1、多发性骨髓瘤的发病与治疗多发性骨髓瘤的发病与治疗概概 况况多发性骨髓瘤多发性骨髓瘤: 内容内容n起源于骨髓血细胞，为起源于骨髓血细胞，为B淋巴细胞样恶性疾病淋巴细胞样恶性疾病n约占所有恶性肿瘤的约占所有恶性肿瘤的1%，血液系统恶性肿瘤的，血液系统恶性肿瘤的10%（列第二位）（列第二位）n中位诊断年龄中位诊断年龄62岁，岁，85%在在50岁以后发病岁以后发病n发病率逐年增加发病率逐年增加n黑人发病率高于欧裔白种人，东南亚裔发病率最低黑人发病率高于欧裔白种人，东南亚裔发病率最低n男性患者多于女性男性患者多于女性 (23:1)国家地区国家地区中国中国美国（非裔）美国（非裔） （白种人）（白种人）欧盟
2、欧盟年发病率（每年发病率（每10万）万）1男：男：10.2 女：女：6.7男：男：4.7 女：女：3.25.72多发性骨髓瘤发病概况多发性骨髓瘤发病概况多发性骨髓瘤临床概况多发性骨髓瘤临床概况n为进展性的发病过程为进展性的发病过程 多发性骨髓瘤的临床表现多发性骨髓瘤的临床表现单克隆蛋白单克隆蛋白骨髓浸润细胞因子释放骨质破坏无功能性免疫球蛋白免疫缺陷感染骨痛贫血神经系统症状高钙血症肾功能衰竭高粘血症淀粉样变性多发性骨髓瘤的诊断多发性骨髓瘤的诊断诊断性检查诊断性检查n骨髓瘤的诊断性检查应包括骨髓瘤的诊断性检查应包括: 全血计数及血涂片全血计数及血涂片 (60% 贫血贫血) 骨髓活检骨髓活检 (10
3、0%) 血浆粘度血浆粘度 血清及尿的电泳，辅以免疫固定电泳及定量血清及尿的电泳，辅以免疫固定电泳及定量 血清白蛋白血清白蛋白 血清尿素氮血清尿素氮, 电解质及肌酐电解质及肌酐 肌酐清除率肌酐清除率 血清尿酸血清尿酸 血钙血钙 骨骼检查骨骼检查 常规骨常规骨x-rays检查检查 MRI：怀疑有脊髓压迫得病人：怀疑有脊髓压迫得病人 CT：骨外病变：骨外病变实验室检查实验室检查骨骼检查骨骼检查主要标准主要标准组织学活检证实浆细胞瘤骨髓浆细胞增多 30%过量M蛋白存在IgG 3.5 g/dL（血清）IgA 2 g/dL （血清）轻链 (本周氏蛋白) 1 g/24 小时次要标准次要标准骨髓浆细胞增多 1
4、029%M蛋白存在，但未达到主要标准中的规定溶骨性病变血清中正常免疫球蛋白减少(低丙种球蛋白血症)IgM 50 mg/dLIgA 100 mg/dLIgG 600 mg/dL要确诊多发性骨髓瘤，患者必须至少符合：1个主要标准+1个次要标准，或3个次要标准多发性骨髓瘤诊断的多发性骨髓瘤诊断的SWOG（西南肿瘤工作组西南肿瘤工作组）标准标准浆细胞恶性疾病浆细胞恶性疾病 WHO分类分类 非分泌型骨髓瘤非分泌型骨髓瘤 惰性骨髓瘤惰性骨髓瘤 冒烟型骨髓瘤冒烟型骨髓瘤 浆细胞白血病浆细胞白血病多发性骨髓瘤的变异型多发性骨髓瘤的变异型多发性骨髓瘤多发性骨髓瘤 分期及预后因素分期及预后因素分期系统分期系统 n
5、根据四个因素对多发性骨髓瘤进行分期根据四个因素对多发性骨髓瘤进行分期 血清或尿中血清或尿中M蛋白的数量蛋白的数量 血钙水平血钙水平 血红蛋白水平血红蛋白水平 溶骨性病变的数量溶骨性病变的数量n低肿瘤负荷、肾功能适当（血肌酐小于低肿瘤负荷、肾功能适当（血肌酐小于2 mg/dL2 mg/dL）的患者）的患者中位生存期大约是中位生存期大约是5 5年年n高肿瘤负荷、肾功能不全的患者高肿瘤负荷、肾功能不全的患者中位生存期为中位生存期为1515个月个月分期分期I期低肿瘤负荷( 1.2 1012个细胞/m2)亚型 A：肾功能正常（肌酐 10 g/dLM蛋白合成率低IgG 5 g/dLIgA 3 g/dL尿或
6、轻链 4 g/24 小时血钙正常骨骼结构正常或仅有一处溶骨性病变介于I期和III期之间符合下列至少任何一项：血红蛋白 7 g/dLIgA 5 g/dL尿或轻链 12 g/24 小时血钙 12.0 mg/dL溶骨性病变多于3处多发性骨髓瘤分期系统多发性骨髓瘤分期系统 诊断时分期诊断时分期I期II期III期5年生存率年生存率50%40%10-25%中位生存期中位生存期60 个月41个月23个月患者生存期患者生存期 - 依据分期依据分期多发性骨髓瘤多发性骨髓瘤：疾病进程与治疗疾病进程与治疗骨髓瘤的进程和治疗可以跨度许多年，有些患者可以有一个疾病惰性期，但最终进展到疾病活动期，必须要治疗。随治疗的进行
7、，缓解时间不断缩短。 预后因素预后因素 2微球蛋白微球蛋白(2M) 3 m mg/mL细胞遗传学因素细胞遗传学因素13号染色体正常号染色体正常C反应蛋白反应蛋白(CRP) 60岁岁: 110-210 U/L浆母细胞形态学浆母细胞形态学无无骨髓微血管密度骨髓微血管密度 (MVD)6 个个/视野视野 (400 x)浆细胞标记指数浆细胞标记指数(PCLI) 10 mg/L) R 肾功不全肾功不全 (肌酐肌酐 2 mg/dL) A 贫血贫血(Hb 10 g/dL) B 骨病变骨病变 (溶骨性改变溶骨性改变 或或 骨质疏松骨质疏松)多发性骨髓瘤治疗的目的多发性骨髓瘤治疗的目的n治疗目的治疗目的防止进一步
8、的器官损伤防止进一步的器官损伤MM 疗效标准和疾病状态疗效标准和疾病状态n疗效判定是根据可测量疾病的存在或消失，由以下变化疗效判定是根据可测量疾病的存在或消失，由以下变化决定：决定：血和尿中的血和尿中的M M蛋白含量蛋白含量骨髓中浆细胞百分比骨髓中浆细胞百分比浆细胞瘤、溶骨性病变或其他症状的存在浆细胞瘤、溶骨性病变或其他症状的存在n常用的疗效判定标准常用的疗效判定标准SWOG (SWOG (西南肿瘤工作组西南肿瘤工作组) )标准：使用时间较久，现为标准：使用时间较久，现为改良的改良的SWOGSWOG标准，标准，BladBlad标准：较新，但更为严格。标准：较新，但更为严格。MM 疗效评价标准疗
9、效评价标准: : 改良改良SWOG标准标准疗效分类疗效分类定义定义完全缓解（CR)符合以下两种情况： 血和尿中单克隆蛋白消失持续至少6周 骨髓内浆细胞不超过 3%缓解(remission）符合以下两种情况： 单克隆蛋白水平或合成速度下降75%，至少经过间隔6周的2次测定 如果存在本周氏蛋白，需减少到初始水平的10%以下部分缓解(PR) 单克隆蛋白水平或生成速度减少50%疾病稳定(SD) 单克隆蛋白水平或生成速度减少25%49%疾病进展 （PD） 血清或尿中M蛋白水平增加，新出现高钙血症，或进展性骨骼病变MM 疗效评价标准疗效评价标准: : 疗效疗效 疗效标准疗效标准完全缓解完全缓解 CRCR(
10、CR(CRIFIF) ) 间隔6周的2次免疫固定电泳测定血液和尿中的单克隆（M）蛋白消失 骨髓浆细胞5 溶骨性病变的大小或数量无增加 至少6周无浆细胞瘤 接近完全缓解接近完全缓解nCRnCR(CR(CRIF+IF+) ) CRIF+，血清和尿中的M蛋白完全消失(非免疫固定电泳测定） 部分缓解部分缓解PRPR 免疫固定电泳测定M蛋白减少50，持续6周 间隔6周2次测定24小时尿轻链分泌减少90或者5 发生了新的溶骨性病变或者软组织的浆细胞瘤 残留骨骼病变的大小明确增加 高钙血症的发生 疾病稳定疾病稳定SDSD未达到最小反应或疾病进展的标准 平台期平台期评估时各项数值变化稳定在上下25之内，维持至
11、少3个月 疾病进展疾病进展PDPD( (满足标准中任意满足标准中任意一项一项) ) M蛋白增加25，且绝对值增加5g/L，并随后确认 24小时尿轻链分泌增加25，且绝对值增加200mg/24小时，并随后确认 骨髓中浆细胞数量增加25，绝对值增加至少10 溶骨性病变或者浆细胞瘤的大小明确增加 发生了新的骨骼病变或者浆细胞瘤 出现高钙血症 11.5 mg/dL Blad et al. Br J Haematol. 1998;102(5):1115-23Salmon et al. JCO, 1983;1:453-461MM 疗效评价标准疗效评价标准: : Blad 标准标准 (1)疗效分类疗效分类
12、定义定义完全缓解完全缓解 (CR)(CR)符合以下全部：符合以下全部：部分缓解部分缓解 (PR)(PR)符合以下全部：符合以下全部：MM 疗效评价标准疗效评价标准: : Blad 标准标准 (2)疗效分类疗效分类定义定义轻微缓解轻微缓解 (MR)(MR)符合以下全部：符合以下全部：无变化无变化(NC)(NC)平台期平台期MM 疗效评价标准疗效评价标准: : Blad 标准标准 (3)疗效分类疗效分类定义定义CRCR后复发后复发至少符合以下一项：至少符合以下一项：疾病进展疾病进展(PD)(PD)符合以下一项以上：符合以下一项以上：欧洲多发性骨髓瘤治疗流程欧洲多发性骨髓瘤治疗流程所有MM病人100
13、%I 期27% (0-70%)II期 和/或 III期73% (30-100%)进展TTP: 1-3 年一线治疗92% (60-100%)观察 (观察 & 等待)多发性骨髓瘤的治疗选择多发性骨髓瘤的治疗选择多发性骨髓瘤的新药及研发中的药物多发性骨髓瘤的新药及研发中的药物n沙立度胺及其类似物沙立度胺及其类似物 nRevimid/Actimidn万珂万珂 (蛋白酶体抑制剂蛋白酶体抑制剂)n楷莱楷莱 (长效阿霉素长效阿霉素)nTrisenox (砷剂砷剂)nHolmium 骨靶向性放疗骨靶向性放疗nGenasense (antisense-bcl2 drug)nFarnesyl transferas
14、e inhibitorsnR115777 , FTI-277, Zarnestra nMini异基因（非骨髓损毁性）移植异基因（非骨髓损毁性）移植多发性骨髓瘤的一线治疗多发性骨髓瘤的一线治疗n通常采用的一线治疗方案通常采用的一线治疗方案 较年轻病人：较年轻病人： VAD, M2 老年、体质差者：老年、体质差者：MP 或单用或单用 马法兰（马法兰（M）干细胞移植（一线或二线治疗）干细胞移植（一线或二线治疗）n对较年轻患者是重要和有效的治疗手段对较年轻患者是重要和有效的治疗手段 通常通常 60 岁岁 “生理生理”年龄和体力状况很重要年龄和体力状况很重要 可达可达 65-70岁岁? 以马法兰作为预处
15、理以马法兰作为预处理 限于限于55 岁以下的病人岁以下的病人 移植相关死亡发生率高移植相关死亡发生率高 以以CTX + TBI作为预处理作为预处理MM 二线治疗二线治疗n二线方案二线方案MM 三线治疗手段三线治疗手段n 治疗重点为治疗重点为多发性骨髓瘤多发性骨髓瘤 临床治疗效果临床治疗效果多发性骨髓瘤多发性骨髓瘤: 治疗现状治疗现状 复发疗效短暂生存期 1-3年诊断生存期 3-5 年生存期 12个月 不治疗复发及难治对所有治疗抵抗通常为致死性 生存 6-9个月 一线 ： VAD MP 移植5年死亡率: 75%; 10年死亡率: 95-98%二线 ：难治: 支持或姑息治疗 试验性治疗. 缓解率5
16、0 - 75%全部会复发临床需要有效的治疗方法VELCADE可满足这项需要复发后的治疗取决于缓解时间和既往治疗。缓解率和持续时间随方案的序贯应用而递减一线治疗的缓解率一线治疗的缓解率 疗效 高剂量化疗联合骨髓移植高剂量化疗联合骨髓移植(%有缓解有缓解)常规治疗常规治疗 (%有缓解有缓解)完全缓解完全缓解 (CR)22%5%Very Good PR (VGPR)16%9%部分缓解部分缓解 (PR)43%43%轻度缓解轻度缓解 (MR)7%18%疾病进展疾病进展 (PD)12%25%复发难治性多发性骨髓瘤复发难治性多发性骨髓瘤n临床治疗中的难题临床治疗中的难题 (Lee et al., BMT 2
17、002)新药研发为新药研发为MM的治疗带来新的希望的治疗带来新的希望n万珂万珂TM（VELCADE）：）：蛋白酶体抑制剂，蛋白酶体抑制剂，新一类抗肿瘤药新一类抗肿瘤药n沙立度胺及其类似物沙立度胺及其类似物nTrisenox (三氧化砷三氧化砷)n双膦酸盐类双膦酸盐类nGenasense (bcl-2 antisense)nFarnesyl 转移酶抑制剂转移酶抑制剂问题：问题：nEBMT疗效评价标准中，将疗效判定分为几级？疗效评价标准中，将疗效判定分为几级？问题：问题：n病例病例A经过经过1个疗程（个疗程（3周方案）治疗后即刻免疫周方案）治疗后即刻免疫固定蛋白电泳检测固定蛋白电泳检测M蛋白消失。蛋白消失。
