1、医师规培医师规培乙型肝炎感染内科感染内科 全球全球HBV感染流行情况感染流行情况20亿人曾感染亿人曾感染HBV, 占全球人口占全球人口1/3慢性慢性HBV感染者约感染者约3.54亿，亿，其中亚洲占其中亚洲占2/3,中国占中国占1/3全球全球60亿人口亿人口15%25%最终将死最终将死于与于与HBV有关肝病有关肝病每年全球死亡每年全球死亡75100万例，占死因第万例，占死因第10位位Lavanchy D.J Viral Hepatitis.2004;11:97-107中国乙肝病毒感染现状9.74% in 19927.18% in 20062008年，病毒性肝炎仍然是中国第一位的传染病，年发病数1
2、40.7万全国每年死于与乙肝相关肝病近30万例 甲型甲型乙型乙型丙型丙型丁型丁型戊型戊型传染源源急性病人急性病人隐性感染隐性感染者者急性病人急性病人慢性病人慢性病人慢性病毒携带者慢性病毒携带者（同乙型）（同乙型）(同乙型同乙型)(同甲型同甲型)传播传播途径途径粪粪-口口体液（水平）：体液（水平）： 输血输血/血制品血制品 注射器注射器/针制品针制品/手术手术 皮肤黏膜损伤皮肤黏膜损伤 性接触性接触 母婴（垂直）！母婴（垂直）！（同乙型）（同乙型）（尤输血（尤输血/血制血制品）品）(同乙型同乙型) (同甲型同甲型)易 感 性 与易 感 性 与免疫力免疫力终身免疫终身免疫较持久（产生抗较持久（产生
3、抗-HBs者）者）未明未明未明未明不持久不持久流行流行特征特征可暴发可暴发秋冬秋冬(散发散发)全球不均衡全球不均衡散发散发/家庭集聚家庭集聚不明显不明显全球不均衡全球不均衡散发散发/输血流行输血流行不明显不明显全球不均衡全球不均衡散发散发不明显不明显全球不均衡全球不均衡可暴发可暴发秋冬秋冬(散发散发)全球不均衡全球不均衡HBV感染的转归感染的转归“持续病毒复制持续病毒复制”是慢性乙肝病情进展的主要病因是慢性乙肝病情进展的主要病因肝细胞癌肝细胞癌急性急性HBV感染感染慢性慢性 HBV 感染感染5%-10%成年期感染95% 围产期/婴幼儿期感染肝硬化肝硬化慢性肝炎慢性肝炎5年內年內12%-20%5
4、年內年內6%-15%5年內年內20%-23%10-30%失代偿肝硬化失代偿肝硬化慢性乙肝自然史慢性乙肝自然史慢性乙肝慢性乙肝5年发生年发生率率8%38%肝硬化肝硬化5年发生率年发生率10%17%肝癌肝癌代偿期代偿期肝硬化肝硬化5年累计发生年累计发生率约率约20%失代偿期失代偿期肝硬化肝硬化5年存活率约年存活率约14%35%全球肝癌主要由全球肝癌主要由HBV/HCV引起，引起，占所有癌症约占所有癌症约5%，占第，占第5位位Chen DS, et al. J Gastroenterol Hepatol. 1993;8:470-475. Seeff L, et al. N Engl J Med. 1
5、987;316:965-970. Fattovich G, et al. J Hepatol. 2008;48:335-352.临床表现临床表现 代偿性肝硬化代偿性肝硬化早期肝硬化，属早期肝硬化，属Child-Pugh A级级无明显肝功能衰竭表现无明显肝功能衰竭表现无腹水、肝性脑病或上消化道出血无腹水、肝性脑病或上消化道出血失代偿性肝硬化失代偿性肝硬化中晚期肝硬化，属中晚期肝硬化，属Child-Pugh B、C级级有明显肝功能异常及失代偿征象，如血清白蛋白有明显肝功能异常及失代偿征象，如血清白蛋白35g/L，A/G1.0，胆红素，胆红素35 mol/L，凝血酶原活动度，凝血酶原活动度60%。有
6、腹水、肝性脑病及上消化道出血有腹水、肝性脑病及上消化道出血图图 瘀斑（手）瘀斑（手）图图 瘀点（腹部）瘀点（腹部）图图 脐疝脐疝图图 腹壁静脉曲张腹壁静脉曲张实验室检查实验室检查 并并 发发 症症鉴别诊断鉴别诊断 治治 疗疗u 最大限度地长期抑制HBVu 减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化u 延缓和减少肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生u 从而改善生活质量和延长存活时间2010年指南中删除了年指南中删除了2005年指南的年指南的“消除消除HBV”提法。提法。目前抗病毒治疗只能抑制病毒复制，不能彻底清除病毒，目前抗病毒治疗只能抑制病毒复制，不能彻底清除病毒，慢性乙肝的治疗需要一个长期的过程。慢
7、性乙肝的治疗需要一个长期的过程。抗病毒治疗是关键，只要有适应证，且条件允许，抗病毒治疗是关键，只要有适应证，且条件允许，就应进行规范的抗病毒治疗就应进行规范的抗病毒治疗对达不到上述治疗标准、但有以下情形之一者，对达不到上述治疗标准、但有以下情形之一者，亦应考虑给予抗病毒治疗亦应考虑给予抗病毒治疗Chen Y. Hepatology 2010; 51:435（聚乙二醇）（聚乙二醇）干扰素干扰素- - 核苷核苷(酸酸)类似物类似物 双重机制双重机制 免疫调节作用抗病毒作用单一机制单一机制有效的抗病毒作用新版指南推荐这两种方法均为一线治疗策略新版指南推荐这两种方法均为一线治疗策略 1991 1998
8、-12 2002-9 2005-5 2005-3 2006-12 2008 1992 1998-12 2005-3 2005-5 2005-11 2007-2 2007-2替比夫定替比夫定 恩替卡韦恩替卡韦聚乙二醇干扰聚乙二醇干扰素素- 2a阿德福韦酯阿德福韦酯拉米夫定拉米夫定IFN- USFDASFDA替诺福韦替诺福韦核苷（酸）类似物核苷（酸）类似物 口服给药口服给药 抑制病毒作用强抑制病毒作用强 不良反应少而轻微不良反应少而轻微 可用于肝功能失代偿者可用于肝功能失代偿者 疗程相对不固定疗程相对不固定 HBeAg血清学转换率低血清学转换率低 疗效不够持久疗效不够持久 长期应用可产生耐药变异长
9、期应用可产生耐药变异 停药后可出现病情恶化停药后可出现病情恶化 干扰素干扰素 疗程相对固定疗程相对固定 HBeAg血清学转换率较高血清学转换率较高 疗效相对持久疗效相对持久 无耐药变异问题无耐药变异问题需要注射给药需要注射给药不良反应较明显不良反应较明显不适于肝功能失代偿者。不适于肝功能失代偿者。84Niederau C, et al. N Eng J Med 1996;334:1422-7.病人生存率无并发症患者的比例月月1.00.80.60.40.22436 4860728412243648607212IFN治疗获得HBeAg 清除1.00.80.60.40.2IFN治疗未获得HBeAg清
10、除P=0.004*P=0.018*欧洲研究欧洲研究02040608037%100EOT60%治疗结束后治疗结束后 (5年年)HBeAg 转换率转换率 (%)亚洲研究亚洲研究01040304050HBeAg 转换率转换率 (%)(6个月个月77/26629%EOT24%63/26653/172*31%(3年年)治疗结束后治疗结束后Janssen et al. Lancet 2005;Buster et al. Gastroenterology 2008Wong et al. Hepatology 2010 Liaw Y-F, Leung N, Guan R et al. . Liver Int
11、2005: 25; 472-489. LiawYF, Sung JJY,Chow WC,et al. N Engl J Med 2004;351: 1521-31.*疾病进展：疾病进展：Child-Pugh评分增加评分增加2分，分，SBP，肾功能不全，肾功能不全， 胃或食管静胃或食管静脉曲张破裂出血，发生肝细胞癌或与肝病相关的死亡脉曲张破裂出血，发生肝细胞癌或与肝病相关的死亡基线基线第第48周周长期长期*01020304050600102030405060基线基线第第48周周长期长期*Knodell 炎症坏死评分炎症坏死评分 Ishak 纤维化评分纤维化评分12345脱落脱落003467910
12、14脱落脱落19. Chang TT, et al. Hepatology 2010(52):886-893676患者数（例）患者数（例）3912151821242730 （月）（月）6基本疗程基本疗程1 1年年评价疗效评价疗效（至完全应答）（至完全应答）巩固阶段巩固阶段HBeAg阳性阳性CHBHBeAg阴性阴性CHBHBeAg阳性者至少阳性者至少12月月HBeAg阴性者至少阴性者至少18月月 监测（化学、血清学标志、监测（化学、血清学标志、HBV DNA）：前）：前3月每月查，此后每月每月查，此后每3月查月查 疗程：完成疗程：完成1年基本疗程后进行评价，如达到完全应答进入巩固阶段年基本疗程后
13、进行评价，如达到完全应答进入巩固阶段 完全应答最低疗程：完全应答最低疗程：HBeAg阳性阳性CHB者者24月月,HBeAg阴性阴性CHB者者30月月P = 0.0337巩固治疗巩固治疗8 月月巩固治疗巩固治疗8 月月020406080100024681012随访月随访月累计复发率累计复发率%Chien R-N, et al. Hepatology 2003; 38: 1267-1273.对对82例接受例接受LAM治疗的患者进行分析治疗的患者进行分析,所有患者接受所有患者接受平均平均16个月的个月的LAM治疗获得完全应答治疗获得完全应答(HBeAg血清学血清学转换转换,HBV DNA检测不到检测
14、不到, ALT正常正常)平均随访平均随访44月月70706050403020100012345HBeAg消失后巩固治疗消失后巩固治疗 12个月个月HBeAg消失后巩固治疗消失后巩固治疗 12个月个月累积复发率（累积复发率（%）随访时间（年）随访时间（年）暴露于风险患者数暴露于风险患者数 12个月个月 12个月个月6111761117348123491433212Lee HW et al. Hepatology. 2010;51(2):415-21.LAM单药治疗HBeAg(+)初治慢乙肝患者的cox回归表明，HBeAg转换或消失后巩固治疗时间大于12月者SVR明显高小于12月者 核苷（酸）类似
15、物治疗的路线图概念（核苷（酸）类似物治疗的路线图概念（roadmaproadmap）: : 强调治疗早期病毒学应答的重要性，并根据强调治疗早期病毒学应答的重要性，并根据HBV DNAHBV DNA监测监测 结果给予优化治疗。从而提高长期疗效和减少耐药发生结果给予优化治疗。从而提高长期疗效和减少耐药发生。 各个药物的最佳监测时间点和判断界值可能有所不同。各个药物的最佳监测时间点和判断界值可能有所不同。 对于应答不充分者，采用用何种治疗策略和方法更有效，对于应答不充分者，采用用何种治疗策略和方法更有效， 尚需前瞻性临床研究来验证。尚需前瞻性临床研究来验证。QL=检测下限检测下限 (聚合酶链反应聚合
16、酶链反应 (PCR)-检测不到检测不到 4 logQL 3003 log 34 log 4 log203 14657638379107 165686025588786320020406080100178 1571820162410202 年年时时PCR阴阴性性（%）Keeffe EB et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2007加一种无交叉耐药的加一种无交叉耐药的药物每药物每3个月随访一次个月随访一次换/加另一种药物或继续每3个月随访一次继续每6个月随访一次不充分应答不充分应答3 log10 copies/mL完全应答 300 copies/mL部分应答 30
17、0 to 3 log10copies/mL12周时: 评估是否原发无应答开始治疗24周时: 疗效的早期预测因素Ghany MG et al.Hepatology .2009死亡死亡 0.25% 0.25%肝炎活动肝炎活动 1 1年年30%30%；5 5年年80%80%急性肝衰竭急性肝衰竭 0.5%0.5%肝移植失败肝移植失败急性加剧急性加剧5%5%Lok ASF et al. Gastroenterology. 2003肝癌肝癌1 Lai et al. Clin Infect Dis. 2003; 2 Westland et al. Hepatology .2003; 3 Colonno R
18、et al.EASL .2007; 4 Gane et al.EASL .2006Year 4Year 2Lamivudine1 020406080Year 1Year 3耐药发生率耐药发生率 (%)Entecavir (LAM-耐药耐药)3Telbivudine4Adefovir20%2%11%18%29%5%15%Entecavir (初治初治)3Year 524%42%53%70%65%0.3%0.4%0.1%0.8%12%20%25%40%一旦发现耐药，尽早给予救援治疗4严格掌握治疗适应证 1谨慎选择核苷（酸）类药物2治疗中密切监测、及时联合治疗3尽量避免单药序贯治疗5严格掌握治疗适应
19、证严格掌握治疗适应证 1对于肝脏炎症病变轻微、难以取得持续应答对于肝脏炎症病变轻微、难以取得持续应答的患者，特别是当这些患者的患者，特别是当这些患者30岁时，应当岁时，应当尽量避免使用核苷（酸）类似物治疗。尽量避免使用核苷（酸）类似物治疗。谨慎选择核苷（酸）类药物谨慎选择核苷（酸）类药物2开始治疗时最好选用抗病毒作用强和耐药发生率低开始治疗时最好选用抗病毒作用强和耐药发生率低的药物。的药物。注意注意: 无适应证不轻易开始抗病毒治疗无适应证不轻易开始抗病毒治疗,但但不能漏掉该抗病毒的治疗的病人不能漏掉该抗病毒的治疗的病人!治疗中密切监测、及时联合治疗治疗中密切监测、及时联合治疗3定期检测定期检测
20、HBV DNA，以及时发现原发性无应答或病毒学突破。，以及时发现原发性无应答或病毒学突破。对合并对合并 HIV 感染、肝硬化及高病毒载量等有治疗早期应答不佳感染、肝硬化及高病毒载量等有治疗早期应答不佳者，宜尽早采用无交叉耐药位点的核苷（酸）类药物联合治疗。者，宜尽早采用无交叉耐药位点的核苷（酸）类药物联合治疗。一旦发现耐药，尽早给予救援治疗一旦发现耐药，尽早给予救援治疗4 拉米夫定治疗的患者，一旦检出基因型耐药或拉米夫定治疗的患者，一旦检出基因型耐药或HBVDNA开始升开始升高时高时 就加用阿德福韦酯联合治疗。就加用阿德福韦酯联合治疗。 替比夫定、恩替卡韦耐药者，亦可加用阿德福韦酯联合治疗。替
21、比夫定、恩替卡韦耐药者，亦可加用阿德福韦酯联合治疗。 阿德福韦酯耐药者，可加拉米夫定、恩替卡韦或替比夫定联合阿德福韦酯耐药者，可加拉米夫定、恩替卡韦或替比夫定联合治疗。治疗。 核苷（酸）类似物发生耐药者，亦可考虑改用或加用干扰素类核苷（酸）类似物发生耐药者，亦可考虑改用或加用干扰素类联合治疗，但应避免替比夫定和联合治疗，但应避免替比夫定和PEG-IFN 联合应用，因为可导致联合应用，因为可导致外周神经肌肉疾病。外周神经肌肉疾病。尽量避免单药序贯治疗尽量避免单药序贯治疗5有临床研究显示，因对某一核苷（酸）类似物发生有临床研究显示，因对某一核苷（酸）类似物发生耐药而先后改用其它核苷（酸）类药物治疗
22、，可筛耐药而先后改用其它核苷（酸）类药物治疗，可筛选出对多种核苷（酸）类耐药的变异株。选出对多种核苷（酸）类耐药的变异株。AASLD Guideline . Hepatology 2009 EASL Guideline. J Hepatol 20092.641.363.734.552.920.964.696.802468母亲母亲父亲父亲兄弟兄弟姊妹姊妹比值比比值比HCC肝硬化肝硬化Yu M-W, et al. JNCI 2000;92:115964.病例：近期诊断为病例：近期诊断为HCC的的HBV携带者携带者(n=553)对照病例：无对照病例：无HCC的的HBV携带者携带者(n=4,684)8
23、7预预 防防 新生儿HBV疫苗纳入计划免疫管理，但疫苗需自费1992.01.012002.01.01HBV疫苗纳入计划免疫，疫苗免费，但需支付手续费，约10元人民币2005.06.01新生儿HBV疫苗接种完全免费2009.04.09全国15岁以下儿童乙肝疫苗免疫项目实施方案：对全国15岁以下人群补种乙肝疫苗2010.12.10中国成人乙肝免疫应 用技术指南编写工作在北京启动2010年中国乙肝防治指南指出：“新生儿在出生12 h内注射HBIG和乙型肝炎疫苗后，可接受HBsAg阳性母亲的哺乳40-41 (III)。”Although HBsAg has been detected in multiple body fluids , only serum, semen, and saliva have been demonstrated to be infectious(40,41)研究表明，研究表明，HBsAg阳性母亲哺乳并不增加婴儿感染阳性母亲哺乳并不增加婴儿感染HBV的的危险性危险性中华医学会肝病学分会，中华医学会感染病学分会.2010版慢性乙型肝炎防治指南.中国病毒病杂志, 2011,1:9-23国家食品药品监督管理局药品注册批件.60微克重组乙型肝炎(酵母)疫苗说明书
