、细胞通讯的方式一、细胞通讯的方式 单细胞生物仅与环境交换信息，高等生物单细胞生物仅与环境交换信息，高等生物则根据自然需求进化出一套精
5、细的调控通讯系则根据自然需求进化出一套精细的调控通讯系统，以保持所有细胞行为的协调统一。细胞间统，以保持所有细胞行为的协调统一。细胞间主要有三种方式进行联络。主要有三种方式进行联络。 1. 细胞间隙连接细胞间隙连接 细胞间隙连接细胞间隙连接(Gap Junction)是一种细胞间是一种细胞间的直接通讯方式。的直接通讯方式。 两个相邻的细胞间存在着一种特殊的由蛋白两个相邻的细胞间存在着一种特殊的由蛋白质构成的结构连接子质构成的结构连接子(Connexon) 。 连接子两端分别嵌入两个相邻的细胞，形成连接子两端分别嵌入两个相邻的细胞，形成一个亲水性孔道。这种孔道允许两个细胞间自一个亲水性孔道。这种
6、孔道允许两个细胞间自由交换分子量为由交换分子量为1500D以下的水溶性分子。以下的水溶性分子。 直接交换的意义在于，相邻的细胞可以共直接交换的意义在于，相邻的细胞可以共享小分子物质，因此可以快速和可逆地促进相享小分子物质，因此可以快速和可逆地促进相邻细胞对外界信号的协同反应。邻细胞对外界信号的协同反应。 连接子为一个多基因家庭，现已发现连接子为一个多基因家庭，现已发现12个个成员。在肿瘤生长和创伤愈合等过程中都观察成员。在肿瘤生长和创伤愈合等过程中都观察到某些类型连接子表达的变化。因此，连接子到某些类型连接子表达的变化。因此，连接子可能对细胞的生长、分化、定位及细胞形态的可能对细胞的生长、分化
7、、定位及细胞形态的维持具有重要意义。维持具有重要意义。 荧光标记的不同大小的分子注入细胞后，依靠间隙连接进入另外一个细胞，图中数字表示分子量。 2. 膜表面分子接触通讯膜表面分子接触通讯 每个细胞膜的外表面都分布有众多的蛋白每个细胞膜的外表面都分布有众多的蛋白质分子（或糖蛋白分子）。这些表面分子作为质分子（或糖蛋白分子）。这些表面分子作为细胞的触角，可以与相邻细胞的膜表面分子特细胞的触角，可以与相邻细胞的膜表面分子特异性地相互识别和相互作用，以达到功能上的异性地相互识别和相互作用，以达到功能上的相互协调。这种细胞通讯方式称为膜表面分子相互协调。这种细胞通讯方式称为膜表面分子接触通讯接触通讯(C
8、ontact signaling by plasma-membrane-bound molecules)。 膜表面分子接触通讯也属于细胞间的直接膜表面分子接触通讯也属于细胞间的直接通讯，最为典型的例子是通讯，最为典型的例子是T淋巴细胞与淋巴细胞与B淋巴细淋巴细胞的相互作用。胞的相互作用。 3. 化学通讯化学通讯 细胞可以分泌一些化学物质细胞可以分泌一些化学物质蛋白质或蛋白质或小分子有机化合物至细胞外，这些化学物质作小分子有机化合物至细胞外，这些化学物质作为化学信号为化学信号(chemical signaling)作用于其它的细作用于其它的细胞胞(靶细胞靶细胞)，调节其功能，这种通讯方式称为化，
9、调节其功能，这种通讯方式称为化学通讯。学通讯。 化学通讯是间接的细胞通讯，即细胞间的化学通讯是间接的细胞通讯，即细胞间的相互联系不再需要它们之间的直接接触，而是相互联系不再需要它们之间的直接接触，而是以化学信号为介质来介导的。以化学信号为介质来介导的。 在动物中，根据化学信号分子可以作用的在动物中，根据化学信号分子可以作用的距离范围，将其分为三类：距离范围，将其分为三类： 1. 内分泌内分泌(endocrine)系统以激素为主，它们是系统以激素为主，它们是由内分泌器官分泌的化学信号，并随血流作用由内分泌器官分泌的化学信号，并随血流作用于全身靶器官。于全身靶器官。 2. 旁分泌旁分泌(parac
10、rine)系统以细胞因子为主，它系统以细胞因子为主，它们主要作用于局部的细胞，作用距离以毫米计们主要作用于局部的细胞，作用距离以毫米计算。算。3. 自分泌自分泌(autocrine)系统以神经介质为主，其系统以神经介质为主，其作用局限于突触内，作用距离在作用局限于突触内，作用距离在100nm以内。以内。 化学信号还可以根据其溶解性分为脂溶性化学信号还可以根据其溶解性分为脂溶性化学信号和水溶性化学信号两大类。化学信号和水溶性化学信号两大类。 所有的化学信号都必须通过与受体结合方所有的化学信号都必须通过与受体结合方可发挥作用，水溶性化学信号不能进入细胞，可发挥作用，水溶性化学信号不能进入细胞，其受
11、体位于细胞外表面。脂溶性化学信号可以其受体位于细胞外表面。脂溶性化学信号可以通过膜脂双层结构进入胞内，其受体位于胞浆通过膜脂双层结构进入胞内，其受体位于胞浆或胞核内。或胞核内。 下面分别介绍这两种受体转导生物信号的下面分别介绍这两种受体转导生物信号的特点。特点。 水溶性和脂溶性化学信号的转导 二、细胞内受体的信号转导机理二、细胞内受体的信号转导机理 脂溶性化学信号脂溶性化学信号(如类固醇激素、甲状腺素、如类固醇激素、甲状腺素、前列腺素、维生素前列腺素、维生素A及其衍生物和维生素及其衍生物和维生素D及其及其衍生物等衍生物等)的受体位于细胞浆或细胞核内。激素的受体位于细胞浆或细胞核内。激素进入细胞
12、后，有些可与其胞核内的受体相结合进入细胞后，有些可与其胞核内的受体相结合形成激素形成激素-受体复合物，有些则先与其在胞浆内受体复合物，有些则先与其在胞浆内的受体结合，然后以激素的受体结合，然后以激素-受体复合物的形式进受体复合物的形式进入核内。入核内。 这些受体均属于转录因子，并具有锌指结这些受体均属于转录因子，并具有锌指结构作为其构作为其DNA结合区。结合区。 在没有激素作用时，受体与热休克蛋白在没有激素作用时，受体与热休克蛋白(Heat shock proteins)形成复合物，因此阻止了形成复合物，因此阻止了受体向细胞核的移动及其与受体向细胞核的移动及其与DNA的结合。的结合。 当激素与
13、受体结合后，受体构象发生变化，当激素与受体结合后，受体构象发生变化，导致热休克蛋白与其解聚，暴露出受体核内转导致热休克蛋白与其解聚，暴露出受体核内转移部位及移部位及DNA结合部位，从而激素受体复合物结合部位，从而激素受体复合物向内转移，并结合于向内转移，并结合于DNA上特异基因邻近的激上特异基因邻近的激素反应元件素反应元件(hormone response element)上。上。 类固醇激素及其受体的作用机理示意图 不同的激素受体复合物结合于不同的激不同的激素受体复合物结合于不同的激素反应元件（表素反应元件（表1)。结合于激素反应元件的激。结合于激素反应元件的激素受体复合物再与位于启动子区域
14、的基本录素受体复合物再与位于启动子区域的基本录因子及其它的转录调节分子作用，从而开放或因子及其它的转录调节分子作用，从而开放或关闭其下游基因。关闭其下游基因。 激素激素DNA序列（双股）序列（双股）糖皮质激素糖皮质激素5AGAACATGTTCT33TCTTGTACAAGA5雌激素雌激素5AGGTCATGACCT33TCCAGTACTGGA5甲状腺素甲状腺素5AGGTCATGACCT33TCCAGTACTGGA5表表1激素反应元件激素反应元件 (HRE) 三、膜受体介导的信号转导三、膜受体介导的信号转导 亲水性信号分子亲水性信号分子(所有的肽类激素、神经递所有的肽类激素、神经递质和各种细胞因子等
15、质和各种细胞因子等)均不能进入细胞。它们的均不能进入细胞。它们的受体位于细胞表面。这些受体与信号分子结合受体位于细胞表面。这些受体与信号分子结合后，可以诱导细胞内发生一系列生物化学变化，后，可以诱导细胞内发生一系列生物化学变化，从而使细胞的功能如生长、分化及细胞内化学从而使细胞的功能如生长、分化及细胞内化学物质的分布等发生改变，以适应微环境的变化物质的分布等发生改变，以适应微环境的变化和机体整体需要。这一过程可以称之为跨膜信和机体整体需要。这一过程可以称之为跨膜信号转导。号转导。 在这一信号转导过程中，信号分子不进入在这一信号转导过程中，信号分子不进入细胞。虽然有些信号分子与受体结合后可以发细
16、胞。虽然有些信号分子与受体结合后可以发生内化生内化(internalization)，但这不是主要的作用，但这不是主要的作用方式。这种位于膜表面的受体所介导的信号传方式。这种位于膜表面的受体所介导的信号传递主要表现为，各种参与信号传递的信号分子递主要表现为，各种参与信号传递的信号分子的构象、浓度或分布发生变化，各种信号分子的构象、浓度或分布发生变化，各种信号分子之间发生相互识别和相互作用。之间发生相互识别和相互作用。 随着越来越多的膜表面受体被纯化，其结随着越来越多的膜表面受体被纯化，其结构及转导信号的方式逐步得以阐明。目前，按构及转导信号的方式逐步得以阐明。目前，按照受体的结构及其作用方式可
17、将其分为三大类。照受体的结构及其作用方式可将其分为三大类。这三大类受体在配体种类、受体的一般结构和这三大类受体在配体种类、受体的一般结构和功能及细胞与之发生反应的方式上有所不同，功能及细胞与之发生反应的方式上有所不同，见表见表2。 1.膜受体的分类膜受体的分类Ion Channel ReceptorsG-Protein-Linked receptorsRecetpors with a Single Transmembrane Domain 1) 离子通道型受体及其信号转导离子通道型受体及其信号转导 离子通道型受体是一类自身为离子通道的离子通道型受体是一类自身为离子通道的受体。这种离子通道与受电
18、位控制的离子通道受体。这种离子通道与受电位控制的离子通道及受化学修饰调控的离子通道不同，它们的开及受化学修饰调控的离子通道不同，它们的开放或关闭直接受配体的控制，其配体主要为神放或关闭直接受配体的控制，其配体主要为神经递质。经递质。 2. 膜受体信号转导的分子机理膜受体信号转导的分子机理 下图显示了作为离子通道受体的典型代表下图显示了作为离子通道受体的典型代表乙酰胆碱受体的结构模式。乙酰胆碱受体的结构模式。 乙酰胆碱受体是由乙酰胆碱受体是由5个同源性很高的亚基构个同源性很高的亚基构成，包括成，包括2个个亚基，亚基，1个个亚基，亚基，1个个亚基的和亚基的和1个个亚基。每一个亚基都是一个四次跨膜蛋
19、白，亚基。每一个亚基都是一个四次跨膜蛋白，分子量约分子量约60kd，约由，约由500个氨基酸残基构成。个氨基酸残基构成。推测跨膜部分为四条推测跨膜部分为四条螺旋结构，其中一条螺旋结构，其中一条螺螺旋含较多的极性氨基酸，就是由于这个亲水区旋含较多的极性氨基酸，就是由于这个亲水区的存在，使五个亚基共同在膜中形成一个亲水的存在，使五个亚基共同在膜中形成一个亲水性的通道。乙酰胆碱的结合部位位于性的通道。乙酰胆碱的结合部位位于亚基上。亚基上。 乙酰胆碱受体的结构模式图乙酰胆碱受体的结构模式图 乙酰胆碱受体可以以三种构象存在。两分乙酰胆碱受体可以以三种构象存在。两分子乙酰胆碱的结合可以使之处于通道开放构象
20、，子乙酰胆碱的结合可以使之处于通道开放构象，但即使有乙酰胆碱的结合，该受体处于通道开但即使有乙酰胆碱的结合，该受体处于通道开放构象状态的时限仍十分短暂，在几十毫微秒放构象状态的时限仍十分短暂，在几十毫微秒内又回到关闭状态。然后乙酰胆碱与之解离，内又回到关闭状态。然后乙酰胆碱与之解离，受体则恢复到初始状态，做好重新接受配体的受体则恢复到初始状态，做好重新接受配体的准备。准备。 乙酰胆碱受体的三种构象示意图乙酰胆碱受体的三种构象示意图 离子通道受体信号转导的最终作用是导致离子通道受体信号转导的最终作用是导致了细胞膜电位的改变，可以认为，离子通道受了细胞膜电位的改变，可以认为，离子通道受体是通过将化
21、学信号转变成为电信号而影响细体是通过将化学信号转变成为电信号而影响细胞的功能的。胞的功能的。 离子通道型受体可以是阳离子通道，如乙离子通道型受体可以是阳离子通道，如乙酰胆碱、谷氨酸和五羟色胺的受体，也可以是酰胆碱、谷氨酸和五羟色胺的受体，也可以是阴离子通道，如甘氨酸和阴离子通道，如甘氨酸和氨基丁酸的受体。氨基丁酸的受体。 G蛋白（蛋白（GTP结合蛋白）偶联型受体包括多结合蛋白）偶联型受体包括多种神经递质、肽类激素和趋化因子的受体，在种神经递质、肽类激素和趋化因子的受体，在味觉、视觉和嗅觉中接受外源理化因素的受体味觉、视觉和嗅觉中接受外源理化因素的受体亦属亦属G蛋白偶联型受体。这类受体在结构上均
22、为蛋白偶联型受体。这类受体在结构上均为单体蛋白，氨基末端位于细胞外表面，羧基末单体蛋白，氨基末端位于细胞外表面，羧基末端在胞膜内侧。端在胞膜内侧。 完整的肽链要反复跨膜七次，因此亦有人完整的肽链要反复跨膜七次，因此亦有人将此类受体称为七次跨膜受体。将此类受体称为七次跨膜受体。2) G蛋白偶联型受体及其信号转导蛋白偶联型受体及其信号转导 由于肽链反复跨膜，在膜外侧和膜内侧形由于肽链反复跨膜，在膜外侧和膜内侧形成了几个环状结构，它们分别负责与配体成了几个环状结构，它们分别负责与配体(信号信号)的结合和细胞内的信号传递。其胞浆部分可以的结合和细胞内的信号传递。其胞浆部分可以与一种与一种G蛋白相互作用
23、，这种蛋白相互作用，这种G蛋白是该信号传蛋白是该信号传递途径中的第一个信号传递分子，这类受体被递途径中的第一个信号传递分子，这类受体被称为称为G蛋白偶联型受体的原因。蛋白偶联型受体的原因。 七次跨膜受体七次跨膜受体G蛋白偶联型受体跨膜结构示意图蛋白偶联型受体跨膜结构示意图 G蛋白偶联受体的信号传递过程包括：蛋白偶联受体的信号传递过程包括：(1) 配体与受体结合配体与受体结合(2) 受体活化受体活化G蛋白蛋白(3) G蛋白激活或抑制细胞中的效应分子（腺苷蛋白激活或抑制细胞中的效应分子（腺苷酸环化酶、磷酸二酯酶和磷脂酶酸环化酶、磷酸二酯酶和磷脂酶C等等 ）(4) 效应分子改变细胞内信使的含量与分布
24、效应分子改变细胞内信使的含量与分布(5) (5) 细胞内信使作用于相应的靶分子，从而改细胞内信使作用于相应的靶分子，从而改变细胞的代谢过程及基因表达等功能。变细胞的代谢过程及基因表达等功能。 G蛋白循环示意图蛋白循环示意图 细胞内信使（第二信使细胞内信使（第二信使 ）cAMP：cGMP：DAG（甘油二酯）和（甘油二酯）和IP3（三磷酸肌醇）：（三磷酸肌醇）：细胞内信使一般具有以下三个特点：细胞内信使一般具有以下三个特点：(1)多为小分子，且不位于能量代谢途径的中多为小分子，且不位于能量代谢途径的中心；心；(2)在细胞中的浓度或分布可以迅速地改变；在细胞中的浓度或分布可以迅速地改变；(3)作为变
25、构效应剂可作用于相应的靶分子，作为变构效应剂可作用于相应的靶分子，已知的靶分子主要为各种蛋白激酶。已知的靶分子主要为各种蛋白激酶。 蛋白激酶蛋白激酶A(Protein Kinase A、PKA)：cAMP依赖性蛋白激依赖性蛋白激酶酶(cAMP-dependent Protein Kinase,cAPK)，活化了的蛋白，活化了的蛋白激酶激酶A可作用于多种与糖脂代谢相关的酶类、一些离子通道可作用于多种与糖脂代谢相关的酶类、一些离子通道和某些转导因子，使它们发生磷酸化并改变其活性状态。和某些转导因子，使它们发生磷酸化并改变其活性状态。 蛋白激酶蛋白激酶G (Protein Kinase G、PKG)
26、 ：cGMP依赖性蛋白依赖性蛋白激酶激酶(cGMP-dependent Protein Kinase, cGPK)，蛋白激酶，蛋白激酶G以以cGMP作为变构效应剂，在脑和平滑肌中含量较丰富。作为变构效应剂，在脑和平滑肌中含量较丰富。1997年发现，年发现，PKG的基因突变与果蝇的觅食行为有关。可的基因突变与果蝇的觅食行为有关。可以推测，以推测，PKG很有可能在神经系统的信号传递过程中具有很有可能在神经系统的信号传递过程中具有重要作用。重要作用。 蛋白激酶蛋白激酶C (Protein Kinase C、PKC) ：DAG、PIP3、磷脂、磷脂酰胆碱的衍生物、鞘磷脂的衍生物以及酰胆碱的衍生物、鞘磷
27、脂的衍生物以及Ca2等小分子信使等小分子信使的一个重要靶分子是蛋白激酶的一个重要靶分子是蛋白激酶C。 靶分子 PKC有多种同工酶形式，不同的同功酶在结构和组有多种同工酶形式，不同的同功酶在结构和组织分布上各有不同，其对辅助因子织分布上各有不同，其对辅助因子(包括上述细胞内小包括上述细胞内小分子信使分子信使)的需求亦有差别，并且对底物有选择性。的需求亦有差别，并且对底物有选择性。 PKC在细胞的生长分化的调控中及其它多种细胞在细胞的生长分化的调控中及其它多种细胞功能上具有关键性的调节作用，是一类非常重要的信功能上具有关键性的调节作用，是一类非常重要的信号转导分子。细胞信号转导过程中的多条途径都可
28、以号转导分子。细胞信号转导过程中的多条途径都可以导致导致PKC的活化。的活化。 PKC的抑制剂可以使细胞失去对生长分化刺激信的抑制剂可以使细胞失去对生长分化刺激信号的反应，表明这些功能都依赖于号的反应，表明这些功能都依赖于PKC的调控。的调控。 其它很多类似的实验亦表明，细胞的很多其它功其它很多类似的实验亦表明，细胞的很多其它功能也受到能也受到PKC的调控。的调控。 G蛋白偶联型受体蛋白偶联型受体-G蛋白蛋白-腺苷酸环化酶信号转导途径示意图腺苷酸环化酶信号转导途径示意图 G蛋白偶联型受体蛋白偶联型受体-G蛋白蛋白-磷脂酶磷脂酶C信号转导途径示意图信号转导途径示意图 多种生长因子和细胞因子的受体
29、为一类结多种生长因子和细胞因子的受体为一类结构上为单次跨膜的糖蛋白。与七次跨膜受体构上为单次跨膜的糖蛋白。与七次跨膜受体(G蛋白偶联型受体蛋白偶联型受体)相对应，将其称为单次跨膜受相对应，将其称为单次跨膜受体，即它们的跨膜区仅为单向一次性的，而不体，即它们的跨膜区仅为单向一次性的，而不像七次跨膜受体那样有反复的跨膜区段。像七次跨膜受体那样有反复的跨膜区段。 单次跨膜受体依照其结构特点可进一步分单次跨膜受体依照其结构特点可进一步分成多个家族和亚家族，见下图。成多个家族和亚家族，见下图。 (3) 单次跨膜受体及其信号转导单次跨膜受体及其信号转导 各类单次跨膜受体的代表性举例各类单次跨膜受体的代表性
30、举例 单次跨膜受体所介导的信号传递与转换过程单次跨膜受体所介导的信号传递与转换过程与与G蛋白偶联型受体介导的信号转导有很大差别。蛋白偶联型受体介导的信号转导有很大差别。 G蛋白偶联型受体所介导的主要是经由蛋白偶联型受体所介导的主要是经由G蛋蛋白的激活，然后作用于相应的效应分子，接下白的激活，然后作用于相应的效应分子，接下来最主要的是导致细胞内信使含量及分布的迅来最主要的是导致细胞内信使含量及分布的迅速改变从而调节靶分子的活性并改变细胞的功速改变从而调节靶分子的活性并改变细胞的功能状态。能状态。 单次跨膜受体介导的信号转导过程则主要单次跨膜受体介导的信号转导过程则主要是蛋白分子的相互作用，并且有
31、蛋白酪氨酸激是蛋白分子的相互作用，并且有蛋白酪氨酸激酶的广泛参与。对这些信号转导途径的了解在酶的广泛参与。对这些信号转导途径的了解在九十年代中取得了许多重要的进展。九十年代中取得了许多重要的进展。I 介导单次跨膜受体信号转导的蛋白质介导单次跨膜受体信号转导的蛋白质 a. 蛋白激酶蛋白激酶 蛋白激酶是指能够将蛋白激酶是指能够将磷酸基因从磷酸磷酸基因从磷酸供体分子上转移至底物蛋白的氨基酸受体上供体分子上转移至底物蛋白的氨基酸受体上的一大类酶。磷酸供体可以是的一大类酶。磷酸供体可以是ATP，也可以，也可以是其它类三磷酸核苷酸。由于蛋白激酶常常是其它类三磷酸核苷酸。由于蛋白激酶常常是多底物的，因此蛋白
32、激酶是根据底物中氨是多底物的，因此蛋白激酶是根据底物中氨基酸残基的特异性而不是根据底物蛋白的特基酸残基的特异性而不是根据底物蛋白的特异性来分类的。国际生化学会命名委员会建异性来分类的。国际生化学会命名委员会建议将蛋白激酶分为五大类：议将蛋白激酶分为五大类：激激 酶酶磷酸基团的受体磷酸基团的受体蛋白丝氨酸苏氨酸激酶蛋白丝氨酸苏氨酸激酶丝氨酸苏氨酸羟基丝氨酸苏氨酸羟基蛋白酪氨酸激酶蛋白酪氨酸激酶酪氨酸的酚羟基酪氨酸的酚羟基蛋白组赖精氨酸激酶蛋白组赖精氨酸激酶咪唑环，胍基，咪唑环，胍基，-氨基氨基蛋白半胱氨酸激酶蛋白半胱氨酸激酶巯基巯基蛋白天冬氨酸谷氨酸激酶蛋白天冬氨酸谷氨酸激酶酰基酰基b. 蛋白磷
33、酸酶蛋白磷酸酶(Protein Phosphotase) 蛋白磷酸酶是指具有催化已经磷酸化的蛋白蛋白磷酸酶是指具有催化已经磷酸化的蛋白分子发生去磷酸化反应的一类酶分子。它们与分子发生去磷酸化反应的一类酶分子。它们与蛋白激酶相对应存在，共同构成了磷酸化与去蛋白激酶相对应存在，共同构成了磷酸化与去磷酸化这一重要的蛋白质活性的开关系统。正磷酸化这一重要的蛋白质活性的开关系统。正如蛋白激酶催化的磷酸化由于底物不同，有的如蛋白激酶催化的磷酸化由于底物不同，有的表现为活性增高，有的表现为活性降低一样，表现为活性增高，有的表现为活性降低一样，蛋白磷酸酶所催化的去磷酸化反应也对于不同蛋白磷酸酶所催化的去磷酸化
34、反应也对于不同的底物有不同的反应。的底物有不同的反应。图蛋白酪氨酸磷酸酶对蛋白酪氨酸激酶的调控作用图蛋白酪氨酸磷酸酶对蛋白酪氨酸激酶的调控作用PTK：Protein Tyrosine KinasePTP：Protein Tyrosine Phosphotase S：Substrate 蛋白磷酸酶的分类也与蛋白激酶类似，是根蛋白磷酸酶的分类也与蛋白激酶类似，是根据它所作用的氨基酸残基决定的。目前已知的据它所作用的氨基酸残基决定的。目前已知的蛋白磷酸酶包括蛋白丝氨酸蛋白磷酸酶包括蛋白丝氨酸/苏氨酸磷酸酶和蛋苏氨酸磷酸酶和蛋白酪氨酸磷酸酶两大类，另外还有个别的蛋白白酪氨酸磷酸酶两大类，另外还有个别的
35、蛋白磷酸酶具有双重作用，即可同时作用于酪氨酸磷酸酶具有双重作用，即可同时作用于酪氨酸和丝氨酸残基。和丝氨酸残基。 蛋白激酶和蛋白磷酸酶均作用于有限的底物，蛋白激酶和蛋白磷酸酶均作用于有限的底物，它们的催化作用的特异性及其在细胞内的分布它们的催化作用的特异性及其在细胞内的分布特异性决定了信号转导途径的精确性。特异性决定了信号转导途径的精确性。 c. 低分子量低分子量G蛋白蛋白(Small G Protein) 低分子量低分子量GTP结合蛋白在多种细胞反应中具有结合蛋白在多种细胞反应中具有开关作用，它们位于开关作用，它们位于MAPK(mitogen activated protein kinase
36、)系统的上游，是一类重要的信号转系统的上游，是一类重要的信号转导分子。第一个被发现的低分子量导分子。第一个被发现的低分子量G蛋白是蛋白是Ras，因此这一类蛋白质被称为因此这一类蛋白质被称为Ras超家族成员。由于它超家族成员。由于它们均由一个们均由一个GTP酶结构域构成，亦将之称为酶结构域构成，亦将之称为Ras样样GTP酶。酶。 低分子量低分子量G蛋白的共同特点是，当结合了蛋白的共同特点是，当结合了GTP时时即成为活化形式，这时可作用于下游分子使之活化，即成为活化形式，这时可作用于下游分子使之活化，而当而当GTP水解成为水解成为GDP时时(自身为自身为GTP酶酶)则回复到则回复到非活化状态。这一
37、点与非活化状态。这一点与G类似，但是类似，但是Ras家族的分家族的分子量明显低于子量明显低于G。 在细胞中存在着一些专门控制低分子量在细胞中存在着一些专门控制低分子量G蛋蛋白活性的低分子量白活性的低分子量G蛋白调节因子，这些调节因蛋白调节因子，这些调节因子受膜受体信号的影响，调节低分子量子受膜受体信号的影响，调节低分子量G蛋白活蛋白活性，低分子量性，低分子量G蛋白再作用于蛋白再作用于MAPK系统。在这系统。在这些调节因子中，有的可以增强低分子量些调节因子中，有的可以增强低分子量G蛋白的蛋白的活性，如鸟嘌呤核苷酸交换因子活性，如鸟嘌呤核苷酸交换因子(GEF)和鸟嘌呤和鸟嘌呤核苷酸解离抑制因子核苷
38、酸解离抑制因子(GDI)，有的可以降低低分，有的可以降低低分子量子量G蛋白活性，如蛋白活性，如GTP酶活化蛋白酶活化蛋白(GAP)等。等。 目前已知的目前已知的Ras超家族成员已超过超家族成员已超过50种，它种，它们又可以分为数个亚家族，在细胞内分别控制们又可以分为数个亚家族，在细胞内分别控制不同的信号转导途径，每一个成员都有其各自不同的信号转导途径，每一个成员都有其各自的特点。的特点。 图图Ras的活化及其调控因子的活化及其调控因子 d. 介导信号转导分子相互作用的结构元件介导信号转导分子相互作用的结构元件 细胞中的信号转导分子是如何相互识别、相互细胞中的信号转导分子是如何相互识别、相互作用
39、而构成不同的细胞转导途径的呢作用而构成不同的细胞转导途径的呢? 90年代以来，年代以来，逐步发现在信号转导分子中存在着一些特殊的结构逐步发现在信号转导分子中存在着一些特殊的结构域：大约由域：大约由50100个氨基酸构成，在不同的信号个氨基酸构成，在不同的信号转导分子中具有很高的同源性。其作用是在细胞中转导分子中具有很高的同源性。其作用是在细胞中介导信号转导分子的相互识别，共同形成不同的信介导信号转导分子的相互识别，共同形成不同的信号传递链或信号转导途径号传递链或信号转导途径(Signal Transduction Pathway)，并进而形成信号转导的网络，并进而形成信号转导的网络(Signa
40、l Transduction Network)。这些结构域像电路中的接头元件一样把不同的信号这些结构域像电路中的接头元件一样把不同的信号分子连接起来，故称为调控结合元件分子连接起来，故称为调控结合元件(Modular Binding Domain)。 作为调控结合元件，它们在结构和功能上有作为调控结合元件，它们在结构和功能上有如下特点：如下特点： 一个信号分子可以含有两种以上的调控结合元件，一个信号分子可以含有两种以上的调控结合元件，因此可以同时与两种以上的其它信号分子相结合，因此可以同时与两种以上的其它信号分子相结合，例如，在蛋白酪氨酸激酶例如，在蛋白酪氨酸激酶Btk中即有中即有PH结构域、
41、结构域、SH3结构域和结构域和SH2结构域等结构域等3个调控结合元件。个调控结合元件。 同一类调控结合元件可存在于多种不同的信号转同一类调控结合元件可存在于多种不同的信号转导分子中，例如，导分子中，例如，PH结构域存在于某些蛋白激酶、结构域存在于某些蛋白激酶、低分子量低分子量G蛋白调节分子及细胞骨架蛋白等多种信蛋白调节分子及细胞骨架蛋白等多种信号转导分子中。这些调控结合元件的一级结构仍然号转导分子中。这些调控结合元件的一级结构仍然是不同的，因此对所结合的信号分子具有选择性，是不同的，因此对所结合的信号分子具有选择性，这是保证信号分子相互作用具有特异性的基础。这是保证信号分子相互作用具有特异性的
42、基础。 这些结构域本身均为非催化结构域。这些结构域本身均为非催化结构域。 a. 表皮生长因子受体介导的信号转导途径表皮生长因子受体介导的信号转导途径 表皮生长因子与其受体结合后可引发一系列表皮生长因子与其受体结合后可引发一系列细胞内变化，最终使细胞发生分化或增殖。表细胞内变化，最终使细胞发生分化或增殖。表皮生长因子受体是一种受体酪氨酸蛋白激酶，皮生长因子受体是一种受体酪氨酸蛋白激酶，而受体酪氨酸蛋白激酶而受体酪氨酸蛋白激酶RasMAPK级联途径级联途径是表皮生长因子刺激信号传递到细胞核内的最是表皮生长因子刺激信号传递到细胞核内的最主要途径。它由以下成员组成：表皮生长因子主要途径。它由以下成员组
43、成：表皮生长因子受体受体含有含有SH2结构域的接头蛋白结构域的接头蛋白(如如Grb2)鸟鸟嘌呤核苷酸释放因子嘌呤核苷酸释放因子(如如SOS)Ras蛋白蛋白MAPKKK(如如Raf1)MAPKKMAPK转转录因子等。录因子等。 II 两条典型的信号转导途径两条典型的信号转导途径 表皮生长因子与受体结合后，可以使受体发表皮生长因子与受体结合后，可以使受体发生二聚体化，从而改变了受体的构象，使其中生二聚体化，从而改变了受体的构象，使其中的蛋白酪氨酸激酶活性增强，受体自身的酪氨的蛋白酪氨酸激酶活性增强，受体自身的酪氨酸残基发生磷酸化，磷酸化的受体便形成了与酸残基发生磷酸化，磷酸化的受体便形成了与含含S
44、H2结构域的蛋白分子结构域的蛋白分子Grb2结合的位点，导结合的位点，导致致Grb2与受体的结合。与受体的结合。Grb2中有两个中有两个SH3结构结构域，该部位与一种称为域，该部位与一种称为SOS的鸟苷酸交换因子的鸟苷酸交换因子结合，使之活性改变，结合，使之活性改变，SOS则进一步活化则进一步活化Ras，激活的激活的Ras作用于作用于MAPK激活系统，导致激活系统，导致ERK的的激活。最后激活。最后ERK转移到细胞核内，导致某些转转移到细胞核内，导致某些转录因子的活性改变从而改变基因的表达状态及录因子的活性改变从而改变基因的表达状态及细胞的增殖与分化过程。细胞的增殖与分化过程。图图EGF受体介
45、导的信号转导过程受体介导的信号转导过程 b. -干扰素受体介导的信号转导干扰素受体介导的信号转导 -干扰素是由活化干扰素是由活化T细胞产生的，它具有促进细胞产生的，它具有促进特异性免疫识别的作用，并可促进特异性免疫识别的作用，并可促进B细胞分泌抗细胞分泌抗体。体。-干扰素与受体结合以后，也可以导致受体干扰素与受体结合以后，也可以导致受体二聚体化，二聚体化的受体可以激活二聚体化，二聚体化的受体可以激活JAKSTAT系统，后者将干扰素刺激信号传入核内。系统，后者将干扰素刺激信号传入核内。JAK(Janus Kinase)为一种存在于胞浆中的蛋白为一种存在于胞浆中的蛋白酪氨酸激酶，它活化后可使干扰素
46、受体磷酸化。酪氨酸激酶，它活化后可使干扰素受体磷酸化。STAT(Signal Transducerand Activator of Transcription)可以通过其可以通过其SH2结构域识别磷酸化结构域识别磷酸化的受体并与之结合。然后的受体并与之结合。然后STAT分子亦发生酪氨分子亦发生酪氨酸的磷酸化，酪氨酸磷酸化的酸的磷酸化，酪氨酸磷酸化的STAT进入胞核形进入胞核形成有活性的转录因子，影响基因的表达。成有活性的转录因子，影响基因的表达。 图图-干扰素受体介导的干扰素受体介导的信号转导过程信号转导过程JAK：Janus kinase; STAT: Signal Transducer a
47、nd Activator of Transcription;GAS: -interferon-activated sequence element 上述两条信号转导途径仅仅是多种信号转导上述两条信号转导途径仅仅是多种信号转导途径的代表，尽管途径的代表，尽管90年代以来科学家们在细胞年代以来科学家们在细胞信号转导的分子机理研究方面已经取得了一些信号转导的分子机理研究方面已经取得了一些成就，但距离阐明细胞中存在的全部传递网络成就，但距离阐明细胞中存在的全部传递网络系统还十分遥远，有待科学家们不断努力，在系统还十分遥远，有待科学家们不断努力，在下个世纪实现人类认识自我的愿望。下个世纪实现人类认识自我
48、的愿望。 我劝一个草率结婚的朋友离婚。她平静的告诉我，如果说当初鲁莽结婚是个错误。那么，现在草率离婚是一错再错。这位朋友后来还是离婚了，大家一致认为她的行为很理性。同样的故事正在互联网搜索巨头谷歌身上发生，但是谷歌选择了草率“离婚”。饮鸩止渴由于急于抑制苹果iphone手机翻天覆地的产业冲击，谷歌采取急功近利的粗糙型开放策略。饮鸩止渴的策略一时取得了成果。市场研究公司尼尔森最近公布的数据显示，在通过Verizon Wireless、AT&T和Sprint Nextel三大运营商经销后，谷歌Android手机在美国市场上的销售量已经超过iPhone。另一家市场研究公司iSuppli甚至认为，全球
49、范围内使用Android操作系统的手机数量将在 2012年超过苹果iPhone。 表面繁华的背后，是Android生态系统的一团糟，谷歌正在为自己的粗放型开放策略买单。用户对谷歌手机的态度从开始的好奇、后来的犹豫，变成强烈的批评。“大多Android手机程序都是垃圾，乱七八糟的”，一位手机发烧友迅速投奔了iphone的阵营：“同样的植物人大战僵尸游戏，在谷歌手机和iphone手机上的体验简直没法比”混乱，还是混乱。一切一切的乱象，折射出谷歌已经失去对Android生态系统的控制。这一切的根源，我的判断是开放策略初期过于宽松，导致失去控制权。混乱的生态系统表现在用户手机上，就是应用程序的混乱和粗
50、燥。一错再错为此，谷歌开始采取对策。最近，有国内厂商称新的Android3.0开始关闭应用程序的API(应用程序编程接口)，统一Android界面。这意味着，谷歌将放弃其初始开放策略，开始封闭管理。粗看之下，谷歌认识到自己的错误。既然是过度开放导致的错误，那么收紧开放尺度是很自然的逻辑，无懈可击。但我认为，谷歌仓促收紧开放策略仍然是个错误。打个比喻。如果过度开放的政策是草率结婚，那么草率的封闭就是草率离婚。这么判断的原因很简单，谷歌把Android开放出去的那一天，Android已经不属于谷歌。谷歌没有认识到这一点，还以为Android只是自己的。合作伙伴对谷歌封闭政策的反应加强了我的判断结论
