1、子宫颈癌与子宫颈癌与HPVHPV感染感染l宫颈癌是发病率最高的女性生殖系统恶性宫颈癌是发病率最高的女性生殖系统恶性肿瘤，肿瘤，20082008年全球宫颈癌新发病例年全球宫颈癌新发病例529800529800，死亡死亡275100275100，其中，其中86%86%在发展中国家。宫颈在发展中国家。宫颈癌的预防是一个全球迫切解决的公共健康癌的预防是一个全球迫切解决的公共健康问题。问题。子宫颈癌仍是威胁子宫颈癌仍是威胁中国妇女健康和生命的中国妇女健康和生命的主要杀手主要杀手 中国宫颈癌发病率 新发病例 130，000/年 占世界新发病例的 28% 宫颈癌死亡病例 20，000 30，000/年 宫颈
2、癌发病有明显 年轻化趋势In the late 70s was able to isolate HPV 16 in around 50% of allCervical Cancer Biopsy material 2009目前已知，目前已知，99.7%99.7%宫颈癌患者有人乳头瘤病宫颈癌患者有人乳头瘤病毒（毒（HPVHPV）感染，其中超过）感染，其中超过70%70%的病例为的病例为HPV16HPV16和和1818型感染。型感染。只有只有持续的持续的HPV感染感染（Persistence of HPV）才会发生才会发生CIN或或CCvHPV infection 平均平均824月可发生月可发生C
3、IN1、CIN2、CIN3 再平均再平均812年可发生浸润癌（年可发生浸润癌（Invasive Cervical Cancer，ICC）宫颈癌是常见宫颈癌是常见HPV感染发生的偶然事件，却具有必然性。感染发生的偶然事件，却具有必然性。HPV感染，特别是感染，特别是高危型、持续性高危型、持续性感感染引起子宫颈癌前病变（子宫颈上皮染引起子宫颈癌前病变（子宫颈上皮内瘤变，内瘤变，CIN）和子宫颈癌和子宫颈癌 CIN 1 - 30% CIN 2 - 55% CIN 3 - 65% CC - 99.8% HPV 16、18 RR：100-150-250HPV & CC是必然的，还是偶然的是必然的，还是偶
4、然的HPV CC 只有宫颈上皮的只有宫颈上皮的HPV持续性感染才可能持续性感染才可能诱发肿瘤形成诱发肿瘤形成 必然的！必要的！必然的！必要的！ 单纯单纯HPV感染感染不都不都引起免疫功能健全的引起免疫功能健全的宿主发生癌宿主发生癌 偶然的！有条件的！偶然的！有条件的！HPV病毒结构病毒结构u HPV DNA是乳头瘤是乳头瘤病毒基因组，为双病毒基因组，为双链环状链环状DNA，拥有，拥有8000个碱基对。个碱基对。 u HPV DNA编码六个编码六个早期开放读码边框早期开放读码边框（E1,E2,E4,E5,E6和和E7）及）及2个晚期个晚期读码边框（读码边框（L1和和L2)。u L1和和L2蛋白构
5、建病蛋白构建病毒衣壳，在感染的毒衣壳，在感染的较迟阶段表达于表较迟阶段表达于表皮浅层。在病毒基皮浅层。在病毒基因组与宿主细胞基因组与宿主细胞基因组融合时候会脱因组融合时候会脱落，导致病毒基因落，导致病毒基因不完整，检测失效。不完整，检测失效。病毒特点45nm-55nm、小型环状双链DNA 病毒在自然界中稳定性好，即便在没有宿主的寒冷的条件下也能独立存活数个月表面密布壳微粒（72个），无包膜的核衣壳结构，88%是病毒蛋白(包括L1主要衣壳蛋白和L2）侵染特点常见症状引自国际病毒分类委员会官方网站HPV病毒病毒特点攻击和感染的靶细胞主要是：具有高度增殖能力的黏膜上皮细胞，即基底层细胞，具有高度的组
6、织特异性基底层细胞常覆有几层分化成熟细胞，所以一般只有物理保护屏障受损时，病毒才有机会进入基底层细胞子宫颈鳞状、柱状上皮连接处的上皮细胞，结构类似基底层细胞，且容易损伤，故容易感染HPV病毒免疫逃逸性：HPV 感染一般不引起强烈的免疫反应, 不伴随炎症侵染特点常见症状HPV病毒通过皮肤、粘膜表面的微小创口侵入HPV病毒HPV 病毒侵染宿主细胞的过程角质层 (28-56天)透明层颗粒层 （14天）棘细胞层（14-42天)基底层 基因转录 （13-19天）真皮E6/E7表达,增进细胞分裂。HPV病毒DNA随着细胞的分裂和分化逐步上移随着细胞分化,E1,/E2/E4/E5蛋白表达. E1/E2/E4
7、涉及病毒基因组复制, E5 编码转化蛋白。当被感染细胞进入分化末期，L1/L2 外壳蛋白表达. 新病毒随着死亡的皮肤细胞分散脱落。 人乳头瘤病毒的入侵方式人乳头瘤病毒的入侵方式From Lowy & Schiller, J Clin Invest 116:1167-73, 2006HPV感染宫颈的临床时期和基因组存在方式感染宫颈的临床时期和基因组存在方式 1）感染早期：活动性感染 游离态：细胞中可出现多拷贝数完整的封闭环状病 毒DNA, 与宿主基因组各自独立存在，呈游离状态。 2）感染中期： 混合态： 游离和整合的病毒同时存在，即 活动性感染和潜伏性感染同时发生。3）长期感染： 整合状态：没有
8、完整的病毒DNA 存在, 于 E1 /E2区病毒DNA断裂或丢失, 形成线状 双链DNA, 与宿主细胞基因组发生整合， 也就是潜伏性感染。 A、病毒结合至基底膜上的硫酸乙酰肝素蛋白多糖受体 B、暴露L2易感位点，被 前体蛋白转化酶（弗林蛋白酶或PC5/6）消化 C、之后L1的未暴露区与基底细胞膜的一个未知的第二受体结合 HPV 病毒侵染宿主细胞的过程（一）内涵体病毒基因组和L2的复合体释放 胞吞作用病毒通过胞吞作用进入基底细胞，24小时后病毒DNA进入宿主细胞核开始复制。然后随着基底细胞的分化成熟向表层移动，细胞内病毒衣壳蛋白表达并包装病毒DNA形成完整的病毒颗粒，修饰后可释放到上皮表面，继续
9、传播 。HPV 病毒侵染宿主细胞的过程（二）HPV感染宫颈细胞的免疫清除感染宫颈细胞的免疫清除与免疫逃逸反应图解与免疫逃逸反应图解CD8 Cell细胞毒性T细胞APCCD4 Cell辅助T细胞B Cell浆细胞抗体抗体IL-2, IL-4, IL-5IL-2Class I MHCClass II MHC + TCRHPV 病毒HPV L1 壳蛋白吞噬细胞系统MHC=主要组织相容性复合物APC=抗原表达细胞TCR=T-细胞受体吞噬细胞系统的吞噬细胞系统的 L1 抗原表达细胞抗原表达细胞免疫逃逸的癌细胞免疫逃逸的癌细胞HPV病毒感染引起宿主细胞核发生棘突状改变，使T细胞免疫系统失去L1结合位点Ig
10、 MT细胞系统的细胞系统的 L1 抗抗原原表达细胞的免疫清除表达细胞的免疫清除HPV感染细胞感染细胞Th-2Th-1APC浅表细胞基底细胞高危型高危型HPV病毒感染的分子机制与致癌的关系病毒感染的分子机制与致癌的关系 “潜伏性感染”是高危型HPV病毒刺激和干扰宿主细胞基因组（DNA）正常功能和特性、最终引发癌症的主因 E6基因E7基因抑癌基因p53抑癌基因pRbE2基因缺失病毒DNA整合到宿主细胞基因组表达结合癌变HPV感染模式的临床意义感染模式的临床意义 活动性感染（Active Infection）：病毒感染宿主细胞后，在宿主细胞核内完成病毒的复制、表达、包装、释放等全部遗传过程。诱发临床
11、症状，主要通过性生活继续传染。 潜伏性感染（Latent Infection）：不形成完整病毒颗粒，不表现临床症状，病毒DNA整合到宿主细胞基因组DNA上。由于其不断刺激、干扰细胞基因组的正常性质和功能，又不受细胞基因组调控系统的调控，最终导致宿主细胞基因组发生癌变。活动性感染潜伏性感染宫颈组织受伤机体免疫抑制持续感染 高危型高危型HPVHPV病毒感染的科学治疗观点病毒感染的科学治疗观点 高危型病毒感染的两种方式“活动感染”和“潜伏感染”与“一过性感染”和“持续性感染”相关。 病毒感染初期是带有外壳的完整病毒，病毒DNA不整合到宿主细胞DNA中，因此容易被识别，是清除病毒感染的最佳阶段。 从“
12、一过性感染”转为“潜伏性感染”，再清除病毒就比较困难了。 因此，早查、早干预，及时清除病毒是防治宫颈癌的科学观念。清除高危型清除高危型HPVHPV病毒应该实行个性化治疗病毒应该实行个性化治疗 人体免疫功能不同，影响因素众多免疫力影响因素：个体基因易感性年龄情绪身体状况同一个人不同时期激活机体局部免疫系统，特别是细胞免疫功能，识别和清除被感染病毒的细胞，进而清除HPV感染。当HPV为潜伏性感染（DNA整合状态）时，免疫系统识别和清除困难，需要较长的治疗时间。 激活机体局部免疫系统接种人群：1.主要目标年龄人群：发生首次性行为前的女孩，年龄范围9-13岁2.次要目标人群：较多的女性青少年和年轻妇女3.不推荐降男性HPV疫苗接种列为优先重点，特别在资源有限的地区 接种程序 1.15岁以下的女孩：间隔时间为6个月的2剂次接种程序（行活跃期之前） 2.年满15岁的女性：3剂次接种程序（0、1/2、6个月） 3.免疫功能低下者合/或HIV感染女性：3剂次接种程序（0、1/2、6个月）
