1、低分子量肝素及临床应用低分子量肝素及临床应用目录产品概述产品概述1临床应用2竞品对比3药学性质通用名：低分子量肝素钠注射液英文名：LowMolecularWeight Heparin Sodium Injection Molecular：35005500道尔顿 性 状：无色或淡棕黄色的澄明液体 认识肝素（1）英文：heparin；简写为Hep 肝素首先从肝脏发现而得名，它也存在于肺、血管壁、肠粘膜等组织中，是动物体内一种天然抗凝血物质。天然存在于肥大细胞，现在主要从牛肺或猪小肠黏膜提取。 肝素是一种由葡萄糖胺，L-艾杜糖醛苷、N-乙酰葡萄糖胺和D-葡萄糖醛酸交替组成的黏多糖硫酸脂。 制剂分子量
2、在120040000，抗血栓与抗凝血活性与分子量大小有关。 肝素具有强酸性，并高度带负电荷 肝素 是一种酸性黏多糖，主要是由肥大细胞和嗜碱性粒细胞产生。肺心肝肌肉等组织中含量丰富，生理情况下血浆中含量甚微。无论在体内还是体外，肝素的抗凝作用都很强，故临床把它作为抗凝剂广泛使用。 1916年,约翰霍普金斯大学医学院,McLean和Howell。 认识肝素（2）性质： 一种酸性黏多糖。它是由D-氨基葡萄糖和L-艾杜糖醛酸或D-葡萄糖醛酸构成的聚糖,体内是在肥大细胞中合成,具有抗血凝和清除甘油三酯的作用。其抗凝血机理主要是抗凝血酶作用,在血液-球蛋白(肝素辅因子)共同参与下,防止凝血酶原转变成凝血酶
3、。一般具有活性的肝素其分子量要超过5000,当分子量在12 000时活性不再增加。 白色或浅黄色或灰棕色无定形粉末。几乎无臭。无味。为一种天然多糖，取自猪或牛肠粘液或牛肺。有吸湿性。易溶于水（1g产品溶于20ml水），溶于盐水溶液，几乎不溶于乙醇、乙醚、丙酮、氯仿和苯。1%的水溶液pH为6.07.5。比旋光度D25+47（C=1.5，水中）。半数致死量（大鼠，静脉）354mg/kg。 既往的一些研究既往的一些研究既往的一些研究肝素抗凝的原理 由于肝素钠具有带强负电荷的理化特性，能干扰血凝过程的许多环节，在体内外都有抗凝血作用。其作用机制比较复杂，主要通过与抗凝血酶（AT-）结合，而增强后者对活
4、化的a、a凝血因子的抑制作用。其后果涉及阻止血小板凝集和破坏，妨碍凝血激活酶的形成；阻止凝血酶原变为凝血酶；抑制凝血酶，从而妨碍纤维蛋白原变成纤维蛋白。中和组织凝血活素（因子）。抑制血小板的聚集和释放。 EDTA对血液中钙离子有很大的亲和力，能与钙离子络合而使凝血酶原无法转变为凝血酶，从而使血液抗凝。每0.8mgEDTA可抗凝1ml血液。 凝血机制示意图药代动力学 皮下注射低分子量肝素钠可迅速并完全被吸收，达峰血药浓度时间（Tmax）为3小时，半衰期约3.5小时 皮下注射时，生物利用度接近100%。 主要在肝脏代谢，经尿排出，在老年患者中消除半衰期略延长。 适应症适应症l预防血栓栓塞性疾病l治
5、疗血栓栓塞性疾病l在血液透析中预防体外循环中的血凝块形成肝素的新用途 高脂血症 胆汁淤积型肝炎 肺心病心衰 哮喘 胆石症 类风湿性关节炎 烧烫伤 妊娠高血压综合征(PIH) 抗感染作用给药方式活多史活多史 使用使用皮下注射方法皮下注射方法1)患者取卧位。用提供的注射器和针头，在远离伤口或压痛点的前外或后外侧腹壁注入皮下组织 ，左右交替。2)清洁注射点，用拇指和食指捏起皮肤呈皱褶 。3)保持皮肤皱褶 ，垂直刺入针头至全部进入，回抽注射针栓，确信没有刺伤血管，然后注入活多史 。4)保持皮肤皱褶，并抽出针头。普外手术普外手术骨科手术骨科手术治疗血栓塞性疾病治疗血栓塞性疾病血透防血凝块形成血透防血凝块
6、形成术前2小时皮下注射0.3ml此后每24小时一次持续到患者开始自由活动，一般在术后7天术前12小时和术后12小时皮下注射0.4ml术后治疗每日一次，持续到患者开始自由活动一般至少持续10天0.4ml-0.6ml，每日2次皮下给药，疗程10天若血透时间超过4小时，应再给予较少剂量； 在有出血危险性病人血透，用量应是常用剂量的一半。体重（体重（kg） 70起始注射量起始注射量 0.3ml 0.4ml 0.6ml用量n常规检查血小板计数,静注后可产生可逆性血小板减少症 n严重的出血现象，可静注硫酸鱼精蛋白急救(1g硫酸鱼精蛋白可中和100单位肝素)。 n不可用于肌肉注射,局部血肿n偶有过敏反应如哮
7、喘、荨麻疹、鼻炎、结膜炎和发热等，长期使用可产生暂时性秃发症 n骨质疏松和自发性骨折 副作用及注意事项副作用及注意事项目录产品概述1临床应用临床应用2竞品对比3静脉系统血栓的预防和治疗 静脉血栓栓塞症（静脉血栓栓塞症（VTE）是一种严重的威胁生命的疾病。临床可分为： 深静脉血栓（DVT） 肺血栓栓塞症（PE）动脉系统血栓的预防和治疗TIA:短暂性脑缺血发作短暂性脑缺血发作脑梗塞脑梗塞 ACS:急性急性冠状动脉综合征冠状动脉综合征动脉血栓栓塞动脉血栓栓塞急性心肌梗死（急性心肌梗死（AMI）不稳定型心绞痛（不稳定型心绞痛（UA）脑卒中脑卒中肾脏疾病肾脏疾病肾病综合征（肾病综合征（NS） NS是由于
8、肾小球滤过膜对血浆蛋白通透性增高，致使大量蛋白从尿中丢失，导致一系列病理生理改变的一种临床综合征。 由于某些蛋白从尿中排出，肝脏代偿性合成蛋白及脂肪增加，引起机体凝血、抗凝及纤溶系统成分紊乱、血小板功能异常、血液黏稠度增加而出现高凝状态。 类固醇激素的使用加重了高凝状态，故抗凝治疗日益受到重视。肾脏疾病肾脏疾病肾病综合征（肾病综合征（NS） 选择原发性肾病综合征患者60例,随机分为治疗组和对照组各30例。治疗组30例中,完全缓解率为66.7%,总有效率为 93.3%;对照组30例中,完全缓解率46.7%,总有效率才76.7%,两组间相比较,差异有统计学意义（P0.05）。两组均经4周的治疗以后
9、, 肾功能指标的变化(血ALB升高,24hUro下降,TCh的水平下降,FIB的含量明显下降),与治疗前相比较,差异有统计学意义（P0.05）。 低分子肝素治疗原发性肾病综合征疗效较好低分子肝素治疗原发性肾病综合征疗效较好,值得临床推值得临床推广和应用。广和应用。 李德林 吉林医学2010年 第9期 上海交通大学附属儿童医院报道使用低分子肝素（治疗难治性肾病伴高凝状态患儿15例，与另15例使用潘生丁治疗的患儿做对照，剂量以抗因子Xa活性单位（AXaIU）计，60100AXaIU/（kgd），每天上午皮下注射，疗程24周，配合激素及免疫抑制剂。治疗组在尿蛋白定量、血清白蛋白及总胆固醇治疗组在尿蛋
10、白定量、血清白蛋白及总胆固醇3项指标的恢复方面均优于对照组。项指标的恢复方面均优于对照组。肾脏疾病肾脏疾病肾病综合征（肾病综合征（NS）肾脏疾病肾脏疾病肾病综合征（肾病综合征（NS）36例肾病综合征患者在常规治疗基础上加用低分子肝 素(5000LXU皮下注射， 每日1 次，连续应用 2周) ，对照组 20例常规治疗，使用低分子肝素 2周，观察24小时尿蛋白定量 ,血白蛋白,血脂,血胆固醇, 尿量,浮肿,并发症( 急性肾功能不全) 情况。结论：结论：LMWH在肾病综合征治疗方面可明显减在肾病综合征治疗方面可明显减 轻蛋轻蛋白尿，降低胆固醇，防治并发症白尿，降低胆固醇，防治并发症( 急性功能不全急
11、性功能不全)方面方面有明显疗效有明显疗效 。 许建国,中国现代医药杂志,2007,9(4)肾脏疾病肾脏疾病糖尿病肾病糖尿病肾病 糖尿病肾病是糖尿病全身微血管病变合并症之一，其常有不同程度的高凝状态，加上高血糖、高血脂和血小板高黏附和聚集，会使血液黏滞性增加，血流缓慢，易引起微血栓形成，导致肾单位损伤，加速肾小球硬化。邵文祥应用低分子肝素治疗糖尿病肾病20例，方法为低分子肝素每支0.4ml，10000u腹部皮下注射，每日1次，连用10天。结果：有效率为结果：有效率为85%，尿蛋白排泄、血脂和血肌酐较治疗前有显著改善。，尿蛋白排泄、血脂和血肌酐较治疗前有显著改善。肾脏疾病肾脏疾病糖尿病肾病糖尿病肾
12、病邵文祥.低分子肝素治疗糖尿病肾病20例临床分析.临床荟萃，2001，16：509. 目录产品概述1临床应用2竞品对比竞品对比3活多史VS 普通肝素活多史VS 低分子量肝素（进口）活多史VS 低分子量肝素（国内）分 子 量分子量分子量 （道尔顿）（道尔顿）4000 15000 30000 |普通肝素普通肝素10000低分子肝素低分子肝素活多史（低分子量肝素钠）VS 普通肝素理论基础理论基础肝素抗肝素抗XaXa因子和抗因子和抗IIaIIa因子活性随着分子量的变化而改变因子活性随着分子量的变化而改变.5,00010,00015,00020,0002001000MWAcivity(U/mg)活多史（
13、低分子量肝素钠）VS 普通肝素皮下注射后生物利用度皮下注射后生物利用度药代动力学药代动力学活多史（低分子量肝素钠）VS 普通肝素LMWH：低分子量肝素UFH：肝素半 衰 期 时间（小时）时间（小时） _ _ 1.01.0 LMWH半衰期延长两倍半衰期延长两倍血浆抗血浆抗a a浓度（浓度（IU/mlIU/ml） | | | | | |12 3 4 5 6 0.10.1 0.50.5UFH 活多史（低分子量肝素钠）VS 普通肝素对APTT的影响APTT的延长（秒）采样时间（采样时间（h）活多史（低分子量肝素钠）VS 普通肝素APTT：部分凝血酶激活时间对血小板的影响 _ _ _ | | | |52
14、030 0 70普通肝素普通肝素 低分子肝素低分子肝素 时间（分钟）时间（分钟） 血小板聚集率血小板聚集率% %10 _ _ _ _ 60 50 40 30 20 10注射前注射前 注射后注射后活多史（低分子量肝素钠）VS 普通肝素低分子量肝素普通肝素剂型特点剂型注射液注射液每日用药次数预防性用药每日1次治疗性用药每日2次预防性用药每日2-3次治疗性用药每日3次分子量大小及抗凝活性平均分子量4,0006,50012,00015,000抗Xa:抗IIa活性4:1-2:11:1生物利用度和药代动力学蛋白结合低高剂量依赖型清除否是低剂量时生物利用度高低血小板功能和出血抑制血小板功能弱强冯仁田,王福清
15、. 中华生化药物杂志,1998, 19(5): 217-219活多史（低分子量肝素钠）VS 普通肝素低分子肝素的优点 简单、有效、方便的治疗方案 可预测的抗凝效果，不需要实验室监测，降低费用 血小板减少症的危险性下降 减少了出血危险 固定剂量治疗能够在家庭使用，减少费用活多史（低分子量肝素钠）VS 普通肝素商品名通用名生产企业包装速碧林低分子量肝素钙葛兰素史克预灌注针剂克 赛低分子量肝素钠赛诺菲安万特预灌注针剂法安明辉瑞制药预灌注针剂诺易平雅培制药预灌注针剂希弗全意大利AlfaWassermann大药厂预灌注针剂活多史VS 低分子量肝素（进口）活多史VS 低分子量肝素（进口）以速碧林为例商品名
16、商品名活多史活多史速碧林速碧林通用名通用名低分子肝素钠注射液低分子肝素钙注射液规格规格0.4ml 4250 IUaXa0.4ml 4100 IUaXa生产商生产商昆明积大制药有限公司葛兰素史克（天津）有限公司容器容器预灌注射器预灌注射器适用症适用症预防血栓栓塞性疾病，治疗血栓栓塞性疾病,在血液透析中预防血凝块形成疗效对比疗效对比在治疗不稳定型心绞痛方面，疗效相当在治疗不稳定型心绞痛方面，疗效相当11；在血透抗凝中，疗效相当在血透抗凝中，疗效相当22日治疗价格日治疗价格31.631.6元支元支7474140140元支元支1 薛玉生等。低分子肝素钠与低分子肝素钙治疗不稳定型心绞痛的疗效比较，第四军
17、医大学学报，2008，29(4)：320-321。2 李海明等。低分子肝素钠(活多史)在血透抗凝中的临床应用，第三军医大学学报，2006，28（18）：1918-1919.活多史VS速碧林价格对比活多史活多史治疗不稳定型心绞痛验证单位：西安第四军医大学唐都医院心内科第四军医大学学报，2008，29（4）：320-321结果：活多史治疗不稳定型心绞痛有良好效果，结果：活多史治疗不稳定型心绞痛有良好效果，与速碧林具有同等功效。与速碧林具有同等功效。 透析器及透析管路凝血情况比较活多史组透析器及透析管路均无出现凝血情况；速碧林组有1例出现透析器及透析管路级情况 全血部分凝血活酶时间的比较两组经卡方检
18、验无统计学差异 动脉穿刺点止血时间比较 用非参数秩和检验进行统计学处理两组无显著差异。 不良反应 患者在血液透析过程中均未见过敏、严重出血、胃肠道反应、热源反应及其他不良反应。结果：活多史与速碧林具有同样的优点结果：活多史与速碧林具有同样的优点, ,但价格明显降低但价格明显降低第三军医大学学报，2006，28（18）：1918-1919验证单位:上海华山医院肾病研究所活多史活多史在血透抗凝中的应用 活多史活多史与进口产品相比临床疗效相当与进口产品相比临床疗效相当 活多史活多史具有更合理的价格具有更合理的价格活多史VS 低分子量肝素（进口）通用名通用名商品名商品名企企 业业包装包装低分子肝素钙低
19、分子肝素钙立迈青立迈青兆科药业（合肥）公司兆科药业（合肥）公司冻干粉针冻干粉针博璞青博璞青天津红日药业天津红日药业安瓿瓶安瓿瓶尤尼舒尤尼舒海南通用同盟药业海南通用同盟药业安瓿瓶安瓿瓶广东天暜生化医药股份广东天暜生化医药股份预灌注针剂预灌注针剂万脉舒万脉舒河北常山生化药业河北常山生化药业预灌注针剂预灌注针剂低分子肝素钠低分子肝素钠活多史活多史昆明积大制药昆明积大制药预灌注针剂预灌注针剂吉派林吉派林杭州九源基因工程杭州九源基因工程预灌注针剂预灌注针剂苏可诺苏可诺江苏万邦生化医药江苏万邦生化医药冻干冻干齐征齐征齐鲁制药厂齐鲁制药厂安瓿瓶安瓿瓶低分子肝素的国产厂家一共有17个，普通肝素30个厂家活多史
20、VS 低分子量肝素（国产） 预充注射器预充注射器 活多史产品特点活多史产品特点 精心出品：进口生产线精心出品：进口生产线,进口注射器进口注射器 效价更高：临床验证具有与进口产品相同的疗效及更效价更高：临床验证具有与进口产品相同的疗效及更低的价格低的价格活多史VS 低分子量肝素（国产）传统上传统上, ,注射用药物包装于安瓿或西林瓶注射用药物包装于安瓿或西林瓶中。注射准备过程包括从药物容器到一中。注射准备过程包括从药物容器到一次性注射器的转移过程次性注射器的转移过程. .传统的西林瓶和安瓿的注射方式传统的西林瓶和安瓿的注射方式预充注射器既是药物容器又是注射装置预充注射器既是药物容器又是注射装置.
21、.无需药物至一次性注射器的转移过程无需药物至一次性注射器的转移过程. .活多史活多史的预充注射器活多史VS 低分子量肝素（国产）活多史活多史预充注射器的优势 增加病人的安全 减少注射类药物在注射前准备时污染的几率 增加注射药物纯净度,避免普通注射器灌装时玻璃或橡胶颗粒的玷污 减少由于错误药品管理所造成的医疗事故 降低由于不准确注射剂量造成的医疗事故 增加医护人员自身安全节省医护人员准备时间减少诸如针头刺伤或玻璃划伤等医疗事故 其他好处利于病人自我注射您知道吗？您知道吗？每年每每年每5 5个护士中有个护士中有1 1个护士报告被针尖意外刺伤个护士报告被针尖意外刺伤活多史VS 低分子量肝素（国产）活
22、多史活多史进口生产线 德国B+S公司全自动一次性注射器生产线，包括注射器灌装、灯检站、注射器旋杆/贴签机及其传送设备。 灌装 灯检 贴标签活多史VS 低分子量肝素（国产）活多史活多史的预充注射器德国BG公司进口使用29G1/2英寸的5斜面注射针头，皮肤穿刺阻力降低了70%，注射疼痛感降低了40%针头长1厘米，保证药品准确到达皮下针头护套采用低摩擦性的新型材料，加强了对针尖的保护作用活多史VS 低分子量肝素（国产）l进口生产线，进口预充注射器l临床验证具有与进口产品相同的疗效及更低的价格活多史 的特点的特点活多史FABF F（FeatureFeature特性）特性）A A（ AdvantageA
23、dvantage优势）优势）B B（ BenefitBenefit利益）利益）进口生产线、注射器临床试验证实与进口品疗效相当品质可靠采用预充注射器包装减少污染的几率方便 安全抗Xa大于抗IIa对APTT延长影响小对血小板影响小对比肝素出血风险小更安全总结 活多史：低分子量肝素钠活多史：低分子量肝素钠 适用范围：适用范围： 预防及治疗血栓栓塞性疾病预防及治疗血栓栓塞性疾病 在血液透析中预防体外循环中的血凝块形成在血液透析中预防体外循环中的血凝块形成 产品特点：产品特点： 进口生产线，进口预充注射器进口生产线，进口预充注射器 临床验证具有与进口产品相同的疗效及更低的价格临床验证具有与进口产品相同的疗效及更低的价格活多史活多史活多史活多史活多史活多史 精心出品精心出品精心出品精心出品精心出品精心出品 效价更高效价更高效价更高效价更高效价更高效价更高
