1、新生儿窒息后多脏器损害 儿科副主任医师 方海涛 新生儿窒息是威胁新生儿的生命、影响其长期生存质量的临床急危症，是导致全世界的新生儿死亡、脑瘫和智力低下的主要原因之一。 ? 近年来由于产科和儿科的进一步合作，新法复苏的培训与推广，使窒息的发生率与病死率明显的下降，但由窒息后引起的低氧血症、高碳酸血症和酸中毒所导致机体的多器官功能损害被日益受到重视 ? 新生儿窒息是指婴儿出生后无自主呼吸或呼吸抑制而导致低氧血症、高碳酸血症与代谢性酸中毒，是新生儿死亡和儿童伤残的主要原因之一。 ? 本病致死致残的主要原因为窒息缺氧所造成多器官（脑、心、肺、等）的损伤所致。 ? 引起围生期窒息的因素有很多，其中主要是
2、由于产前或产程中胎儿与母体间的血液循环和气体交换受到了影响，致使胎儿发生进行性缺氧、血液灌流降低，称为胎儿窒息或宫内窘迫。少数是出生后的因素引致的。产前、产时或产后因素导致的窒息可统称为围生期窒息。 ? 产前或产程中的常见因素有： ? （1）母亲因素：任何导致母体血氧含量降低的因素都会引致胎儿缺氧，如急性失血、贫血、一氧化碳中毒、低血压、妊娠期高血压疾病、慢性高血压或心、肾、肺疾患、糖尿病等。也要注意医源性因素：孕妇体位，仰卧位时子宫可压迫下腔静脉和腹主动脉，前者降低回心血量，后者降低子宫动脉血流；孕妇用药，保胎用吲哚美辛可致胎儿动脉导管早闭，妊娠期高血压疾病用心痛定可降低胎盘血流，孕妇用麻醉
3、药特别是腰麻和硬膜外麻可致血压下降。 ? （2）脐带因素：脐带75 （正常在 3070 ）时容易发生打结、扭转、绕颈、脱垂等致脐血流受阻或中断。 ? （3）胎盘因素：胎盘功能不全，胎盘早剥，前置胎盘等。 ? （4）胎儿因素：宫内发育迟缓，早产，过期产，宫内感染等 ? （5）生产和分娩因素：常见的因素是滞产，现代妇产科学将第一产程分潜伏期和活跃期，初产妇潜伏期正常约需 8 小时，超过 16 小时为潜伏期延长，初产妇活跃期正常需 4 小时，超过 8 小时称为活跃期延长，或进入活跃期后宫口不再扩张达 2 小时以上称活跃期停滞；而第二产程达 1 小时胎头下降无进展称第二产程停滞。以上情况都可导致胎儿窘
4、迫。其他因素有急产、胎位异常、多胎、头盘不称、产力异常等。少数婴儿出生后不能启动自主呼吸，常见的原因是：中枢神经受药物抑制（母亲分娩前 30 分钟至 2小时接受镇静剂或麻醉药），早产儿，颅内出血，先天性中枢神经系统疾患，先天性肌肉疾患，肺发育不良等都可以导致出生后的窒息。 ? 新生儿窒息产生多器官功能损害的机制 ? 窒息缺氧时为了保证脑、心等重要器官的血供，非重要的生命器官血管收缩，引起机体的血流动力学发生明显的变化，造成机体各器官的缺氧缺血，导致器官功能损伤。缺氧时细胞的能量代谢衰竭，乳酸积聚，可致细胞内酸中毒与细胞膜离子泵的功能受损，钙离子的内流、氧自由基的大量生成，损伤细胞膜、蛋白质和核
5、酸，致使细胞的结构和功能破坏，各个器官由此产生不同程度的损害 ? 1.血流动力学的改变造成组织的损伤 ? 窒息缺氧时为了保证脑、心等重要的器管血供，非重要的生命器官血管收缩，即潜水反射，引起机体的血流动力学发生明显的变化，造成机体各器官的缺氧缺血，导致器官功能的损伤。研究发现窒息后各器官的血流减少的程度分别为脑 57%、肾上腺 60%、肾脏 70%、腹腔干动脉 70%、肠系膜动脉75%。窒息新生儿脑、肾上腺、肾、肝、胃肠道等各器官的血液灌注量均减少。 ? 低氧血症是新生儿窒息各器官损伤的病理基础，且低氧血症程度和各器官血流减慢程度呈高度正相关。因此血流动力学的紊乱是新生儿窒息各器官损伤的主要原
6、因。 ?2.缺氧缺血所致原发性损伤和再灌注损伤 ?低氧血症既是新生儿窒息的必然结果，又是各器官损伤与功能障碍的病理生理基础，而酸中毒则进一步加重各器官损伤的程度。当缺氧时，无氧酵解使糖的耗量增加，乳酸的堆积，导致低氧血症和代谢性酸中毒；ATP 的产生减少，细胞膜泵离子的功能障碍，钠与钙离子大量的内流，造成细胞组织的水肿、坏死。 ?新生儿窒息所造成缺氧缺血的过程中，恢复血流可以避免细胞的死亡与组织的损伤，但是在长时间严重缺血的基础上恢复血流会导致更强烈的损伤，即再灌注损伤。近年来研究表明其机理主要是活性氧代谢产物即氧自由基（OFR）的产生增多和中性粒细胞的作用。当血流恢复灌注后产生大量的 OFR
7、,可致使细胞膜的裂解，加重组织的损伤。缺氧再灌注又导致包括脑在内的许多组织的炎症反应，许多细胞因子的表达升高，例如 L-1、L-6、转移生长因子- 与成纤维细胞因子。再灌注损伤时，细胞因子主要介导了中性粒细胞向组织内流动，中性粒细胞可黏附到内皮上，通过血管外渗，在间质中聚集。中性粒细胞被缺血时所释放的炎性介质（细胞因子与血小板激活因子）激活，摄取 O2，经细胞内 NADPH氧化酶和 NADH 氧化酶的作用，最先产生超氧阴离子，随后又产生其他的氧化代谢产物与次氯酸。缺氧缺血还可以造成另外一种细胞的死亡形式即细胞凋亡PCD。 ? 3.血管内皮损伤 ? 正常情况下血管的内皮细胞可通过释放多种的活性物
8、质如 ET、ADP-ATP、一氧化氮NO、血小板因子 4、血栓素 A2 和前列腺素 I2 等以调节血管的舒缩。缺氧缺血可直接作用在内皮细胞，兴奋其钙信使系统，使 ET 基因的表达及其产物合成增加致血管的收缩。缺氧也可使内皮细胞释放血小板活化因子PAF。PAF 是一种强的炎性物质，可以吸引和激活大量的白细胞释放溶酶和 OFR，加重细胞的损伤。同时内皮的损伤还可以使组织因子TF的释放增多，继而启动内外源性凝血途径，促使微血栓形成，而进一步的堵塞血管，加重组织器官的缺氧缺血。窒息新生儿体内有微血栓形成及继发性纤溶存在，这说明窒息后出现早期 DIC,且这种 DIC 以高凝为主，所以肝素要早起及时应用。
9、缺氧缺血时 IL-1、IL-6 等细胞因子的增高可以促使粘附分子 P-选择素与细胞间粘附分子 ICAM-I在内皮细胞的表达增加，介导粒细胞粘附在内皮促其释放 PAF 和 TF, 反过来又进一步的损伤内皮细胞，形成恶性循环。 ? 新生儿窒息多器官功能损害 ?(1)中枢神经系统 对缺氧最敏感。动物实验发现，窒息 8 分钟，部分动物出现脑损伤；12.5 分钟，全部动物发生脑损伤。主要改变是脑水肿、出血、脑实质坏死和白质软化。 ?(2)心血管 缺氧、酸中毒、ATP 减少、钙离子内流，以及心肌糖原耗竭均可致心肌受损，使心排出量、血压和心率下降。有报道缺氧可致心脏乳头肌坏死，导致房室瓣反流而发生心力衰竭。
10、 ?(3)肺脏 缺氧、酸中毒可引起肺血管收缩及血管活性介质释放，而导致持续肺动脉高压；又由于肺泡上皮细胞坏死、脱落、形成透明膜，而发生肺透明膜病；同时肺毛细血管亦受损伤，如凝血因子减少（肝脏受损所致），加上医源性因素（如心功能受损情况下，仍大量输入碳酸氢钠、全血、白蛋白等），可发生肺出血；如窒息同时有胎粪吸入，则可发生肺不张、张力性气胸等严重并发症。 ?（4）肾脏 窒息后不少新生儿出现尿少尿量1ml/（kg.h）、血尿、蛋白尿和管型尿，少数因重度窒息致肾皮质及（或）肾小管坏死而致肾衰竭，监测尿 a1 和 2 微球蛋白有助于早期发现肾功能减退。 ?（5）消化道 可发生应激性溃疡并出血，早产儿窒息
11、可诱发坏死性小肠结肠炎。缺氧可全面影响肝脏功能，包括转氨酶升高、黄疸加重、凝血因子生成障碍而引起出血等。 ?(6) 代谢性酸中毒、低血糖凝血。 ?在以上这些损害中,心、脑、肾的损害受关注的较多。肝损害常不被认为是围生期窒息后多器官损害的组成部分,然而,围生期窒息也是发生肝损伤的重要原因,窒息后肝损害的发生率仍然很高。它同样可以导致较高的死亡率。 ? 1.中枢神经系统损害 ? 窒息后脑损害的主要表现是缺氧缺血性脑病（HIE）和颅内出血（ICH）。 ? HIE 和 ICH 是新生儿期危害最大的常见病，常引起新生儿的死亡和其神经系统的发育障碍。 ? 缺氧时非重要的生命器官血管收缩，可使胎儿或新生儿的
12、大脑在轻度缺氧时不受损伤，随者缺氧程度的的进展，脑血管的自主调节功能被破坏，形成压力被动性脑血流，当血压降低时就可造成动脉边缘带的缺血性损害，发生缺氧缺血性脑病，足月儿最易累及的部位是矢状旁区，早产儿主要发在脑室周围的白质；而当外周血压增高时，又有发生颅内出血的危险，常见的为早产儿脑室周围生发基质-脑室内出血（GMN-IVH） ? 2.心血管系统损害 ? 窒息所致缺氧缺血可致心肌细胞的能量代谢发生障碍、ATP 耗竭，导致心肌的损害；同时持续的缺氧可导致肺循环压力和阻力的增高，右心室后负荷的增加，氧耗增加，从而加重冠状动脉供血的心内膜下心肌和左室右壁的心肌缺血。 ? 缺氧缺血性心肌损伤的病理表现
13、主要为心肌细胞的坏死，特别是心内膜下及乳头肌心肌细胞的坏死；程度较轻者呈心肌充血，伴心肌细胞内空泡形成和横纹的消失。 ? 窒息后心肌损害的临床表现多样，轻度则表现为暂时性呼吸困难或无明显临床症状，重症表现为青紫、呼吸急促和或心力衰竭。 ? X 线检查可发现心脏扩大，肺部的充血表现。心电图改变与窒息严重程度相一致，轻度窒息者心电图可仅表现为非特异性的 T 波改变，重度窒息者可见典型的心肌梗死改变。常规心电图ST-T 缺血性改变作为判断心肌缺血的指标具有较高的特异性，24 小时动态心电图的应用可弥补常规心电图的不足，提高心肌损害诊断的敏感性。QT 离散度用于评价新生儿缺氧缺血性心肌损伤较心肌酶谱敏
14、感，更具有特异性，且可用于治疗效果的评价 。彩色多普勒超声心动图对于诊断新生儿缺氧缺血性心肌损害有着较高的敏感性和特异性，表现为二、三尖瓣高速反流，左、右心室的收缩和舒张功能均明显的减退，肺动脉压力增高和石壁运动的异常。此外生化指标的测定对心肌损害的判断有一定的价值，目前较为常用的有肌酸激酶（CK）和肌酸激酶心肌同工酶（CK-MB）和心肌肌钙蛋 ICTn-I等。 ? 3.呼吸系统损害 ? 窒息对呼吸系统的损害主要表现有胎粪吸入综合征（MAS），持续性肺动脉高压（PPHN），呼吸衰竭与肺出血。胎粪吸入综合征：宫内窒息可致低氧血症和高碳酸血症发生，刺激呼吸中枢，使胎儿发生深呼吸，引起胎粪排出MAS
15、，部分 MAS 患儿呼吸困难，紫绀加重，提示可能并发了气漏。持续肺动脉高压和呼吸衰竭：窒息后肺动脉血流量减少，肺血管内皮受损，内皮素水平增高使肺血管与支气管平滑肌收缩，肺的毛细血管压及通透性增加而发生肺水肿和 PH。PH 还可使血氧浓度继续下降最终导致呼吸衰竭，PH 还可影响心功能。肺出血：肺出血是窒息缺氧最严重的并发症之一，多见于生后的第一天内，由于缺氧后的心肌损害导致急性出血性肺水肿，表现有呼吸困难加重三凹征青紫、肺部出现细湿罗音，口鼻溢出血性液体等。组织缺氧缺血后程度加重，使肺小血管痉挛，肺血流减少，肺弥散功能减少，加重缺氧和酸中毒，形成恶性循环，也可加重肺损害。有研究表明，缺氧后 PS
16、 生成减少，可发生急性呼吸窘迫综合征（ARDS）。因此，肺损伤也是新生儿窒息死亡的主要原因之一。 ? 4.泌尿系统损害 ? 窒息后肾脏功能损伤也较为常见，窒息时体内血循环即出现了一系列改变，肾脏的血流灌注不足，luciano 等采用多普勒技术监测窒息新生儿的肾脏血流动力学，发现肾血流的平均流速、收缩流速均明显的下降。缺氧使血栓素 A2TXA2的产生增多，导致肾皮质和髓质血细胞的聚集与血管收缩，血管紧张素的活性增强使肾小动脉收缩，肾皮质的血流减少，肾小球的滤过率及尿量降低。 ? 有学者提出窒息的患儿可有肌红蛋白尿，肌红蛋白对肾脏的毒性作用可自轻微肾小管损害到严重的肾衰竭。窒息引起的功能损害的轻重
17、程度不一，绝大多数是可逆性的改变。肾小管损伤时可见尿蛋白与管形，肾静脉栓塞时可出现肉眼血尿和高血压，长期尿闭者可出现充血性心功能衰竭。由于在临床上普遍未认真測量新生儿的尿量，少尿症状易被忽视。临床上常以氮质血症及和血肌酐升高作为肾功能障碍的指标，但是敏感性不够高，会遗漏不少隐匿损害者。近些年来，普遍的认为測定 2 微球蛋白够敏感地检出肾小球滤过率下降血 2 微球蛋白升高及肾小管的重吸收功能障碍尿 2 微球蛋白升高，从而提高了窒息后肾功能损害的检出率，N-乙酰-D-氨基葡萄糖苷酶NAG对肾小管功能损害的检出也有意义，其敏感性高，多数患儿可无少尿、无尿和氮质血症的表现。 ?5.消化系统损害 ?窒息
18、后由于胃肠道缺血、缺氧可引起功能性和器质性的损伤。应激性溃疡：缺氧、缺血可导致胃粘膜糜烂或溃疡，发生呕血和便血。喂养不耐受：喂养不耐受与窒息影响胃肠道的动力有关。研究表明，在空腹时窒息患儿的移动性运动复合波（migrating motor complex,MMC）比非窒息的儿少，静止期相对较多，但持续的时间短，幅度低，这些表现与早产儿的动力相似。进食后窒息儿与非窒息儿的动力均发生变化，但前者的反应更快，这与窒息儿暂时失去了肠道动力的抑制性控制有关。第一周内所有的窒息儿均不耐受喂养，但两周以后窒息儿的动力活动如 MMC、成簇波收缩发生数和非窒息儿的相仿，这说明窒息对肠道动力的影响是暂时的。新生儿
19、坏死性小肠结肠炎（NEC）：缺氧是NEC 发生的主要原因之一，缺氧后机体发生了潜水反射，肠系膜的血管强烈收缩，因而导致肠粘膜的缺血损伤，肠粘膜因缺氧缺血性损伤而有利于侵入性细菌的繁殖，从而，轻症出现胃肠道动力紊乱，严重者引起肠粘膜的坏死。临床表现为腹胀、呕吐与便血等，X 线表现有助诊断。肝功能损伤和新生儿胆汁淤滞（cholestasis）：窒息后缺氧缺血可导致肝细胞损伤，SGOT 和 SGPT 的升高，肝脏肿大。也有窒息可导致新生儿胆汁淤滞的报道，随访其肝功能大多能恢复正常。缺氧后肝功能损伤也可致高氨血症，临床上以中枢神经系统异常为主，如激惹抑制昏迷，可伴发体温升高和高血压等。 ? 新生儿窒息
20、多器官功能损害的治疗 ?1.基础治疗 ?对窒息后多器官损害的治疗采用综合治疗，首先是支持治疗，维持内环境的稳定。维持良好的通气和换气功能，可酌情给予不同方式的氧疗，严重者可给予机械通气和 NO 吸入。保持 PaO260-80mmHg,PaCO235-45 mmHg26-27 。维持脑和全身良好的血流灌注，液体量 60-80ml/kg.d。低血压时可给予血浆，必要时加用多巴胺和多巴酚丁胺，血压降低伴心率减慢者首选多巴胺 5-8g/kgmin静脉滴注，增加心肌收缩力和改善肾血流。血压持续降低者，可加用多巴酚丁胺5-15g/kgmin，与多巴胺和用, 静脉滴注。有酸中毒时，可用 1.4%NaHCO3
21、，维持 PH 在 7.2 以上。维持血糖在正常高值 4.16-5.55mmol/l，静脉点滴葡萄糖的速度为 6-8mg/kg.min, 进行监测血糖，适当的调整。维持红细胞的压积在45-60%,以保证足够的带氧能力。红细胞压积65%时可进行部分换血，降低血粘稠度，改善缺氧。注意监测血压、心率、血气、血糖、电解质、血 BUN、Cr 并记录出入水量。 ?2.HIE 和 GMN-IVH 的治疗 ?HIE 的治疗 有明显的颅高压症状和体征，可予呋噻米、甘露醇治疗，地塞米松不能够减轻细胞毒性脑水肿，且有引起脑瘫的潜在危险，故不推荐使用。及时的控制惊厥，首选苯巴比妥。HIE 的治疗展望：寻找阻断由缺氧缺血
22、所诱发的一系列生化连锁反应的神经性保护药物，如氧自由基清除剂，钙离子通道的阻滞剂，兴奋性氨基酸受体的拮抗剂等。国内外多家报道应用亚低温治疗HIE 可以起到很好的作用。神经营养因子的治疗，实验证实，外源性神经营养因子改善细胞周围的环境，促进受损神经细胞的修复与再生，其中研究较多的有碱性成纤维细胞生长因子bFGF与胰岛素样生长因子-1IGF-1。早期进行康复干预，0-2 岁的小儿脑处于快速发育的灵敏期，可塑性极强，因此对于 HIE 的患儿及早开始感知刺激与动作训练可促进脑结构和功能代偿，有利于患儿恢复和减轻后遗症。 ?GMN-IVH 的治疗 （1）维持脑的灌流和预防脑血流的动力学障碍，维持血压在正
23、常的水平，避免血压的过度波动和脑血流速度的突然升高，过分积极的治疗反而可以加重已经存在的脑损伤。（2）维持正常的通气、循环、体温、代谢等。（3）连续的颅脑超声随访：间隔的时间根据病程而定，病情越重，间隔时间越短。（4）预防出血后的脑积水：迄今未止，尚未证实早期连续的腰穿和纤溶药物的应用可以预防出血后的脑积水。（5）进行性出血后脑室扩张的处理：持续缓慢性进展的脑室扩张持续超过 4 周应该开始进行干预，治疗措施包括连续腰穿和（或）应用药物（碳酸酐酶抑制剂已酰唑胺或渗透性药物甘油）减少脑脊液的产生。快速进展的脑室扩张应当积极的治疗，连续腰穿以防止脑室的迅速扩大。对于脑室扩张停止进展的患儿均应随访一年
24、，密切观察头围的增长情况，神经发育和颅内压增高的临床体征。 ? 3.心功能异常治疗 ? 可使用正性心肌收缩的药物，如多巴胺和多巴酚丁胺等，可以改善心肌的功能，纠正低血压和低心输出量。由于心肌缺氧，对洋地黄非常的敏感，收缩功能不全时应慎用，舒张功能不全者忌用，可酌情使用心肌营养的药物，如磷酸肌酸等。 ? 4.肺部并发症 ? 呼吸衰竭时，应给予氧疗。肺出血一经确定诊断，早期给予气管内插管，进行正压呼吸治疗，平均气道压在 10-12cmH2O，重者 PIP 可达 35 cmH2O，病情好转后逐渐降低呼吸机的参数。积极治疗引起肺出血的病因，如缺氧酸中毒、低体温、感染、肺水肿、急性心、肾功能衰竭、 DI
25、C 等。MAS 者使用呼吸机时应注意参数的调节，避免气漏的发生。PPHN 予 NO 治疗有效。 ? 5.肾功能障碍治疗尿少或无尿者可给予速尿，每次 1-2mg/kg, 并严格限制液体量，持续少尿与充血性心功能衰竭者可以应用多巴胺(5g/kgmin)，大剂量多巴胺可经 1 受体作用，引起全身血管收缩，增加心肌的耗氧量，速尿仅可一过性增加尿量，对肾功能改善无帮助作用，应注意。ARF 常因容量负荷过重而合并高血压、肺水肿、心力衰竭，应严格控制出入液量的平衡，量出为入，利尿、扩血管。高钾血症是ARF 致死的主要原因之一，应及时的处理。透析疗法可快速纠正 ARF 所致的水电解质失衡，尤其对于高血钾，血透
26、能在 1-2h 内使血钾恢复正常而腹透需要4-6h。新生儿腹膜透析较为常用，应严格掌握指征。 ? 6.高凝和 DIC 治疗 ? 有微循环障碍可用丹参活血化瘀及降低血液粘度，剂量为每次 0.5-1ml/kg,静滴，每日一次，早期应用可防止或中断 DIC 及肺出血的发生。早期 DIC 高凝状态，可以应用微量肝素疗法，每日 0.2-0.5mg/kg，分次(每 8 或 12h1 次)皮下注射。 ? 7.其他 ? 严重窒息者存在胃肠道功能紊乱者，应延迟进食，重症应禁食胃肠减压， ? 发生坏死性小肠结肠炎者应作立位腹平片检查，及时发现问题，及时处理。 ? 新生儿窒息器官功能损害的预防措施 ? 新生儿窒息多
27、器官功能损害是新生儿期常见且严重的疾病，重症可威胁新生儿的生命，存活者易留有神经系统的后遗症，这部分留有终身残疾的病人，生活不能够自理，给社会、家庭都造成巨大的经济负担与精神压力。由于目前对有神经系统后遗症的尚无特效的治疗方法，因此最重要的是如何预防，根据本次的研究结果，提出以下预防措施与对策 ? 加强健康教育，做好围生期保健工作对孕妇进行产前的健康教育，加强妊娠期保健和胎儿的监护工作。督促孕妇定期进行产前检查，早期发现并发症及时处理，孕妇自我监护数胎动有助于早期发现胎儿缺氧。出现胎动变慢或加速，胎心率改变时，即需给孕妇吸氧，改变体位向左侧卧或半卧位，以免儿体对母腹主动脉的压迫或脐带受压，寻找
28、病因解除。 ? 提高产儿科诊治水平，实现产儿科密切合作 ? 窒息复苏是产、儿、科医、护人员必须掌握的技术，全部培训合格上岗，复苏才能挣分夺秒。遇到高危孕妇有胎儿窘迫，估计娩出时有窒息可能者，应通知儿科医生到场抢救，切实落实产儿科密切合作。强调宫内窒息复苏和产时窒息复苏并重，产、儿科医生要熟知新生儿窒息并发多器官功能损害的临床表现，充分认识其临床体征的不典型性，能及时诊断出隐蔽性的新生儿窒息并发多器官功能损害的患儿。 ? 早发现、早诊断、早治疗及定期随访 ? 脑水肿及脑细胞凋亡的时间一般开始于脑组织缺氧缺血后的 6 小时左右，因此，新生儿窒息复苏后应尽快的评估、识别可能演变成 HIE 的高危儿。但在临床经常遇到从基层医院转来的新生儿，APgar 评分、出生时的情况往往不详。对窒息程度不清者，可通过入院时的血气分析值了解患儿出生时窒息的程度，以明确诊断及时治疗。有文献报道：建议对胎龄小于 32 周早产儿与窒息儿常规进行头颅 CT 和脑电图检查，以便早期诊断 HIE，及时实施早期干预措施。另外，还要对遗留神经系统后遗症的患儿进行定期随访，后续治疗中药物治疗结合早期干预训练能改善预后，提高患儿的生活质量。 谢谢谢谢
