1、1.概述2.病因及发病机制3.临床表现4.实验室检查5.诊断及鉴别诊断6.治疗原发性肉碱缺乏症 (primary carnitine deficiency，PCD) ：由于肉碱转化为蛋白功能缺陷所致常染色体隐性遗传病在不同国家或地区，新生儿的患病率从1：40000到 1：120000不等，人群中杂合子的发生率为0.5%1%1是脂肪酸氧化代谢病的常见病种可被治疗的遗传性代谢病，早期诊断及长期治疗对于改善预 后极其重要1Amat di San Filippo C，Taylor MR，Mestroni L，et al. Cardio-myopathy and carnitine deficiency
2、 J. Mol Genet Metab， 2008，94(2)：162-166.1.1.概述概述 肉碱的主要功能是协助长链脂肪酸转运进入线粒体内参与氧 化细胞内肉碱缺乏导致长链脂肪酸不能进入线粒体而在细胞质中 蓄积，同时脂肪酸氧化代谢途径能量生成减少，而且间接影响 葡萄糖有氧氧化、糖异生、酮体生成等其他代谢途径2，进而 出现一系列生化异常及脏器损害。2.病因及发病机制病因及发病机制2Crill CM，Helms RA. The use of carnitine in pediatric nutrition J. Nutr Clin Pract，2007，22(2)：204-213. 在体内，肉
3、碱通过细胞膜上肉碱转运蛋白的转运进入细胞内肉碱转运蛋白存在于心肌、骨骼肌、小肠、肾小管、皮肤成 纤维细胞及胎盘等组织细胞膜上肉碱转运蛋白编码基因SLC22A5突变导致肉碱转运蛋白无法 定植于细胞膜上或功能区不同程度受损，则肉碱不能被转运 至细胞内2.病因及发病机制病因及发病机制PCD是潜在的致死性疾病，临床表现个体差异大：急性能量代谢障碍危象，甚至猝死心肌、骨骼肌、肝脏等组织的慢性进行性损害胃肠道症状，如反复腹痛、腹泻、食欲下降、呕吐、胃食管反 流等贫血、发育迟缓、反复感染、癫癎等随着新生儿PCD筛检的开展，发现了一些发育良好、无症状的 PCD患儿 3.3.临床表现临床表现 感染、饥饿等应激状
4、态可诱发PCD患儿出现急性能量代谢障碍急性能量代谢障碍 危象危象表现为低酮型低血糖症，常发生在2岁以前，表现为拒食、嗜 睡等若未及时诊治，可进而表现为昏迷、脑神经系统受损，甚至猝 死实验室检查除发现低血糖、低血酮外，代谢性酸中毒、高血氨 也较常见，部分患儿有肝功能异常，可被误诊为Reye综合征 3.3.临床表现临床表现心肌损害以扩张型心肌病扩张型心肌病较常见，可为PCD患儿唯一的临床表现3心肌损害表现较为隐匿，病初不易被发觉，一些仅有心悸表现，当出现晕厥、呼吸困难等症状时才被注意，检查发现心律失常、心肌病或心力衰竭胸片胸片可提示心影增大心电图心电图示各种心律失常、左室肥厚、QT间期延长、T波增
5、高等超声心动图超声心动图常发现心脏扩大、室壁肥厚、射血分数降低、心肌收缩力减弱、继发性二尖瓣关闭不全等。 3.3.临床表现临床表现3Yamak AA，Bitar F，Karam P，et al. Exclusive cardiac dysfunc-tion in familial primary carnitine deficiency cases: a genotype-phenotype correlation J. Clin Genet，2007，72(1)：59-62.骨骼肌损害表现为肌无力、肌张力减退、肌痛、不能耐受运动等发病也较隐匿，早期多数仅体力下降、易疲劳等实验室检查肌酸激酶轻
6、度升高肌肉活检提示脂质沉积性肌病，见大量脂质沉积于型纤维，而 型纤维出现萎缩4。 3.3.临床表现临床表现4Ohkuma A，Noguchi S，Sugie H，et al. Clinical and genetic analysis of lipid storage myopathies J. Muscle Nerve，2009，39(3)：333-342.肝脏损害较心肌损害和骨骼肌损害少见，因肝脏有单独的低亲 和力的肉碱转运体肝脏损害主要为肝肿大，严重者可致肝性脑病腹部超声提示脂肪肝实验室检查发现肝酶升高3.3.临床表现临床表现血浆或全血肉碱水平显著降低是诊断PCD的关键近年来采用的串联质
7、谱技术，既可检测血液中总肉碱和游离 肉碱水平，又可同时检测多种酰基肉碱水平串联质谱技术具有特异性强、灵敏度高的优点8串联质谱是目前PCD诊断及鉴别诊断的主要方法 4.实验室检查实验室检查8Lehotay DC，Hall P，Lepage J，et al. LC-MS/MS progress in newborn screening J. Clin Biochem，2011，44(1)：21-31. PCD是由于SLC22A5 基因突变所致该基因定位于常染色体5q31，包含10个外显子已报道的突变位点涉及外显子1-9及内含子3、7和8，突变最常发生于外显子外显子110目前已发现80余种突变类型，
8、以错义突变和无义突变多见Lee等11报道我国台湾地区PCD患儿的热点突变为R254X4.实验室检查实验室检查10Li FY，El-Hattab AW，Bawle EV，et al. Molecular spectrum of SLC22A5 (OCTN2) gene mutations detected in 143 subjects evalu-ated for systemic carnitine deficiency J. Hum Mutat，2010，31(8)：1632-1651.11Lee NC，Tang NL，Chien YH，et al. Diagnoses of newbor
9、ns and mothers with carnitine uptake defects through newborn screening J. Mol Genet Metab，2010，100(1)：46-50. 诊断主要依据血游离肉碱显著降低 (5mol/L)，伴酰基肉 碱水平不同程度降低，并除外继发性因素目前利用串联质谱技术，同时检测血游离肉碱及酰基肉碱水 平可诊断SLC22A5基因突变检测可进一步确诊5.5.诊断及鉴别诊断诊断及鉴别诊断 对于血游离肉碱轻度降低 (510 mol/L) 者，除了需要排除继发性肉碱 缺乏外，常需要基因检测才能确诊对于不能进行基因检测者，可先给予左旋肉碱，
10、100 mg/(kgd)，2 周 后再次检测血游离肉碱，若仍低于正常参考值，即可诊断PCD若在正常范围，则停用左旋肉碱2 周，再次检测，血游离肉碱降低者即 可诊断为PCD，仍正常者即可排除PCD5.5.诊断及鉴别诊断诊断及鉴别诊断PCD需与其他因素导致的继发性肉碱缺乏相鉴别，包括：其他脂肪酸氧化代谢病、有机酸血症、线粒体病摄入不足(如素食者)合成低下 (如肝脏疾病)丢失过多 (如Fanconi综合征、血透)吸收异常 (如短肠综合征)应用某些药物 (如丙戊酸)早产等导致的肉碱缺乏 5.5.诊断及鉴别诊断诊断及鉴别诊断新生儿筛检或母乳喂养婴儿肉碱缺乏，需与母源性肉碱缺乏相鉴别母源性肉碱缺乏是指母亲
11、是PCD患者或其他原因导致自身肉碱缺乏，致其胎儿在宫内肉碱供应不足，且因母乳肉碱含量低，出生后从母乳中摄入肉碱不足，从而导致婴儿血游离肉碱及酰基肉碱水平降低。新生儿或母乳喂养婴儿肉碱缺乏时须同时检测其母亲的血游离肉碱水平 13,145.5.诊断及鉴别诊断诊断及鉴别诊断13Vijay S，Patterson A，Olpin S，et al. Carnitine transporter defect:diagnosis in asymptomatic adult women following analysis of acylcarnitines in their newborn infants
12、J. J Inherit Metab Dis，2006，29(5)：627-630.14Schimmenti LA，Crombez EA，Schwahn BC，et al. Expanded newborn screening identifies maternal primary carnitine deficiency J. Mol Genet Metab，2007，90(4)：441-445.PCD患者平时应注意预防低血糖、避免饥饿、多餐饮食、避免长时间 运动一般无特殊饮食要求。有学者通过PCD动物模型研究发现，低脂饮食， 尤其是限制长链脂肪酸摄入，有助于改善心肌肥厚16对于病情危重的P
13、CD患者，应积极对症支持治疗PCD患者对左旋肉碱治疗敏感，尤其在不可逆病变 (如中枢神经系统损伤) 发生之前应用，预后较好。16Jalil MA，Horiuchi M，Wakamatsu M，et al. Attenuation of cardi-ac hypertrophy in carnitine-deficient juvenile visceral steatosis (JVS) mice achieved by lowering dietary lipid J. J Biochem, 2006，139(2)：263-270.6.6.治疗治疗经左旋肉碱治疗后，患者症状显著缓解，心功能迅
14、速改善，心脏大小 及心室壁厚度缩小，肌力及肌张力逐渐恢复，肝功能好转，肝脏缩小， 智力、运动及生长发育正常。患者临床表现恢复所需的时间具有个体差异性，数周到数年均有报道。如Komlsi等6报道，PCD患儿经过2个月的肉碱替代治疗，肝脏肿大、 转氨酶水平及心脏功能均恢复正常。6.6.治疗治疗6Komlsi K，Magyari L，Talin GC，et al. Plasma carnitine ester profile in homozygous and heterozygous OCTN2 deficiency J. J Inherit Metab Dis，2009，24. Epub ahe
15、ad of prin.左旋肉碱的治疗剂量需根据个体血肉碱浓度变化和病情程度而进行调整：急性期：100400 mg/(kgd)，静脉滴注 稳定期：100300 mg/(kgd)，口服17一般分每日23次用药，以维持血肉碱水平的稳定大剂量左旋肉碱治疗可能引起腹泻、恶心等胃肠道不适，可先减少剂 量，待不良反应改善后再逐步增至治疗剂量6.6.治疗治疗17Lafort P，Vianey-Saban C. Disorders of muscle lipid metabolism: diagnostic and therapeutic challenges J. Neuromuscul Disord，201
16、0，20(11)：693-700.PCD患者需终身服用左旋肉碱，突然停药可使血浆肉碱浓度迅速下降， 出现反复Reye综合征样发作、甚至猝死18对于无症状的PCD患者，补充左旋肉碱，可有效预防发病及猝死应用左旋肉碱治疗PCD杂合子还没有共识，但有研究发现心功能不全 的杂合子补充肉碱后心脏情况得到改善196.6.治疗治疗18Hwu WL，Chien YH，Tang NL，et al. Deficiency of the carni-tine transporter (OCTN2) with partial N-acetylglutamate synthase (NAGS) deficiency J
17、. J Inherit Metab Dis，2007，30(5)：816.19Sarafoglou K，Tridgell AH，Bentler K，et al. Cardiac conduction improvement in two heterozygotes for primary carnitine deficiency on L-carnitine supplementation J. Clin Genet，2010，78(2)： 191-194.近年来有报道通过激活过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR) 可上调肉碱转运蛋白的基因转录，增强肉碱转运蛋白介导的肉碱转运，使细胞内肉碱浓度
18、增加，并且有助于增强内源性肉碱的合成19。PPAR激动剂可能作为治疗PCD的备选药物，但目前尚处于动物实验 阶段。有报道将正常的肉碱转运蛋白基因转至PCD杂合子老鼠，发现其脂质蓄积的情况改善20，这可视为PCD基因治疗的一次成功尝试。 6.6.治疗治疗19Wen G，Ringseis R，Eder K. Mouse OCTN2 is directly regulated by peroxisome proliferator-activated receptor alpha (PPARalpha) via a PPRE located in the first intron J. Biochem
19、 Pharmacol，2010，79(5)：768-776.20Sarafoglou K，Tridgell AH，Bentler K，et al. Cardiac conduction improvement in two heterozygotes for primary carnitine deficiency on L-carnitine supplementation J. Clin Genet，2010，78(2)： 191-194.原发性肉碱缺乏症是SLC22A5基因突变所致的脂肪酸氧化代谢病。肉碱缺乏导致长链脂肪酸不能进入线粒体参与氧化，尤其当机体需要脂肪动员供能时不能提供足够能量，且脂肪酸蓄积在细胞内，引起代谢紊乱和脏器损伤。临床上可出现低酮型低血糖、扩张型心肌病、脂质沉积性肌病、肝肿大等。诊断依靠串联质谱检测血游离肉碱、酰基肉碱水平及基因突变检测。左旋肉碱是治疗该病的主要药物，大部分患者治疗后可完全恢复健康。7.7.小结小结
