1、12目目 录录v1.1.楷莱在楷莱在NCCNNCCN指南推荐指南推荐v2.2.楷莱联合方案在初治楷莱联合方案在初治MMMM中的临床应用中的临床应用v3.3.楷莱联合方案在复发楷莱联合方案在复发MMMM中的临床应用中的临床应用v4.4.楷莱联合方案在老年楷莱联合方案在老年MMMM中的临床应用中的临床应用34XBCA0114-07277-9v在体外多发性骨髓瘤在体外多发性骨髓瘤 1,21,2 和体内乳腺癌细胞株和体内乳腺癌细胞株3 3 中均显示出累中均显示出累加和协同效应加和协同效应 VELCADE抵消与蒽环类抗生抵消与蒽环类抗生素耐药有关的因素素耐药有关的因素NF-kB1Bcl-25Doxoru
2、bicin细胞死亡细胞死亡VELCADE多柔比星多柔比星VELCADE楷莱抵消楷莱抵消VELCADE耐药耐药 抑制应激反应蛋白抑制应激反应蛋白MKP-13 肿瘤细胞肿瘤细胞1Ma MH, et al. Clin Cancer Res 2003; 9:1136-44. 2Mitsiades N, et al. Blood 2003;101:2377-80. 3Small GW, et al. Mol Pharmacol 2004;66:1478-90. 4Orlowski RZ, et al. Blood 2005;105:3058-65. 5Mitsiades N, et al. Proc N
3、atl Acad Sci 2002;99:14374-795XBCA0114-07277-10vVELCADEVELCADE使使MM.1SMM.1S细胞对多柔比星细胞对多柔比星更敏感更敏感vMM.1SMM.1S细胞的多柔比星细胞的多柔比星LDLD5050 为为 150 nM150 nMvMM.1S MM.1S 细胞的多柔比星和细胞的多柔比星和VELCADEVELCADE的的LDLD5050 为为26 nM26 nMvVELCADEVELCADE和多柔比星之间的协同效和多柔比星之间的协同效应程度超过应程度超过 VELCADEVELCADE和地塞米松和地塞米松以及以及IMiDs IMiDs VEL
4、CADE (5 nM)多柔比星多柔比星(0.1 g/mL)VELCADE 和多柔比星和多柔比星 (5 nM + 0.1 g/mL)Mitsiades N, et al. Blood 2003; 101(6):2377-80. 6目目 录录v1.1.楷莱在楷莱在NCCNNCCN指南推荐指南推荐v2.2.楷莱联合方案在初治楷莱联合方案在初治MMMM中的临床应用中的临床应用v3.3.楷莱联合方案在复发楷莱联合方案在复发MMMM中的临床应用中的临床应用v4.4.楷莱联合方案在老年楷莱联合方案在老年MMMM中的临床应用中的临床应用7楷莱治疗多发性骨髓瘤XBCA0114-07277-73年生存率 67%中
5、位 23 月88%IIDVd33Hussein et al.IIIIIIIIIIPhase DVd-TDVDDVdRegimen395513297N22-month 总生存率 74%中位未达到, Est. 40+ months2年生存率 79%总生存期总生存期22月无事件生存率55%1-year PFS 89% 5%中位24月2-year PFS 53%PFS74%88%61.3%44.3%*缓解率缓解率(CR + PR)Dimopouloset al. Agrawal et al. Zervas et al. Rifkin et al. *39% 达到疾病稳定可评估患者DVD = 楷莱楷莱+
6、Vincristine+全剂量标准地塞米松（Dexamethasone）DVd = 楷莱楷莱+Vincristine+降低剂量地塞米松（dexamethasone）T = 沙利度胺（Thalidomide）Zervas et al.8080DVD vs. DVD-TDVD-TIII66.3%80.3%89研究目的：研究目的：评价楷莱 +硼替佐米+地塞米松（VDD）方案用于新诊断MM患者初始治疗的疗效和安全研究设计：研究设计：单中心、开放性、II期研究研究对象：研究对象：40例新诊断的MM患者研究方法：研究方法：在第1、4、8和11天静脉注射硼替佐米1.3 mg/m2，第4天静脉注射楷莱30 m
7、g/m2 ，每天20-40mg地塞米松， 3周一个疗程，共6个疗程主要终点：主要终点：完全缓解/近完全缓解（CR/nCR）率次要终点：次要终点：ORR、PFS、OS Jakubowiak AJ, et al. J Clin Oncol. 2009; 27(30): 5015-5022.10 Jakubowiak AJ, et al. J Clin Oncol. 2009; 27(30): 5015-5022.疗效楷莱 +硼替佐米+地塞米松（N=40）总体有效率85.5%CR/nCR37.5%1年PFS92.5%1年OS97.5%11 Jakubowiak AJ, et al. J Clin O
8、ncol. 2009; 27(30): 5015-5022.安全性参数楷莱 +硼替佐米+地塞米松（N=40）3级或4级血液学毒性10%2级痛性神经病变7.5%3级手足综合征2.5%12目目 录录v1.1.楷莱在楷莱在NCCNNCCN指南推荐指南推荐v2.2.楷莱联合方案在初治楷莱联合方案在初治MMMM中的临床应用中的临床应用v3.3.楷莱联合方案在复发楷莱联合方案在复发MMMM中的临床应用中的临床应用v4.4.楷莱联合方案在老年楷莱联合方案在老年MMMM中的临床应用中的临床应用13VELCADEVELCADE + + 楷莱楷莱联合用药与单用联合用药与单用VELCADEVELCADE治疗复发治疗
9、复发/ /难治难治MMMM患者的对比患者的对比14楷莱楷莱 +硼替佐米硼替佐米治疗复发或难治性治疗复发或难治性MM患者患者的研究的研究 Shah JJ , et al. Ther Clin Risk Manag. 2009; 5(1): 151-159.研究者研究阶段治疗方案评估患者PR（%）CR/nCR（%）PFS/TTPOrlowsk(1999)I期楷莱 +硼替佐米2236369.3（TTP）Orlowski(1999)III期硼替佐米 vs楷莱 +硼替佐米64641 vs 44（ORR）10 vs 136.5 vs 9.3（TTP）6.5 vs 9.0（PFS）Chanan-Khan (
10、2006)II期楷莱 +硼替佐米+沙利度胺174223（所有CR）10.9（PFS）Jakubowiak(2006)II期楷莱 +硼替佐米+地塞米松182233N/AChari(2005)I/II期楷莱 +硼替佐米+美法仑4025N/A15XBCA0114-07277-11v一项多中心随机一项多中心随机IIIIII期研究的计划内中期分析结果期研究的计划内中期分析结果 主要终点主要终点 TTP次要终点次要终点 OS, ORR, 安全性安全性, 医疗资源使用医疗资源使用Orlowski R, et al. Blood 2006; 108(11): p. 124a, Abstract 404 (Or
11、al ASH 2006)复发复发/难治难治MM患者患者(N = 646)根据根据ISS和复发和复发vs难难治分层治分层VELCADE 1.3mg/m2 Days 1, 4, 8, and 11 every 21 days楷莱楷莱 30 mg/m2 on Day 4VELCADE 1.3 mg/m2 Days 1, 4, 8, and 11 every 21 daysVELCADE:平均疗程数目平均疗程数目 5.3平均剂量平均剂量: 1.24 mg/m2楷莱楷莱 + VELCADE:平均疗程数目平均疗程数目: 5.1平均楷莱平均楷莱/Velcade剂量剂量: 28.9mg/m2 / 1.22mg
12、/m2 VELCADEVELCADE + + 楷莱楷莱联合用药与单用联合用药与单用VELCADEVELCADE相比能显著改善复相比能显著改善复发发/ /难治难治MMMM患者的至进展时间患者的至进展时间 1:116XBCA0114-07277-12基线特征基线特征VELCADEn = 322楷莱楷莱 + VELCADEn = 324平均年龄平均年龄 (yrs)6261性别性别男男54%58%人种人种白人白人94%90%MM 类型类型IgG, IgA/D/M, L-chain62%, 25%, 12%57%, 29%, 12%初次诊断月数初次诊断月数中位中位37.5 mos.35.2 mos.b
13、b2-m (mg/L) 2.52.5 - 5.55.5 145531145630对初次治疗的反对初次治疗的反应应复发复发原发性难治原发性难治928919细胞遗传学异常细胞遗传学异常YesNot done19%58%17%58%VELCADEVELCADE单药单药vs. VELCADE + vs. VELCADE + 楷莱楷莱患者特征患者特征Orlowski R, et al. Blood 2006; 108(11): p. 124a, Abstract 404 (Oral ASH 2006)17XBCA0114-07277-13VELCADEVELCADE 单药单药vs. VELCADE +
14、vs. VELCADE + 楷莱楷莱 至进展时间至进展时间Orlowski R, et al. Blood 2006; 108(11): p. 124a, Abstract 404 (Oral ASH 2006)楷莱楷莱 + VELCADE9.3 monthsVELCADE6.5 months统计学分析：统计学分析：HR (95% CI) 1.82 (1.41-2.35)P = 0.000004Days无进展患者百分比无进展患者百分比0100200300400500020406080100至进展时间至进展时间18XBCA0114-07277-14楷莱楷莱 + VELCADEVELCADEHR
15、(95% CI) 1.48 (0.91;2.41)P = 0.11388%12%91% 9%统计统计 死亡死亡VELCADE楷莱楷莱 + VELCADEDays生存患者百分比生存患者百分比04080120160200240280320360400440480520020406080100Orlowski R, et al. Blood 2006; 108(11): p. 124a, Abstract 404 (Oral ASH 2006)VELCADEVELCADE 单药单药vs. VELCADE + vs. VELCADE + 楷莱楷莱 总生存期总生存期19XBCA0114-07277-15
16、缓解缓解VELCADE(n = 310) % 楷莱楷莱 + VELCADE(n = 303) % P value全部全部 (CR + nCR + PR)43480.251CR/nCR1114-PR3234-缓解持续时间缓解持续时间7 months(5.9 - 8.3)10.2 months(10.2 - 12.9)0.0008VELCADEVELCADE 单药单药vs. VELCADE + vs. VELCADE + 楷莱楷莱 疗效疗效Orlowski R, et al. Blood 2006; 108(11): p. 124a, Abstract 404 (Oral ASH 2006)20X
17、BCA0114-07277-17毒性毒性VELCADE (n = 318)楷莱楷莱 + VELCADE (n = 318)总计总计 (%)3/4级级 (%)总计总计(%)3/4级级 (%)恶心恶心371462腹泻腹泻344437便秘便秘281281呕吐呕吐191314血小板减少血小板减少25153022中性粒细胞减少中性粒细胞减少20143530贫血贫血209239疲劳疲劳262315发热发热221291无力无力163196食欲减退食欲减退110182头痛头痛160181神经痛神经痛165143咳嗽咳嗽口炎口炎11301161802手足综合症手足综合症00165VELCADEVELCADE 单
18、药单药vs. VELCADE + vs. VELCADE + 楷莱楷莱 不良事件不良事件Orlowski R, et al. Blood 2006; 108(11): p. 124a, Abstract 404 (Oral ASH 2006)21XBCA0114-07277-19v楷莱楷莱 + VELCADE + VELCADE能降低进展风险能降低进展风险45%, 45%, 改善改善TTPTTPv在相应临床组中观察到受益在相应临床组中观察到受益使用过使用过IMiD, IMiD, 移植后移植后高危人群高危人群 B B2 2m m升高升高, , 老年老年, , 细胞遗传学异常细胞遗传学异常v有有O
19、SOS受益的早期倾向受益的早期倾向VELCADEVELCADE 单药单药vs. VELCADE + vs. VELCADE + 楷莱楷莱 结论结论Orlowski R, et al. Blood 2006; 108(11): p 124a. Abstract 404 (Oral ASH 2006)22楷莱楷莱 + +硼替佐米硼替佐米+ +沙利度胺沙利度胺作为复发或难治性作为复发或难治性MMMM患者挽救治疗的患者挽救治疗的IIII期研期研究究研究目的：研究目的：评价楷莱+硼替佐米+沙利度胺（VDT）方案用于复发或难治性MM患者挽救治疗的疗效研究设计：研究设计：单中心、开放性、非随机、 II期研究
20、研究对象：研究对象：23例复发或难治性MM患者研究方法：研究方法：在第1、4、15和18天静脉注射硼替佐米1.3mg/m2，第1和15天静脉注射楷莱20mg/m2 ，每天200mg沙利度胺， 4周一个疗程研究终点：研究终点：ORR、PFS、OS Chanan-Khan A , et al. Leuk Lymphoma. 2009; 50(7): 1096-110123VDTVDT方案方案治疗治疗复发或难治性复发或难治性MM ：有效且可诱导持久的缓解有效且可诱导持久的缓解 Chanan-Khan A , et al. Leuk Lymphoma. 2009; 50(7): 1096-1101疗效
21、疗效楷莱楷莱 +硼替佐米硼替佐米+沙利度胺沙利度胺（N=23）总体有效率55.5%CR22%PR33%中位PFS10.9个月中位OS15.7个月24目目 录录v1.1.楷莱在楷莱在NCCNNCCN指南推荐指南推荐v2.2.楷莱联合方案在初治楷莱联合方案在初治MMMM中的临床应用中的临床应用v3.3.楷莱联合方案在复发楷莱联合方案在复发MMMM中的临床应用中的临床应用v4.4.楷莱联合方案在老年楷莱联合方案在老年MMMM中的临床应用中的临床应用25楷莱楷莱 +硼替佐米硼替佐米+沙利度胺沙利度胺vs.美法仑美法仑+强的强的松松+沙利度胺：老老年沙利度胺：老老年MM患者的病例对照患者的病例对照研研究
22、究研究目的：研究目的：比较楷莱+硼替佐米+沙利度胺（ThaDD）与美法仑+强的松+沙利度胺（MPT）用于老老年MM患者的疗效和安全性研究设计：研究设计：将来自一项前瞻性、多中心的GIMEMA01研究中的老老年MM患者与来自一项前瞻性、多中心的ThaDD研究中的老老年MM患者进行对照研究对象：研究对象：68例新诊断的老老年患者（年龄 75岁）主要终点：主要终点：活性（至少非常好的部分缓解率VGPR）和疗效（PFS）次要终点：次要终点：毒性（重度不良事件发生率）、依从性（减量或中断治疗的发生率）和OS Offidani M, et al. Leuk Lymphoma. 2010 May 24. 2
23、6楷莱楷莱 +硼替佐米硼替佐米+沙利度胺沙利度胺可诱导更快和更深程度的缓解可诱导更快和更深程度的缓解 Offidani M, et al. Leuk Lymphoma. 2010 May 24. 有效率有效率ThaDD(%)MPT(%)P值值CR20.523.50.800VGPR 55.529.50.031PR87.561.50.0009进展进展390.13227ThaDDThaDD与与MPTMPT安全性相似安全性相似vThaDD 血小板性血栓形成更常见血小板性血栓形成更常见vMPT 中性粒细胞减少、神经病变和心脏毒性更常见中性粒细胞减少、神经病变和心脏毒性更常见v治疗中断发生率治疗中断发生率
24、 ThaDD vs MPT = 9% vs 14.5% Offidani M, et al. Leuk Lymphoma. 2010 May 24. 28XBCA0114-07277-40v楷莱与其它药物治疗楷莱与其它药物治疗MMMM有协同作用有协同作用v楷莱可安全的与多种治疗方案联合使用楷莱可安全的与多种治疗方案联合使用: VELCADE , : VELCADE , 沙利度胺沙利度胺/ /地塞米松地塞米松 (thal/dex), (thal/dex), 美法仑美法仑/ /泼尼松泼尼松 (MP), (MP), 以及长春新碱等方案，以及长春新碱等方案，耐受良好，无重叠毒性耐受良好，无重叠毒性v楷莱是老年多发性骨髓瘤的安全有效的治疗方案楷莱是老年多发性骨髓瘤的安全有效的治疗方案v楷莱治疗复发楷莱治疗复发/ /难治和新诊断难治和新诊断MMMM患者有效患者有效. . 29总总 结结l楷莱楷莱 ：独特的隐匿型脂质体抗肿瘤药物，高效独特的隐匿型脂质体抗肿瘤药物，高效、安全、便捷的优势结合、安全、便捷的优势结合高效：显著提高和维持肿瘤组织药物浓度，治疗疗效确切安全：卓越的心脏安全性，有效降低骨髓抑制、脱发、恶心呕吐发生率便捷：每疗程单次给药方案，更加方便患者使用
