1、1DPMAS人工肝临床应用 2重肝发病情况与治疗现状重肝发病情况与治疗现状 重肝救治一直以来都是棘手的问题，据统计，每年死于重肝患者数量达100万人，内科综合治疗的死亡率高达50-80%，因此非常需要寻求新的治疗技术手段。生物型（不成熟）非生物型混合型3人工肝治疗人工肝治疗-概念概念借助体外机械、理化或生物反应装置肝细胞再生肝功能恢复清除：有害物质补充：蛋白质和凝血因子维持：内环境稳定血浆置换血浆吸附 血液滤过分子循环吸附暂时替代肝脏功能2009年非生物型人工肝年非生物型人工肝支持系统治疗肝衰竭指南支持系统治疗肝衰竭指南 4置换技术吸附技术非生物型人工肝基本技术类型非生物型人工肝基本技术类型5
2、血浆成份分离原理血浆成份分离原理AlbuminIL-1IL-6TNF- IL-8TBil 2-MVitCrBUN -GLBIgG,D,EIgAIgM凝血因子凝血因子脂蛋白脂蛋白膜外滤出溶质膜外滤出溶质膜内扣留溶质膜内扣留溶质6 经血传播疾病风险 血浆过敏反应, 过敏性休克 低血钙, 代谢性碱中毒 毒素清除存在量效关系 血浆来源困难/损失大量有用物质 PE - 间断性体外循环 PE - 不能有效清除水溶性毒素 PE - 失衡综合症PE模式的不足 PE模式治疗重肝的不足 7置换血浆总量置换血浆总量y = V x20406080120 140 160 180 200100实际置换血浆量实际置换血浆量
3、y = V + Vax (0 a 1)8 由于血浆置换只对血浆蛋白结合率大于由于血浆置换只对血浆蛋白结合率大于8080、分、分布容积小于布容积小于0 02 L2 Lkgkg的毒物有清除作用，而百草枯的毒物有清除作用，而百草枯在血浆中几乎呈游离状态，不建议将血浆置换应用于在血浆中几乎呈游离状态，不建议将血浆置换应用于血中百草枯清除。血中百草枯清除。9MARS分子吸附再循环系统分子吸附再循环系统血循环血循环白蛋白循环白蛋白循环置换液循环置换液循环10MARS的缺点MARS的优点 对血浆成份无影响，不产对血浆成份无影响，不产生凝血，细胞因子等成份生凝血，细胞因子等成份无影响。无影响。 能同时清除大中
4、小分子，能同时清除大中小分子，结合毒素及水溶性毒素。结合毒素及水溶性毒素。 稳定的血液动力学。稳定的血液动力学。 出血风险大，时间长出血风险大，时间长 须特定的机器和耗材支持须特定的机器和耗材支持 价格昂贵价格昂贵 以白蛋白为媒介，效率较以白蛋白为媒介，效率较低低1112CAPS 治疗治疗连续蛋白透析吸附治疗连续蛋白透析吸附治疗(CAPS)(CAPS)1314 DPMAS：本质是血浆灌流吸附针对胆红素的特异性针对胆红素的特异性吸附剂，依靠静电作吸附剂，依靠静电作用力及亲脂结合性特用力及亲脂结合性特异性吸附异性吸附胆红素、胆胆红素、胆汁酸汁酸中性大孔树脂（广谱吸附）相对广谱性吸附剂，具相对广谱性
5、吸附剂，具有大孔结构和极大表面有大孔结构和极大表面积，依靠范德华作用力积，依靠范德华作用力及骨架分子筛作用，吸及骨架分子筛作用，吸附中大分子毒素附中大分子毒素。（。（肝肝性脑病物质、炎症介质性脑病物质、炎症介质等）等）15柱柱体体分子分子HA330-树脂血液灌流器吸附原理树脂血液灌流器吸附原理肝性脑病、高胆红素血症，药物毒物引起的肝损伤。16树脂树脂内部内部灌流器灌流器内血液内血液HAHA树树脂脂吸吸附附示示意意图图红细胞红细胞小分子毒素小分子毒素中分子毒素中分子毒素大分子毒素大分子毒素17HA树脂灌流器适应症树脂灌流器适应症挤压综合征挤压综合征SIRS、CARS、MODS等等创伤感染等创伤感
6、染等重症急性胰腺炎重症急性胰腺炎高脂血症高脂血症SAP脓毒血症脓毒血症 适应症适应症中大分子毒素如：中大分子毒素如：IL-1、IL-6、IL-8、IL-10、GHMB、TNF-、内毒素等、内毒素等脂溶性物质如：脂溶性物质如：TG、TC等等清除的毒素物质清除的毒素物质1819规格型号规格型号树脂装量（树脂装量（ml）血室容积（血室容积（ml）附分子附分子吸量范围吸量范围HA130130114HA230230146HA280280155HA330330188HA330-II330186各规格型号产品的树脂装量及血室容积如下：20灌流器型号的区别 主要是装量的区别，孔径有细微差别。 尿毒症患者为长期
7、慢性，间断吸附大分子毒素，HA130就足够，太大没必要，也需要消耗抗凝剂； 所有灌流都需要充分肝素化，充分肝素化以后被认为吸附肝素已经饱和；如果肝素预充不充分，会吸附肝素等抗凝剂的。21HA330-II较其他灌流器的优势包膜工艺改进，对凝血影响减小人工合成树脂孔径微调，吸附更多的胆红素、TNF-，IL等。研发数据比HA330多几个百分点。22齐鲁医院菅向东主任 齐鲁方案23治疗图片治疗后灌流器内治疗后灌流器内可见油脂样物质可见油脂样物质24 重肝高胆红素吸附的必要性重肝高胆红素吸附的必要性重肝高胆红素危害：重肝高胆红素危害：1、潜在肝细胞毒性、潜在肝细胞毒性肝细胞肝细胞凋亡和坏死；凋亡和坏死；
8、2、潜在性肾小管损害作用、潜在性肾小管损害作用3、抑制脑细胞代谢、抑制脑细胞代谢脑细胞水肿脑细胞水肿北京地坛医院郭利民北京地坛医院郭利民 重型肝炎病死率高重型肝炎病死率高,常伴有高胆红素常伴有高胆红素血症。胆红素是人体内的正常物质血症。胆红素是人体内的正常物质,但当胆红素大大超过正常生理值时但当胆红素大大超过正常生理值时,往往会表现其毒性作用往往会表现其毒性作用,特别是在特别是在 TNF-和内毒素存在的情况下和内毒素存在的情况下,胆红胆红素的细胞毒性会更明显。素的细胞毒性会更明显。胆红素吸附在临床的应用胆红素吸附在临床的应用北京佑安医院韩大庚北京佑安医院韩大庚25BS330-胆红素吸附器吸附原
9、理胆红素吸附器吸附原理血浆血浆吸附吸附26离子交换静电结合作用力特定的网络结构相对特异性吸附树脂分子基团与被吸附物质之间亲和力一次性使用血浆胆红素吸附器一次性使用血浆胆红素吸附器BS33027HCH2CHCH2CCH2CH2CH2N(CH3)3Cln阴离子苯乙烯二乙烯苯交换树脂NHCH3NHOOC COOCH3NHOCH3CH2NHCH3CH2O胆红素分子式季氨盐基团呈正电性外展羧基显负电性吸附材料毒素分子静电结合静电结合BS吸附分子示意图吸附分子示意图28磷酸盐内毒素负电结构疾病内毒素水平/EU/mL正常0.10以下危重症患0.90甲肝5.47慢性肝衰竭5.87脓毒症10.85脑膜炎120l
10、 多种疾病患者体内的内毒素水平会升高，其在血液中呈负电，可被BS产品吸附大肠杆菌及其内毒素分子结构大肠杆菌及其内毒素分子结构健帆BS330内毒素吸附3王小元等王小元等. 细菌内毒素的生物合成途径及分子结构多样性细菌内毒素的生物合成途径及分子结构多样性J. 食品与生物技术学报食品与生物技术学报, 2013, 10: 51-58.4梁秀云等梁秀云等. 脓毒症患者血浆内毒素的检测及临床意义脓毒症患者血浆内毒素的检测及临床意义J. 中华医院感染学杂志中华医院感染学杂志, 2014, 7.5孙文锦孙文锦. 血浆置换对慢性乙型肝炎肝衰竭患者血清细胞因子及内毒素的影响血浆置换对慢性乙型肝炎肝衰竭患者血清细胞
11、因子及内毒素的影响J. 实用肝脏病杂志实用肝脏病杂志, 2010, 6.6李娟等李娟等. 老年危重症患者血浆老年危重症患者血浆D-乳酸及内毒素的检测及临床意义乳酸及内毒素的检测及临床意义J. 胃肠病学和肝病学杂志胃肠病学和肝病学杂志, 2014, 23.脂肪酸葡萄糖胺29lBS产品对内毒素清除效果明显BS产品对不同浓度血浆内毒素的产品对不同浓度血浆内毒素的清除率清除率健帆BS330内毒素吸附实验条件： 静态吸附，浴比静态吸附，浴比1:10，37震震荡吸附荡吸附2 h第第1组：初始浓度为组：初始浓度为41.69 EU/mL第第2组：初始浓度为组：初始浓度为22.80 EU/mL30双“罐”齐下，
12、 标本兼治31u健帆首创的健帆首创的DPMAS人工肝治疗模人工肝治疗模式被纳入式被纳入非生物型人工肝治疗肝衰非生物型人工肝治疗肝衰竭指南（竭指南（2016年版）年版）。u该指南发表于该指南发表于中华临床感染病中华临床感染病杂志杂志2016年年4月第月第9卷第卷第2期期 健帆健帆DPMAS入入2016年人工肝指南年人工肝指南32健帆DPMAS专利技术，2018又纳入两大指南 肝衰竭诊治指南（2018年版）2018年肝性脑病诊疗指南33DPMAS目标清除物目标清除物3435健帆DX-10 费森MulitiFlitrate百特Aquarius旭化成ACH-1036可乐丽8800 意大利MEDICA
13、EQUAsmart贝朗DIAPACT金宝Prisma Flex37旭化成IQ-21可乐丽9000旭化成西格玛泰尔茂比司特 Spectra Optia 血细胞分离机38DPMAS技术杂合模式BS/DPMAS+PE交替（半置换）BS/DPMAS+CVVH1、重肝、肝衰竭伴有凝血功能差的情况；2、重肝、肝衰竭胆红素升高明显；3、强调PE是补充凝血物质、蛋白等成分1、重肝、肝衰竭伴有明显肾功能不全，有水电解质酸碱平衡紊乱者；2、重肝、肝衰竭伴有炎症介质亢进者；3、伴有MODS的患者。39取长补短：改善DPMAS所致凝血物质消耗、缓解血浆资源紧缺等问题。010203040506节省资源，性价比高节省资源
14、，性价比高不增加操作难度和繁琐度不增加操作难度和繁琐度增加胆红素及毒素清除增加胆红素及毒素清除延长血液净化间隔延长血液净化间隔效果加倍，副作用减半效果加倍，副作用减半4041研究设计研究目的：比较血浆置换（PE）联合双重血浆吸附（DPMAS）与单纯PE 治疗慢加急性肝衰竭的疗效和安全性。研究对象：2015 年1 月以来收治的经人工肝治疗的慢加急性肝衰竭患者 例，治疗共 405 例次。研究类型：回顾性分析比较不同模式治疗前后患者症状、体征、实验室检查以及并发症的变化情况，并追踪近期疗效。42人工肝模式纯纯PEPE治疗治疗 置换量2500ml 血流速度90-120ml/min，血浆分离速度25-2
15、8ml/min补充液：2000ml新鲜冰冻血浆+4%人血白蛋白格林液500ml。低置换量PE联合DPMAS（LPE+DPMAS）PE PE 过程中置换血浆量为过程中置换血浆量为1500ml1500ml，补充量为，补充量为1000 ml 1000 ml 新鲜冰冻血浆新鲜冰冻血浆及及4% 4% 人血白蛋白林格人血白蛋白林格500 ml500 ml。置换后按上述方式进行。置换后按上述方式进行DPMAS DPMAS 治疗。治疗。等量PE联合双重血浆吸附治疗（PE+DPMAS）置换量置换量2500ml2500ml，补充液：，补充液：2000ml2000ml新鲜冰冻血浆新鲜冰冻血浆+4%+4%人血白蛋白格
16、林液人血白蛋白格林液500ml500ml。43 就近期疗效而言，单纯就近期疗效而言，单纯 PE PE 组组 4 4 周好转率为周好转率为 55.6%55.6%，12 12 周生存率为周生存率为 55.6%55.6%，低置换量，低置换量 PE PE 联合联合 DPMAS DPMAS治疗治疗 4 4 周好转率为周好转率为 83.7%83.7%，12 12 周生存率为周生存率为 83.7%83.7%，与，与 PE PE 组差异均有统计学意义（组差异均有统计学意义（P 0.05P 0.05）。）。44 早期肝衰竭，低置换量早期肝衰竭，低置换量 PE PE联合联合 DPMAS DPMAS 治疗疗效明显优
17、于单纯的足量治疗疗效明显优于单纯的足量 PE PE 治治疗。疗。提示提示低置换量PE 联合DPMAS 治疗，既能大幅减少治疗，既能大幅减少PEPE量，又能明显提高肝衰竭疗效，量，又能明显提高肝衰竭疗效，是治疗是治疗早期肝衰竭的理想人工肝方式。的理想人工肝方式。45DPMAS+PEDPMAS+PE还是还是PE+DPMASPE+DPMAS？ 将进行PE联合DPMAS治疗的患者按照序贯顺序不同分为两组：PE+DPMAS组（n=8n=8，先先进进行行PEPE，血浆，血浆2000ml+2000ml+代血浆代血浆500ml500ml；序贯；序贯DPMASDPMAS，血浆吸附量约，血浆吸附量约55.555.
18、5/ /次次）DPMAS+PE组（n=10n=10，先，先进进行行DPMASDPMAS，血浆吸附量约，血浆吸附量约55.555.5/ /次次；序贯序贯PEPE，血浆血浆2000ml+2000ml+代血浆代血浆500ml500ml）46治疗后肝功能指标下降幅度比较DPMAS+PEDPMAS+PE还是还是PE+DPMASPE+DPMAS？ 两种方式均可有效改善患者的肝功能，其中两种方式均可有效改善患者的肝功能，其中DPMAS+PEDPMAS+PE组治疗后组治疗后PTAPTA值较治疗前上升，值较治疗前上升，提示提示DPMAS+PEDPMAS+PE组能够组能够减少凝血因子、纤维蛋白原等的丢失减少凝血因
19、子、纤维蛋白原等的丢失。下降幅度（%）PE+DPMASDPMAS+PEpALT45.7(33.5,51.1)44.1(17.6,60.9)0.852AST42.111.250.419.30.329TBIL57.310.959.65.40.654DBIL57.210.055.67.30.749ALB13.4(2.8,19.2)18.9(11.0,26.7)0.168GLO21.1(5.1,27.7)17.7(12.4,36.8)0.635PTA10.7(5.7,23.3)-2.0(-19.3,0.5)0.01447研究结论 较单纯较单纯PE PE 而言，而言，PE PE 联合联合DPMASDPM
20、AS治疗能明显提高人工肝治疗慢加急治疗能明显提高人工肝治疗慢加急性肝衰竭的有效率（尤其是早期肝衰竭），不仅能性肝衰竭的有效率（尤其是早期肝衰竭），不仅能提高提高对高胆红素血症、对高胆红素血症、高胆汁酸血症的高胆汁酸血症的清除能力清除能力，还能，还能减少血浆用量减少血浆用量。通过调整。通过调整PE PE 与与DPMAS DPMAS 的的治疗顺序，即先行治疗顺序，即先行DPMAS DPMAS 治疗后行治疗后行PE PE 治疗，治疗，既既保证了保证了 DPMAS DPMAS 对胆红对胆红素的素的高清除率高清除率，又，又保留了保留了 PE PE 对白蛋白、凝血因子的对白蛋白、凝血因子的补充补充 。48谢谢谢谢!
