1、仅供内部交流使用医学信息沟通专员医学信息沟通专员舒普深威凡舒普深威凡1867293232015671568359仅供内部交流使用威凡威凡 PK 科塞斯科塞斯商品名称：商品名称：威凡活性成分：活性成分：伏立康唑药物类别：药物类别：三唑类剂剂 型：型：片剂、干混悬剂、注射剂生成厂商：生成厂商：辉瑞商品名称：商品名称：科塞斯活性成分：活性成分：卡泊芬净药物类别：药物类别：棘白菌素类剂剂 型：型：注射剂生成厂商：生成厂商：默沙东仅供内部交流使用威凡威凡 PK 科塞斯科塞斯抗菌作用谱抗菌作用谱体外药物敏感性体外药物敏感性药代动力学药代动力学适应症适应症有效性有效性安全性安全性权威指南中的地位权威指南中的
2、地位仅供内部交流使用威凡威凡的抗菌谱较科赛斯的抗菌谱较科赛斯更广更广真菌种属真菌种属威凡威凡科塞斯科塞斯曲霉菌烟曲菌敏感敏感黄曲菌敏感敏感黑曲菌敏感敏感土曲菌敏感敏感念珠菌白色敏感敏感热带念敏感敏感近平滑敏感敏感光滑敏感敏感克柔敏感敏感其他组织胞浆菌敏感耐药新型隐球菌敏感耐药皮炎芽生菌敏感敏感粗球孢子菌敏感敏感镰刀菌敏感耐药足放线菌敏感耐药汪汪复复 张婴元主编。实用抗感染治疗学，第一版，北京人民卫生出版社张婴元主编。实用抗感染治疗学，第一版，北京人民卫生出版社2004。仅供内部交流使用威凡威凡 PK 科塞斯科塞斯抗菌作用谱抗菌作用谱体外药物敏感性体外药物敏感性药代动力学药代动力学适应症适应症有
3、效性有效性安全性安全性权威指南中的地位权威指南中的地位仅供内部交流使用抗真菌药物体外药物敏感性检测标准抗真菌药物体外药物敏感性检测标准标准化的药敏方法日趋成熟 CLSI 制定的标准被普遍接受 M27S3 酵母菌肉汤稀释法体外抗真菌药敏试验参考方法_棘白菌素类折点 M38A2丝状真菌肉汤稀释法体外抗真菌药敏试验参考方法_新质控株、皮肤癣菌 皮肤癣菌 M44S2酵母菌纸片扩散法抗真菌药敏试验EUCAST标准（European Committee forAntibiotic Susceptibility Testing）与CLSI标准 Etest仅供内部交流使用体外药物敏感性：威凡体外药物敏感性：威
4、凡与科塞斯与科塞斯念珠菌(NCCLS M27-A标准)1）威凡和科赛斯对大多数念珠菌的MIC值均较低。2）威凡对绝大多数念珠菌的MIC90均能低于推荐剂量下体内的药物浓度。3）科赛斯对近平滑念珠菌的MIC值较高。曲霉菌(NCCLS M38-A 标准)仅供内部交流使用威凡威凡与科塞斯与科塞斯体外药物敏感性体外药物敏感性判断折点判断折点敏感（敏感（S）剂量依赖性敏剂量依赖性敏感（感（SDD）I耐药（耐药（R）伏立康唑124卡泊芬净22 2010CLSI M27-S3 念珠菌的折点（ug/ml）2010CLSI M44-S3 念珠菌纸片扩散法的折点（mm）含量含量敏感（敏感（S）剂量依赖性敏剂量依赖
5、性敏感（感（SDD）耐药（耐药（R）伏立康唑1ug17151613卡泊芬净5ug1110 仅供内部交流使用9体外药敏（念珠菌）：科赛体外药敏（念珠菌）：科赛斯斯 13%近平滑、近平滑、93%季也蒙、季也蒙、56%无名念珠菌无名念珠菌MIC值值2ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, Mar. 2003, p. 10681071仅供内部交流使用10体外药敏（念珠菌）：体外药敏（念珠菌）：威凡威凡 vs.科科赛赛斯斯Luis Ostrosky-Zeichner,Antifungal Susceptibility Survey of 2,000 Bloodstr
6、eam Candida Isolatesin the United States.ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, Oct. 2003, p. 31493154威凡 ：对常见念珠菌MIC90均小于1科赛斯 ：近平滑念珠菌MIC值较高，MIC50为2仅供内部交流使用体外药敏（酵母真菌）：威凡体外药敏（酵母真菌）：威凡 vs.科赛斯科赛斯威凡 ：对常见念珠菌和其他酵母真菌MFC范围较低科赛斯 ：季也蒙念珠菌和其他酵母真菌（如隐球菌）MFC值较高Lass-Florl C, Mayr A, Perkhofer S, et al. Activities of
7、antifungal agents against yeasts and filamentous fungi: assessment according to the methodology of the European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing. Antimicrob Agents Chemother. Oct 2008;52(10):3637-3641.仅供内部交流使用体外药敏（霉菌）：威凡体外药敏（霉菌）：威凡 vs.科赛斯科赛斯威凡对多数曲霉菌敏感性优于科塞斯Lass-Florl C, Mayr A, Perk
8、hofer S, et al. Activities of antifungal agents against yeasts and filamentous fungi: assessment according to the methodology of the European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing. Antimicrob Agents Chemother. Oct 2008;52(10):3637-3641.仅供内部交流使用第第4040版桑福德抗微生物治疗指南版桑福德抗微生物治疗指南( (热病指南热病指南) )
9、 体外抗菌活性（曲霉菌和其它霉菌）体外抗菌活性（曲霉菌和其它霉菌）-无活性；可能有活性；+有活性，作三线用药（至少临床有效）+有活性，二线用药(临床作用稍差）；+有活性，一线用药（临床常常有效）微生物抗真菌药物伊曲康唑伏立康唑棘白菌素类两性霉素B烟曲霉+黄曲霉+(MIC高)土曲霉+-镰刀菌属+-+(脂质剂型)足放线病菌：尖端赛多孢子菌-+足放线病菌：多育赛多孢子菌- 威凡对曲霉菌和部分其他霉菌体外抗菌活性由于棘白菌素类The Sanford Guide to Antimicrobial Therapy 2010 (40th Edition)仅供内部交流使用第第4040版桑福德抗微生物治疗指南版
10、桑福德抗微生物治疗指南( (热病指南热病指南) ) 体外抗菌活性（念珠菌和隐球菌）体外抗菌活性（念珠菌和隐球菌）微生物抗真菌药物氟康唑伊曲康唑伏立康唑棘白菌素类两性霉素B白色念珠菌+光滑念珠菌+热带念珠菌+近平滑念珠菌+(MIC高)+克柔念珠菌-+季也蒙念珠菌+(MIC高)+葡萄牙念珠菌+新型隐球菌+-+-无活性；可能有活性；+有活性，作三线用药（至少临床有效）+有活性，二线用药(临床作用稍差）；+有活性，一线用药（临床常常有效） 威凡对近平滑、季也蒙念珠菌的体外活性优于棘白菌素类 棘白菌素对新型隐球菌无抗菌活性 棘白菌素类对光滑念珠菌体外活性最强The Sanford Guide to An
11、timicrobial Therapy 2010 (40th Edition)仅供内部交流使用15科赛科赛斯斯对对曲霉的作用：动物试验曲霉的作用：动物试验Douglas等学者等学者1研究证实研究证实， 卡泊芬净优先破坏烟曲霉菌丝结构的顶端细胞和分枝接合处细胞， 而菌丝结构中其它细胞仍保持活力。Ruta等学者等学者2研究显示，研究显示， （1）卡泊芬净对曲霉菌丝细胞壁结构的破坏为剂量依赖，而非时间依赖。 （2）与两性霉素B不同，卡泊芬净不能从兔肺组织中清除曲霉菌丝，不能减轻真菌负荷。但菌丝破碎后可减轻对血管的侵袭。 （3）此外，卡泊芬净对菌丝的破坏速度明显低于两性霉素B，因此给曲霉菌丝侵犯血管留
12、下了更多的时间，结果显示治疗期间卡泊芬净组肺损伤平均分显著高于两性霉素B组。1.Abstr. 40th Intersci. Conf. Antimicrob. Agents Chemother., abstr. 1683, 20002.ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, Jan. 2002, p. 1223仅供内部交流使用卡泊芬净对曲霉菌的作用：动物试验卡泊芬净对曲霉菌的作用：动物试验本研究显示在肺曲霉病兔肺中曲霉菌丝的清除情况，图A显示兔肺组织中无药物作用时的曲霉菌丝情况；图B显示1倍浓度的卡泊芬净作用下，曲霉菌丝出现断裂；图C为3倍浓度的卡泊芬净作
13、用下的情况；图D是6倍浓度的卡泊芬净作用下，曲霉菌丝断裂成较短的片段，尖端被破坏后形成空泡；图E为图D的放大图；图F是1mg/kg/天的两性霉素B作用下，曲霉菌完全消失。仅供内部交流使用321684210.50.25 0.13 0.06 0.03No卡泊芬净(g/mL)MEC卡泊芬净对曲霉菌没有最低抑菌浓度（卡泊芬净对曲霉菌没有最低抑菌浓度（MIC），而是用最低有效浓度（），而是用最低有效浓度（MEC）来表示，达到来表示，达到MEC时，菌丝尖端和分支处的结构开始改变；但无论浓度多高，时，菌丝尖端和分支处的结构开始改变；但无论浓度多高，都都无法降低曲霉菌总负荷无法降低曲霉菌总负荷，药物浓度超过，
14、药物浓度超过MEC的试管中可见的颗粒即曲霉菌的试管中可见的颗粒即曲霉菌丝断裂后的片段丝断裂后的片段Kurtz et al. Antimicrob Agents Chemother. 1994;38(7):14801489.卡泊芬净对曲霉菌的作用-微量肉汤稀释法仅供内部交流使用卡泊芬净对曲霉菌的作用卡泊芬净对曲霉菌的作用-E-test法法 图3 伏立康唑伊曲康唑卡泊芬净E-test法同样可观察到与卡泊芬净作用机制相符的现象仅供内部交流使用威凡威凡 PK 科塞斯科塞斯抗菌作用谱抗菌作用谱体外药物敏感性体外药物敏感性药代动力学药代动力学适应症适应症有效性有效性安全性安全性权威指南中的地位权威指南中的
15、地位仅供内部交流使用20药代动力学：药代动力学：威凡威凡组织组织分布分布威凡组织分布广，肺内浓度是血浆的4-12倍，脑脊液和眼部等组织均有较高浓度脑9 X眼5 X肾6 X肝肝11 X肺4-12 X脑脊液1.7 X心4 X脾6 X仅供内部交流使用21药代动力学：科赛药代动力学：科赛斯斯组织组织分布分布卡泊芬净缺乏人体药代动力学资料卡泊芬净缺乏人体药代动力学资料卡泊芬净小鼠试验卡泊芬净小鼠试验1中中浓度最高的是：肝(16倍血浆),肾(3倍血浆),大肠(2倍血浆)浓度与血浆相似：小肠、肺、脾。 低药物水平：心脏(0.3倍血浆),股(0.2倍),大脑(0.06倍) 很难通过血脑屏障，脑脊液中药物浓度低
16、科赛科赛斯斯蛋白结合蛋白结合率为率为97%，游离成分仅占，游离成分仅占3%，而，而威凡威凡为为58%。蛋白结合率与疗效的关系尚无定论，但游离成分对发挥抗真菌作用有重要作用。高蛋白结合率对药物理论上的影响：血管外穿透减少（组织穿透减低），清除慢，长半衰期和活性部分减少 。 但是药物的药代特性受多个因素的影响，不仅是蛋白结合，其最终的表现要看多个因素的综合影响 1. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, Nov. 1997, p. 23392344. Preliminary Animal Pharmacokinetics of the Parenteral仅
17、供内部交流使用22药代动力学：代谢与排泄药代动力学：代谢与排泄科赛斯不通过肝脏细胞色素P450酶系统代谢，主要在肝脏中缓慢降解为非活性化合物，通过胆汁和粪便排出，少量（1.4%）以原形从尿中排出。不能经透析清除。威凡通过肝脏细胞色素P450酶系统代谢，代谢产物主要从尿中排出，少量（342mol/L(20mg/dL)有临床意义的肝功能检查(LFT)结果升高判断标准TB 1.5倍倍正常上限，正常上限，ALT,AST,ALP均为均为3倍倍正常上限正常上限仅供内部交流使用37药物性肝功能损害分级药物性肝功能损害分级药物性肝功能异常分级常用WHO肝功能损害分级标准 0级：正常上限的1.25倍I级为正常上
18、限的1.262.5倍II级为正常上限的2.65倍III级为正常上限的5.110倍IV级正常上限的10倍一般来说，超过正常上限5倍倍，引起肝功能衰竭风险大，需要停药仅供内部交流使用38药物性肝损害诊断标准药物性肝损害诊断标准.用药与临床症状出现的时间关系用药与临床症状出现的时间关系评分评分A.用药至症状出现或检查异常时间4d-8周（再用药时4d以内）34d以内或8周以后1B.从停药至症状出现时间0-7d38-15d016d-3C.停药至检查正常的时间胆汁淤积6个月或肝细胞损伤2个月0 II. 除外其他原因除外其他原因评分评分 病毒性肝炎（HAV、HBV、CMV、和EBV）酒 精性肝炎阻塞性黄疸其
19、他（妊娠血压低下）完全除外3部分除外1可能有其他原因-1可疑其他原因-3.肝外症状肝外症状评分评分出疹、发热、关节痛、白细胞减少、嗜酸细胞增多（6%）4项以上阳性32-3项阳性21项阳性1无0.有意或无意再用药有意或无意再用药评分评分出现症状3无症状或未再给药0.所用药物有肝损报告所用药物有肝损报告评分评分有2无（上市5年内）0无（上市5年以上）-3 最后判断最后判断 17 确定确定 1417 可能性大可能性大 1013 有可能有可能 69 可能性小可能性小 6 除外除外 无特异性的诊断标志，主要依靠临床医生的逻辑推理 1997年Maria等在Hepatology杂志上提出了新的诊断标准 仅供
20、内部交流使用39威凡威凡治疗治疗中肝脏不良事件发生率中肝脏不良事件发生率 上市前临床试验资料上市前临床试验资料 在所有治疗研究中，伏立康唑组中具有临床意义的转氨酶异常的总发生率为12.4%（206/1655）。 肝功能试验异常可能与较高的血药浓度和/或剂量有关。绝大部分的患者按照原给药方案继续用药，或者调整剂量继续用药（包括停药）后均可缓解1。 1. 威凡产品说明书威凡产品说明书仅供内部交流使用40威凡威凡上市上市前临床资料：肝脏不良事件发生率前临床资料：肝脏不良事件发生率1.侵袭性曲霉病患者随机接受伏立康唑或两性霉素B治疗研究的肝功异常比例2.食管念珠菌病患者随机接受伏立康唑或氟康唑治疗研究
21、的肝功异常比例3.中性粒细胞减少伴发热患者随机接受伏立康唑或两性霉素B治疗研究的肝功异常比例123尽管肝功异常率较高，但多为尽管肝功异常率较高，但多为轻、中度轻、中度，仅有，仅有3%的患者因此停药。的患者因此停药。仅供内部交流使用41威凡威凡治疗治疗中肝脏不良事件中肝脏不良事件 上市后临床资料上市后临床资料(1) 肝功能异常发生率肝功能异常发生率(2) 肝功能异常和威凡血药浓度的关系肝功能异常和威凡血药浓度的关系(3) 出现肝功能异常如何应对出现肝功能异常如何应对仅供内部交流使用42威凡威凡上市上市后临床资料：肝功能异常发生率后临床资料：肝功能异常发生率1. 国外研究 Tan等学者回顾了10项
22、临床研究中1053例患者（11至85岁）使用威凡治疗的肝功能异常情况，结果显示： ALT 异常发生率 8% AST 异常发生率10% ALP 异常发生率 5% TB 异常发生率 14%仅供内部交流使用43威凡威凡上市上市后临床资料：肝功能异常发生率后临床资料：肝功能异常发生率2. 国内研究： 中国威凡 IV期临床试验（2006-2007）安全性结果（1）肝功能异常发生率19.5（15/77）主要表现为血清转氨酶升高等肝功能异常， 包括1例次ALT 735u/L、AST 634u/L外， 其余8例次患者ALT、AST均在140u/L以下；总胆红素1例患者为75mol/L， 另外8例次检测值均在2
23、6mol/L以下。（2）因肝功能异常停药占2.6%（2/77） 仅供内部交流使用44肝功能异常和肝功能异常和威凡威凡血药浓度血药浓度的关系的关系1.对于伴有多种并发症和接受多种药物治疗的患者，肝功异常受多种因素影响，与抗真菌药物类型无明显关系。2.Denning，Potoski，Brown等学者的研究显示，威凡血药浓度大于6g/mL时，肝功异常可能性增大。仅供内部交流使用45肝功能异常和肝功能异常和威凡威凡血药浓度血药浓度的关系的关系 Tan等学者的研究则有不同结论:（1）伏立康唑治疗的患者肝功异常的发生率较低；（2）AST、ALP和TB升高与高威凡血药浓度具有较弱的相关性（3）伏立康唑血药浓
24、度在0.5g/mL10g/mL时，无法确定血药浓度阈值来预测肝功异常。即血药浓度无法成为预测肝功异常的工具。（4）威凡在个体中的血药浓度差异较大，通过给药剂量无法判断体内药物浓度。（5）综上，在临床应用中，注意监测肝功能比监测威凡血药浓度更有意义。仅供内部交流使用46出现肝功能异常如何应对出现肝功能异常如何应对1.建议在威凡治疗期间注意肝功能监测2. 鉴别肝功能异常的原因，排除其他因素（1）是否与药物有关？（2）与哪种药物有关？（3）是否与药物相互作用有关？（4）肝功能异常的程度、严重度、潜在后果（5）权衡用药和停药风险（真菌感染死亡率高）3. 威凡出现肝功能异常时，需要具体情况具体分析，权衡
25、利益与风险。如果的确考虑与威凡有关，可考虑减量、必要时停药。4. 威凡引起的肝功能异常多在治疗前10天出现，部分患者调整剂量后可获得缓解。仅供内部交流使用威凡威凡 PK 科塞斯科塞斯抗菌作用谱抗菌作用谱体外药物敏感性体外药物敏感性药代动力学药代动力学适应症适应症有效性有效性安全性安全性权威指南中的地位权威指南中的地位仅供内部交流使用IDSA曲霉病治疗指南（曲霉病治疗指南（2008）仅供内部交流使用IDSA念珠菌病治疗指南（念珠菌病治疗指南（2009）仅供内部交流使用中国念珠菌病诊断与治疗中国念珠菌病诊断与治疗专家共识（专家共识（2011）仅供内部交流使用桑福德抗微生物治疗指南（热病桑福德抗微生
26、物治疗指南（热病 第第40版）版）仅供内部交流使用欧洲白血病与欧洲白血病与HSCT抗真菌治疗指南抗真菌治疗指南（ECIL 3, 2009）药药仅供内部交流使用总结：威凡总结：威凡 vs.科赛斯科赛斯威凡威凡科塞斯科塞斯抗菌作用普抗菌作用普抗真菌谱更广抗真菌谱更窄（组织胞浆菌、新型隐球菌、镰刀菌、足放线菌耐药）体外药物敏感性体外药物敏感性曲霉菌和念珠菌敏感性均较高部分念珠菌（近平滑、季也蒙）敏感性低，曲霉菌敏感性低于威凡药代动力学药代动力学组织分布广，穿透力强。肺内浓度是血浆的4-12倍，脑脊液和眼部等组织均有较高浓度血浆蛋白测定率高（97%），部分组织（心、脑）分布浓度较低适应症适应症侵袭性曲霉病、非粒缺念珠菌病、镰刀菌属和足放线菌感染尚无侵袭性曲霉菌感染的初始治疗适应症有效性有效性侵袭性曲霉病优于两性霉素B；侵袭性念珠菌病与两性霉素B相似侵袭性曲霉病疗效未获证实；侵袭性念珠菌病与两性霉素B相似安全性安全性主要不良反应：视觉异常(18.7)，肝功能异常，皮疹、胃肠反应输液反应（发热寒战等）(10-20%)，肝酶异常 ，胃肠道反应，低钾血症权威指南中的地位权威指南中的地位侵袭性曲霉病一线用药；侵袭性念珠菌病二线用药；侵袭性真菌感染经验和预防治疗一线用药侵袭性念珠菌病一线用药；侵袭性真菌感染经验治疗一线用药
