1、l抗心律失常药物l离子通道疾病及药物的选择。l心肌细胞电生理概论l心肌细胞的动作电位l心肌细胞膜的离子通道种类、结构及功能l心律失常发生的机制l1. 介入治疗基于临床电生理发展介入治疗基于临床电生理发展l 70年代初用于临床，已成熟l2. 药物治疗基于细胞和分子电生理发展l 80年代开始，发展较快l1心肌细胞电活动不同于神经原、骨骼肌l l神经原细胞 骨骼肌细胞 心肌细胞 心肌细胞工作细胞工作细胞自律细胞自律细胞快反应细胞快反应细胞慢反应细胞慢反应细胞l静息膜电位:位于细胞膜上钠-钾泵主动转运钾离子进入细胞内造成细胞内钾远高于细胞外,而细胞外钠离子高于细胞内,由于细胞膜对钾离子具有相对高的通透
2、性,由此钾离子跨过细胞膜,把带负电荷的阴离子留在细胞内,细胞膜变成带静息电位差的极化状态。表现为内负外正。 1.1.心肌细胞心肌细胞RP:RP: 心肌细胞在静息期，细胞膜的两侧呈内负心肌细胞在静息期，细胞膜的两侧呈内负外正极化状态，所测的电位差为静息膜电位外正极化状态，所测的电位差为静息膜电位2.2.心肌细胞的动作电位（心肌细胞的动作电位（APAP）: : (1) (1)快反应细胞快反应细胞; ;由由NaNa+ +内流所致内流所致; ;去极迅速，去极迅速，传导速度快，静息电位高传导速度快，静息电位高 (-80(-80一一-95mV)-95mV)，属，属快反应细胞，其动作电位称为快反应电位。快反
3、应细胞，其动作电位称为快反应电位。(2)(2)慢反应细胞慢反应细胞: :由由CaCa2+2+内流而致，去极速度慢，内流而致，去极速度慢，传导速度亦慢，静息电位低传导速度亦慢，静息电位低 (-50(-50 - 70mV)- 70mV)，其动作电位称为慢反应电位其动作电位称为慢反应电位 ( (图图19-1)19-1)。 3.AP3.AP分为分为5 5期期 即即0 0、1 1、2 2、3 3、4 4期。期。0 0期为去极过程，期为去极过程， 1 1、2 2、3 3期为复极过程。期为复极过程。 0 0期期快快NaNa通道被激活：大量通道被激活：大量NaNa 内流内流0 0期上期上升最大速度升最大速度
4、(Vmax(Vmax) )表示兴奋传导表示兴奋传导 速度。速度。 1 1期期 ( (复极早期复极早期) )短暂短暂K K外流外流(I(Itoto) )。 2 2期期( (平台期平台期)L)L型型Ca2+Ca2+内流；内流；NaNa慢通道内流；慢通道内流；钾外流钾外流 ； Na Na -Ca2 -Ca2 交换。交换。 3 3期期 ( (复极末期复极末期) K) K 外流增多。外流增多。 4 4期期 ( (静息期静息期) )此期心肌细胞膜上此期心肌细胞膜上 NaNa -K -K 泵工作。泵工作。 l不同的心肌细胞表现不同的动作电位l不同的动作电位来自不同的离子流(浦氏纤维)起搏细胞离子流l可见心肌
5、电活性由5种不同类型的离子流组成l （向上为外向电流，向下为内向电流）l离子通道是跨膜蛋白组成的孔道，允许高度选择性离子通过，存在二种状态（开放和关闭状态）。l模式：有二个阀门，激活阀门和失活阀门，都开放，离子才能通过。Ion channels are membrane spanning proteinsOpening and closing of channels requires conformational changeNa+Na+K+K+Cl-Cl-Ca+Ca+ExtracellularATPNa+K+ATPK+Na+Properties of ion channels 离子通道的特征
6、离子通道的特征(Common features of ion channels) 跨膜蛋白跨膜蛋白( Membrane-spanning proteins) 开放和关闭是构象发生改变引发开放和关闭是构象发生改变引发(Opening and closing of a channel involves) conformational change 离子通过离子通道是被动移动离子通过离子通道是被动移动( Flux of ions through the channel is passive)通道的类型通道的类型(Different types of ion channel )配基门控通道(Ligan
7、d-gated ion channels)电压门控通道(Voltage-gated ion channels)机械敏感离子通道(Mechanosensitive ion channels)磷酸化敏感离子通道(Phosphorylation sensitive ion channels)孔蛋白(Porins)Na+IIIIIIIVS5/S6 loop related to ion selectivityS4 related to voltage sensingRestingActivatedInactivatedl钠通道:0相除极由钠通道开放引起,电压达-60mv时激活,除极第一毫秒内钠流(IN
8、a)快速进入细胞内,但失活门关闭Ina下降缓慢。存在三种状态：静息态、激活态、失活态。l钙通道：，由四个亚单位组成。功能为调节进入细胞内钙离子。钙离子开放和关闭是连续的猝发状活性，在除极过程中钙离子流发生在一定时间内（时间信赖）和一定的电压（电压信赖）。跨膜的螺旋结构可能是钙阻滞剂的结合位点。双氢吡啶类、维拉帕米和地尔硫卓分别结合于通道的N、V、D点。心血管系统二个类型通道：T和L型。l钾通道：分为二个不同类型，即电压门控钾通道（K）和内向整流性钾通道（KI），其中对KI 3相复极时为K，维持静息膜电位为KI。其中KI在解释LQTS和3类抗心律失常药物机制中有重要作用。l钾通道种类钾通道种类l
9、 Ito1 电压依赖钙不敏感瞬间外向钾流 Ito2 电压依赖钙敏感瞬间外向钾流 Ikur 超快速延迟整流性外向钾流 Ikr 快速延迟整流性外向钾流 Iks 缓慢延迟整流性外向钾流 Ikp 平台期外向钾流 Ik1 内向整流性钾流 IKATP ATP敏感性钾流 IKACh 乙酰胆碱激活钾流l 钾通道钾通道：现在所有的钾通道阻滞剂,基本阻滞的是快内向延迟整流性钾通道（Ikr）和慢延迟整流性钾通道（ Iks） ，而且以KIr 为主。所谓纯3类药物,即选择性Ikr阻滞剂,如索他洛尔、依布利特、多非利特都是选择性阻滞Ikr 。而胺碘酮则阻滞Ikr 、 Iks 、 Iki。l阻滞Ikr 、 、 Iks的区别
10、在于选择性Ikr阻滞表现为反转使用信赖，即心率减慢时，阻滞作用加强，此为心动过缓时主要复极电流是Ikr，阻滞Iks表现为使用信赖，即心率加快时，阻滞作用加强，此为心动过速时主要复极电流是Iks。因此在临床使用时心率减慢时QT生长明显，并诱发后除极。是Ikr阻滞共性。而胺碘酮为非选择性，不诱发后除极。l钾通道分布组织差异 人体心室肌无Ikur 人体心房肌有Ikur、Ito 人体心房肌IKACh丰富、心室肌稀少 人体心肌复极电流IkrIks钠离子 0相幅度 兴奋性 、传导性 （静脉注射乳酸钠改善传导） 4相If增强 浦氏纤维自律性 Na+ Na+ Ca2+竞争 Ca2+内流 兴奋收缩偶联 心缩力
11、Na+ Ca2+交换 Ca2+外流 内流1)、K+ 兴奋性和传导性 先升后降 K+ 0 PK 2相缩短 APD和不应期缩短 Ca2+内流抑制 兴奋收缩偶联 心缩力 浓度差 MP 兴奋性 （骨骼肌麻痹） MP （浦氏纤维） 兴奋性 K+ 0 PK 复极化速度 3相和APD延长 Ca2+内流 兴奋收缩偶联 心缩力 兴奋性 Na+内流屏障作用 Na+内流 0相 传导性Ca2+ 除极化过程减弱 平台压低 2相延长 APD延长 不应期延长 Ca2+内流 兴奋收缩耦联 心缩力 慢反应细胞的0相幅度 、速度 传导性 幅度速度钙离子 ) 膜反应性膜反应性 (membraneresponsiveness(mem
12、braneresponsiveness) )是是心肌细胞在不同电位水平受到刺激后所心肌细胞在不同电位水平受到刺激后所表现的去极反应。膜反应性是决定传导表现的去极反应。膜反应性是决定传导速度的重要因素速度的重要因素 ( (图图19-2)19-2)。正常正常奎尼丁奎尼丁600300v/s1007550mV 心肌去极后，必需复极到心肌去极后，必需复极到-60mV-60mV，受到刺激能发生传播，受到刺激能发生传播性兴奋，自去极到引起传播性兴奋，此段时间间隔称性兴奋，自去极到引起传播性兴奋，此段时间间隔称有效不应期有效不应期 (effective refractory period,ERP)(effec
13、tive refractory period,ERP) 有效不应期的缩短或浦肯野纤维分支有效不应期有效不应期的缩短或浦肯野纤维分支有效不应期的不一致，均易形成折返激动。的不一致，均易形成折返激动。 抗心律失常药可延长或相对延长有效不应期，使抗心律失常药可延长或相对延长有效不应期，使冲动落入有效不应期。冲动落入有效不应期。心律失常心律失常发生机制发生机制连续折返（心动过速）连续折返（心动过速）冲动形成异常冲动形成异常冲动传导异常冲动传导异常正常自律正常自律机制改变机制改变异常自律异常自律机制形成机制形成单纯传导障碍（减慢、阻滞）单纯传导障碍（减慢、阻滞）折返激动折返激动并行心律并行心律自律自律细
14、胞细胞4期除极速度期除极速度RP阈电位阈电位 非自律细胞非自律细胞（RP9090）。但对房性早搏稍差。）。但对房性早搏稍差。 不良反应不良反应 1.1.安全范围较大。安全范围较大。2.2.长期用药可见角膜褐色微粒沉着，不影响长期用药可见角膜褐色微粒沉着，不影响视力，停药后逐渐消失。视力，停药后逐渐消失。3.3.长期用药有引起甲亢趋向，也可引起甲长期用药有引起甲亢趋向，也可引起甲状腺功能降低、间质性肺炎或肺纤维化。状腺功能降低、间质性肺炎或肺纤维化。4.4.近来发现此药能引起窦性心动过缓、窦近来发现此药能引起窦性心动过缓、窦房阻滞、窦性停搏，甚至出现室性心动房阻滞、窦性停搏，甚至出现室性心动过速
15、或室颤。过速或室颤。九、索他洛尔（九、索他洛尔（sotalolsotalol） 非选择性非选择性受体阻断剂；抑制受体阻断剂；抑制K K通道通道1.1.对正常和缺血心肌均有提高室颤阈值的作用。对正常和缺血心肌均有提高室颤阈值的作用。2.QRS2.QRS间期无明显变化。但间期无明显变化。但Q-TcQ-Tc间期显著延长。间期显著延长。3.3.口服几乎完全吸收，无肝脏首关效应，生物利用度口服几乎完全吸收，无肝脏首关效应，生物利用度90%90%一一100%100%。4.4.治疗快速室性心律失常，对房性心律失常如房颤亦治疗快速室性心律失常，对房性心律失常如房颤亦有效。有效。5.5.不抑制心室内传导，并降低
16、除颤能量，因此更适不抑制心室内传导，并降低除颤能量，因此更适用安置自动复律除颤器用安置自动复律除颤器 (lCD(lCD) )后的辅助治疗。后的辅助治疗。6.6.过量使用可引起早后除极和触发活动，并导致尖过量使用可引起早后除极和触发活动，并导致尖端扭转型室速，尤其在低血钾和肾功能不全者易端扭转型室速，尤其在低血钾和肾功能不全者易发生。其他不良反应见笫发生。其他不良反应见笫1111章抗肾上腺素药。章抗肾上腺素药。l长QT综合征lBrugada综合征l短QT综合征l诊断l分类l疾病的基因基础及药物的选择诊断诊断l长QT综合征（LQTS）是指具有心电图上QT间期延长、T波异常，易产生室性心律失常，尤其
17、是尖端扭转室速晕厥和猝死的一组综合征。诊断诊断lLQTS分获得性和遗传性。l遗传性LQTS又分lRomano-Ward Syndrome（RWS）和Jervell-Lange-Nielsen Syndrome（JLNS）疾病的基因基础及药物的选疾病的基因基础及药物的选择择lJLNS 的基因及病理：l相对少见。患者的QT间期常比RWS长，合并恶性心律失常也常见。lJervell and Lange-Nielsen (1957)：多见。Congenital deafnessSyncopeQT prolongationl常染色体隐性遗传Autosomal recessive疾病的基因基础及药物疾病的
18、基因基础及药物的选择的选择lRWS的基因及病理基础：lRomano et al (1963) and Ward (1964)QT prolongationSyncope and arrhythmiasNo deafnessl常染色体显性遗传（Autosomal dominant）l变化的外显率（Variable penetrance）疾病的基因基础及药物的选择疾病的基因基础及药物的选择基因特异治疗钾通道开放剂提高钾离子浓度Na通道阻断剂Ca2+通道阻断剂钾通道开放剂提高钾离子浓度钾通道开放剂 Chromosome locus Gene Ion current LQT1 11p15.5 KVLQ
19、T1 (KCNQ1) IKs LQT2 7q35-36 HERG IKr LQT3 3p21-24 SCN5A INa LQT4 4q25-27 unknown unknown LQT5 21q22.1-22.2 MinK (KCNE1) IKs LQT6 21q22.1-22.2 MiRP1 (KCNE2) IKr LQT7 unknown unknown unknown 疾病的基因基础及药物的选择疾病的基因基础及药物的选择基因特异性治疗钾通道开放剂钾通道开放剂未知Chromosome locusGeneIon currentJLN111p15.5KVLQT1 (KCNQ1) IKsJLN2
20、21q22.1-22.2MinK (KCNE1) IKsJLN3unknownunknownunknown疾病的基因基础及药物疾病的基因基础及药物的选择的选择l目前国际上研究的分型有种，但在临床表现和治疗分类上只有前三种较为成熟，即、 和 。 是位于第对染色体短臂上的基因突变，缓慢激活延迟整流钾电流（）减小所致。这一突变使患者运动时间期不能随心率加快而缩短，故患者的心脏事件多发生于运动和精神处于兴奋状态时，其中是在游泳时。患者用受体阻滞剂如美托洛尔（心得安）、美西律效果较好，大多无须用置入式心律转复除颤器（）。患者要避免竞技性运动，游泳时需有人看护。 是位于第对染色体上的基因突变导致快速延迟整
21、流钾电流（）减小所致。是复极电流，类抗心律失常药及某些抗菌药等均可阻断该电流，使患者间期延长，引起猝死。患者心脏事件发生于夜间，多因听觉受刺激诱发，如夜间突然响闹钟，突然响电话铃声等。治疗可用受体阻滞剂；要避免声音刺激，保持血钾水平正常（ ）。 疾病的基因基础及药物疾病的基因基础及药物的选择的选择l 是位于第对染色体上的钠通道基因突变导致缓慢钠通道失活障碍，不能完全关闭，仍有缓慢钠电流（）内流。此类患者在运动时，间期可缩短，故对此类患者不必限制运动。受体阻滞剂对患者效果不佳，此类患者治疗可用左心交感神经切除术、或。 虽然先天性是遗传病，但在临床上，其外显力并不显著，有时患者的心电图不显示异常，
22、只有在基因检测时才能发现。基因检测不仅为诊断先天性提供了可靠的方法，也使治疗更有针对性。lBrugada综合征的特征是：右侧胸前导联ST段抬高伴右束支传导阻滞。心脏结构正常。 可发作致命性室性快速性心律失常：室速、室颤。一种离子通道基因突变SCN5A（编码钠通道）导致右室心外膜某些部位过早除极是这种家庭性原发性心电疾病的病理基础。lBrugada综合征的心电图标志的心电图主要特点是J点上抬，继之以下斜型ST段抬高和倒置T波，QT正常甚至 缩短。这种变化在V1至V3导联最突出。且伴不同程序的右束支传导阻滞图形l最容易诱导离体心外膜组织标本产生ST段抬高和2相折返的方法是阻滞钠通道。因此可能减少钠
23、通道密度和传导性的基因突变成为首选。1998年报道了与Brugada综合征相关的第1个基因 。lBrugada综合征根据心电图分三型：l1型：J点抬高：大于2mm,T波：负向， ST-T形态：下斜型，ST段终未部：渐下斜l2型：J点抬高：大于2mm ，T波：正向或负向， ST-T形态：马鞍型，ST段终未部：抬高大于1mm 。l3型：J点抬高：大于2mm， T波：正向，ST-T形态：马鞍型，ST段终未部：抬高小于1mm。 l诊断：根据心电图及临床症状，必要时作药物激发试验。l从相关基因分析推测Ito类药物及其它药物作用可能有一定疗效,但目前无循证医学证据。目前药物包括胺 碘酮、受体阻滞剂、奎尼丁
24、，但无肯定疗效，ICD是唯一能防止猝死的措施，且应当对有症状或无 症状但电生理检查阳性者考虑植入ICD。l短综合征的特点可归纳为：未发现明确器质性心脏病；QT间期明显缩短，大部分患者 ，患者心电图胸导联上T波高尖且对称是特发性短综合征的表现；心脏电生理检查心室有效不应期 ，心室易损期明显增加；l 心悸、眩晕：除室速或室颤发作外，部分患者有阵发性房颤，心房有效不应期也明显缩短；常有心性猝死的家族史，但也有散发病例；不同年龄和性别均可发病，并以常染色体显性方式遗传。 l短综合征发病机制：由于HERG（KCNH2）基因产生突变，导致快速激活的延迟整流性钾电流（r）基因功能增强使患者心肌动作电位时程、有效不应期和间期缩短，使电不均一性加强，放大了患者的不应期离散度和复极离散度。患者易发室速、室颤或房颤。l治疗：埋藏式复律除颤器（）是目前短综合征惟一有效的治疗和预防猝死的手段。l药物： 因r基因功能增益是短综合征的离子基础，经典抑制r药物索他洛尔可能有作用，但实践恰好相反，索他洛尔不能增加短综合征的ERP和QT间期。不能抑制突变后的r。可能因为通道蛋白的结构改变后，大大降低了通道与索他洛尔的亲和力。l而电生理检查意外发现，氟卡胺可延长ERP和抑制短综合征诱发的室速、室颤。为药物治疗提供了新的思路。l
