1、病理生理教研室病理生理教研室 Hepatic encephalopathy肝肝 性性 脑脑 病病n肝脏的功能 物质代谢：包括糖、脂、蛋白、维生素等。 分泌和排泄：胆汁（包括胆盐和胆红素）。 参与凝血和抗凝血的调节 免疫：产生Ig和补体；处理抗原、抗体；枯否细胞。 生物转化: 药物、毒物、激素等。概述概述n肝脏功能障碍 物质代谢障碍 低血糖 低蛋白血症 低钠血症 低钾血症概述概述n肝脏功能障碍 胆汁分泌和排泄障碍 高胆红素血症 肝内胆汁淤积症概述概述n肝功能障碍凝血障碍：出血。凝血障碍：出血。 免疫功能障碍：免疫功能障碍： 1.枯否细胞障碍而引起的肠源性内毒素血症；枯否细胞障碍而引起的肠源性内毒
2、素血症； 2.容易招致细菌感染容易招致细菌感染 。 概述概述n肝脏功能障碍 生物转化功能障碍 药物代谢障碍 毒物代谢障碍：氨、胺、GABA等代谢障碍而引起肝性脑病。 激素灭活障碍概述概述 肝功能不全概念肝功能不全概念 肝实质细胞和枯否氏细肝实质细胞和枯否氏细胞受损，肝功能严重障碍，胞受损，肝功能严重障碍，出现一系列临床表现的综合出现一系列临床表现的综合征征 概述概述肝实质细胞和枯否细胞损伤肝实质细胞和枯否细胞损伤代谢、分泌、合成、解毒与免疫功能代谢、分泌、合成、解毒与免疫功能黄疸、出血、继发性感染、黄疸、出血、继发性感染、肾功能障碍、脑病肾功能障碍、脑病肝功能不全肝功能不全 (hepatic
3、insufficiency)能量能量分泌排泄分泌排泄凝血凝血屏障解毒屏障解毒免疫免疫脑脑肾肾肝性脑病肝性脑病肝脏肝脏 物质代谢物质代谢中心器官中心器官肝肝肾综合症肾综合症肝性脑病肝性脑病(hepatic encephalopathy，HE)概念：概念：继发于严重肝脏疾病继发于严重肝脏疾病的神经精神综合征的神经精神综合征 继发性，症状继发于严重肝脏疾病；同时出继发性，症状继发于严重肝脏疾病；同时出现肝和中枢神经症状者，并非都是现肝和中枢神经症状者，并非都是HE；HE患者的临床表现是一个从轻到重的连续过患者的临床表现是一个从轻到重的连续过程，可人为地分为程，可人为地分为4期期，肝性昏迷是最后，肝性
4、昏迷是最后阶段。阶段。分期分期前驱期前驱期昏迷前昏迷前期期昏睡期昏睡期肝性昏迷肝性昏迷 (hepatic coma)昏迷期昏迷期一、病因和分类一、病因和分类(Etiology and classification)(一一)病因病因(Etiology)严重肝脏疾患严重肝脏疾患肝脏不能处理肝脏不能处理毒性代谢产物毒性代谢产物门门- -体分流体分流毒性产物毒性产物绕过肝脏绕过肝脏肝性脑病肝性脑病内源性内源性肝性脑病肝性脑病外源性外源性肝性脑病肝性脑病(二二)分类分类 (Classification) 由急性严重肝细胞坏死由急性严重肝细胞坏死引起，毒性物质在通过肝脏引起，毒性物质在通过肝脏时未经解毒即
5、进入体循环。时未经解毒即进入体循环。 内源性肝性脑病内源性肝性脑病 多由慢性肝脏疾患引起，多由慢性肝脏疾患引起，毒性物质通过分流绕过肝脏，毒性物质通过分流绕过肝脏，未经解毒即进入体循环。未经解毒即进入体循环。外源性肝性脑病外源性肝性脑病重症肝炎、中毒、亚急性肝黄萎缩等肝硬化病因病因诱因诱因没有大多数病例有病程病程急性发作慢性、反复发作血氨血氨常不升高常升高预后预后不良，死亡率达80%较好内源性内源性外源性外源性二、二、发病机制发病机制 ？一一 氨中毒学说氨中毒学说(ammonia (ammonia intoxication)intoxication) 1. 1. 主要论点主要论点 血氨血氨，进
6、入脑组织，引，进入脑组织，引起脑的代谢和功能障碍起脑的代谢和功能障碍 NH3 NH4+ （氨）（氨） （铵离子）（铵离子）pH pH 血氨形式血氨形式肌肉产氨肌肉产氨合成尿素合成尿素通过侧支通过侧支循环入血循环入血肾脏泌氨肾脏泌氨来源来源去路去路合成谷氨酰胺等合成谷氨酰胺等liverliver肠道产氨肠道产氨血氨血氨 2 2. . 血氨升高原因血氨升高原因 ： (1(1) ) 氨产生过多氨产生过多 (2(2) ) 氨清除不足氨清除不足? ? ?(一一)氨生成增加氨生成增加(increased synthesis)1) 肠道产氨肠道产氨(intestinal)出血、肠粘膜淤血水肿、细菌丛生、氮质
7、血症。躁动、抽搐等使肌肉活动增加。腺苷酸分解肾功能障碍2. 血氨升高原因血氨升高原因 ：1).鸟氨酸循环障碍琥珀酰精氨酸精氨酸鸟氨酸瓜氨酸酶酶氨氨+CO2氨甲酰磷酸盐尿素尿素肝严重受损，底物肝严重受损，底物 , ATP , 酶活性酶活性2).门-体分流 氨氨绕过肝脏(二二)血氨清除减少血氨清除减少（reduction in absorption of ammonia) proteinNH3NH3ureaproteinNH3NH3ureaBlood NH3proteinNH3NH3urea血血 NH3 proteinNH3NH3ureaBlood NH3NH3(1 (1) )干扰脑的能量代谢干扰
8、脑的能量代谢n消耗消耗-酮戊二酸、酮戊二酸、NADHNADH ；大；大量消耗量消耗ATPATP 3.3.氨对脑的毒性作用氨对脑的毒性作用NADHNADNH3NH3 -酮戊二酸谷氨酸谷氨酰胺ATP（2）NADH消耗过多，呼吸链递氢受阻；ATP产生（3）ATP消耗过多。（1）进入三羧酸循环的-酮戊二酸 ，ATP产生ATP encephalopathy?草酰乙酸草酰乙酸琥珀酸琥珀酸柠檬酸柠檬酸-酮戊二酸酮戊二酸谷氨酸谷氨酸谷氨酰胺谷氨酰胺NH3ATPNADHNADNH3丙酮酸丙酮酸乙酰辅酶乙酰辅酶A乙酰胆碱乙酰胆碱胆碱胆碱NH3-氨基丁酸氨基丁酸NH3(2(2) )改变脑内神经递质的含量：改变脑内神
9、经递质的含量： 脑内神经递质异常(abnormal neutrotransmitter)细胞细胞Na+-K+-ATP酶Na+Na+K+K+NH3（3 3）干扰神经细胞膜的离）干扰神经细胞膜的离子转运功能，干扰神经传导子转运功能，干扰神经传导过程过程二二、假性神经递质学说假性神经递质学说1 1. . 主要主要论点论点： n严重肝病时，假递质在脑严重肝病时，假递质在脑干网状结构中堆积，使神干网状结构中堆积，使神经冲动的传递发生障碍，经冲动的传递发生障碍，引起引起CNSCNS功能紊乱功能紊乱苯丙苯丙aaaa酪酪aaaa苯乙胺苯乙胺酪胺酪胺分解分解多巴多巴-羟化酶羟化酶入脑入脑入脑入脑酪酪aaaa羟化
10、酶羟化酶肝肝MAOMAO 脱羧脱羧2.2.假递质生成假递质生成(FNT)(FNT)多巴胺多巴胺NENE苯乙醇胺、苯乙醇胺、羟苯乙醇胺羟苯乙醇胺 （假介质）（假介质）HOHOCHOHCH2NH2CHOHCH2NH2HOCHOHCH2NH2HOHOCHCH2NH2Normal metabolism酪胺苯乙胺TyraminephenylethylamineTyrosinephenylalanine酪氨酸苯丙氨酸酪胺苯乙胺MAOTyrosine tyraminephenylalanine phenylethylamineTyraminephenylethylanineTyrasine tyramine
11、phenylalanine phenylethylamine Tyraminephenylethylamine酪胺苯乙胺Tyrasine tyraminephenylalamine phenylethylamine Octopaminephenylethanolamine 羟苯乙醇胺苯乙醇胺酪氨酸苯丙氨酸酪胺苯乙胺-羟化酶3 3. .假性神经递质的作用假性神经递质的作用 部位？部位？脑脑干干网网状状结结构构与与觉觉醒醒n假递质竞争性取代假递质竞争性取代：n（1）脑干网状上行激动系统中）脑干网状上行激动系统中NE 嗜睡，昏迷嗜睡，昏迷n（2）锥体外系黑质）锥体外系黑质-纹状体中多巴纹状体中多巴胺
12、胺扑翼样震颤扑翼样震颤三三、血浆氨基酸失衡学说血浆氨基酸失衡学说1 AAA/BCAA1 AAA/BCAA失衡失衡n严重肝病时，血浆严重肝病时，血浆BCAA/AAABCAA/AAA比比降低降低 3Nor 3 ) ) ? ?CNSCNS紊乱紊乱AAA：aromatic amino acidBCAA:branch chain amino acid 2 2. . 失衡的机制失衡的机制 肝肝胰岛素胰岛素胰高血糖素胰高血糖素组织摄取、组织摄取、利用利用BCAABCAA肌肉、肝肌肉、肝蛋白蛋白分解分解AAAAAA糖异生糖异生血氨血氨灭活灭活nAAA AAA nBCAABCAA n色色aaaa 3. 3. 失
13、衡失衡的后果的后果血血脑脑屏屏障障假递质、假递质、5-HT5-HT形成形成血液血液FNTFNT5-HT5-HT?谷胺酰胺谷胺酰胺载体载体苯乙胺苯乙胺苯乙醇胺苯乙醇胺脱羧脱羧-羟羟 化化酪胺酪胺羟苯乙醇胺羟苯乙醇胺脱羧脱羧-羟化羟化血脑屏障血脑屏障5-羟色氨酸羟色氨酸5-羟色胺羟色胺羟化羟化脱羧脱羧多巴多巴多巴胺多巴胺去甲肾上腺素去甲肾上腺素苯丙苯丙aa酪酪aa色色aa色氨酸代谢色氨酸代谢色氨酸色氨酸血色氨酸血色氨酸结合型（结合型（+ +白蛋白）白蛋白）游离型游离型脑脑5-HTP5-HTP5-HT5-HT5HIAA5HIAA吲哚吲哚肠菌肠菌* * * * 色氨酸与脑病色氨酸与脑病n脑内色氨酸脑内
14、色氨酸 机制机制（1 1）色）色aaaa分解分解 （2 2）白蛋白）白蛋白 游离型游离型 n色氨酸色氨酸 的后果的后果( (1 1)5)5- -HTHT生成生成 (2(2) )干扰正常递质干扰正常递质血氨血氨 脑能量脑能量 神经递质失衡神经递质失衡抑制神经细胞膜抑制神经细胞膜血单胺血单胺 脑内假递质脑内假递质 胰岛素胰岛素 胰高血糖素胰高血糖素 肝性脑病肝性脑病肝功肝功 灭活灭活 血血BCAA/AAABCAA/AAA比比 GABA-RGABA-RBZ-RBZ-RBARB-RBARB-RClCl- -ClCl- - channel channel Cl Cl- - Cl Cl- - Cl Cl-
15、 - Cl Cl- - 突触后突触后膜膜超极化超极化（四）（四） -氨基丁酸氨基丁酸 ( (GABAGABA) )学说学说要点：要点：GABA+GABA+受体受体 中枢抑制中枢抑制ClCl- - -CGABA-DBZ-DSteroid-DBarbital-DCl-Cl-Cl-Cl-R囊泡囊泡GABAGABA作用示意图作用示意图血浆血浆GABAGABA的原因：的原因：（1 1）肝脏对肠肝脏对肠源性源性GABAGABA代谢代谢（2 2）门门- -体分流体分流 GABAGABA的生成代谢的生成代谢谷氨酸谷氨酸GABAGABA 谷氨酸谷氨酸琥珀酸半醛琥珀酸半醛琥珀酸琥珀酸 HEHE早期早期谷谷aaaa
16、消耗性消耗性 HEHE晚期晚期GABAGABA蓄积性蓄积性 （肠）（肠） 脱羧酶脱羧酶（CNSCNS） 转氨酶转氨酶神经毒质神经毒质n硫醇硫醇n氨氨n吲哚吲哚n酚类酚类n单胺单胺n短链脂肪酸短链脂肪酸脑能量脑能量脑细胞呼吸脑细胞呼吸NaNa+ +泵泵神经传递神经传递突触毒性突触毒性( (五五) )神经毒质协同增毒作用神经毒质协同增毒作用影响因素影响因素1. 1. 神经毒质、代谢异常协同神经毒质、代谢异常协同作用作用2. 2. 血脑屏障通透性血脑屏障通透性 3. 3. 脑敏感性脑敏感性 氮的过度负荷氮的过度负荷n消化道出血消化道出血n高蛋白饮食高蛋白饮食n输库存血输库存血n便秘便秘n氮质血症氮质
17、血症n炎症炎症 酸碱平衡紊乱酸碱平衡紊乱 某些药物应用不当某些药物应用不当 其他其他 HEHE诱因诱因四、防治的病理生理基础四、防治的病理生理基础(Pathophysiological base of prevention and treatment) (一一)去除诱因去除诱因 (Eliminating of precipitating factors)v 严格限制蛋白质摄入量严格限制蛋白质摄入量 v 防止食道下端静脉破裂出血防止食道下端静脉破裂出血v 慎用镇静剂和麻醉剂慎用镇静剂和麻醉剂v 保持大便通畅保持大便通畅(二二)降低血氨降低血氨(Decreasing plasma ammonia)
18、 口服新霉素抑制肠道细菌口服新霉素抑制肠道细菌 新霉素减少产氨减少产氨肠道肠道PH谷氨酸等口服乳果糖口服乳果糖控制肠道产氨控制肠道产氨 乳果糖乳酸和醋酸乳酸和醋酸肠道肠道pH氨的吸收氨的吸收肠道肠道血液血液pHNH3NH3H+NH4+经肠道排出经肠道排出(三三) 促进正常神经递质功能恢复促进正常神经递质功能恢复 (Promoting recovery of normal neurotransmitter function)左旋多巴左旋多巴中枢神中枢神经系统经系统血脑屏障血脑屏障正常神经递质正常神经递质(四四) 氨基酸治疗氨基酸治疗(Treatment with amino acid) 矫正血浆
19、氨基酸失衡矫正血浆氨基酸失衡肝性肾功能衰竭肝性肾功能衰竭概念概念严重肝功能障碍引起的肾功能衰竭。严重肝功能障碍引起的肾功能衰竭。1.肝硬化 功能性肾衰 2.重症肝炎 急性肾小管坏死类型类型1.肝性功能性肾衰竭 肾小管正常、肾血流量 、GFR 2.肝性器质性肾衰竭 多见于急性肝功能衰竭，肾小管急性坏死。自学内自学内容容n肝性功能性肾衰竭发病机制肾血管收缩肾血管收缩肾血流量肾血流量少尿、少尿、内环境紊乱内环境紊乱？ 肾血管收缩的原因1. 交感神经兴奋血容量有效循环血量2. RAS活动 主要由于肾素分泌主要由于肾素分泌3. 激肽系统活动4. 前列腺素合成5. 内毒素血症 直接作用、直接作用、TXA2
20、 6. FNT ，使肌肉内脏血流使肌肉内脏血流扩张血管力量削弱请分析2次“神志恍惚”的诱因、发生机制及治疗情况。 患者，男，患者，男，62岁，岁，20年前患过甲型肝炎，年前患过甲型肝炎，后治愈。后治愈。10年前因上腹部不适伴隐痛及年前因上腹部不适伴隐痛及食欲不振入院，检查肝大肋下食欲不振入院，检查肝大肋下1cm，肝，肝功能正常，经治疗后症状好转出院。功能正常，经治疗后症状好转出院。5年年前上述症状加重，进食时上腹部不适感前上述症状加重，进食时上腹部不适感加重，有时伴恶心、呕吐，症状反复持加重，有时伴恶心、呕吐，症状反复持续至今。续至今。1d前在饭店进食大量肉类后出前在饭店进食大量肉类后出现恶心
21、、呕吐，进而出现神志恍惚、烦现恶心、呕吐，进而出现神志恍惚、烦躁不安。遂急诊入院。躁不安。遂急诊入院。Clinical Examplen查体：神志恍惚，步履失衡，烦躁不安，皮肤、查体：神志恍惚，步履失衡，烦躁不安，皮肤、巩膜黄染，颈静脉怒张，面部及前胸有蜘蛛痣。巩膜黄染，颈静脉怒张，面部及前胸有蜘蛛痣。腹稍隆，肝可触及，质硬，边缘较钝。脾大在腹稍隆，肝可触及，质硬，边缘较钝。脾大在肋下肋下3横指，质硬。叩诊移动性浊音（横指，质硬。叩诊移动性浊音（+）。心）。心肺无异常。食道钡餐显示食道下段静脉曲张。肺无异常。食道钡餐显示食道下段静脉曲张。n化验：胆红素化验：胆红素34.2 mol/L，SGPT120u，血氨，血氨120 g/dl。Clinical Example1. 1. 患者可能患什么疾病？患者可能患什么疾病？2. 2. 患者主要临床表现是如何产生的？患者主要临床表现是如何产生的？3. 3. 针对该患者可采取哪些治疗措施？针对该患者可采取哪些治疗措施？4. 4. 治疗措施的理论依据是什么？治疗措施的理论依据是什么？QuestionsTHANK YOU !
