1、慢性乙型肝炎病毒感染相关的几个问题慢性乙型肝炎病毒感染相关的几个问题 西安交大医学院第一附属医院西安交大医学院第一附属医院 刘正稳刘正稳死亡死亡急性感染急性感染3050 年年慢性肝炎慢性肝炎肝硬化肝硬化肝癌肝癌100309慢性乙肝感染的自然史HBV and HCC1、HBV感染时的年龄与慢性化和症状性感染的关系HBV感染时的年龄与慢性化的关系Liaw et al. (2) Adult infection: 90 chronicity2、HBV血清学标志与预后的关系高基线病毒载量(HBV DNA)与肝硬化的高发生率相关随访时间（年）随访时间（年）肝硬化累积发生率肝硬化累积发生率 (% 患者患者)
2、基线基线HBV DNA水平水平, 拷贝拷贝/mLLog10 秩检验p0.001106 (n=602)105106 (n=333)104105 (n=628)300104 (n=1,150)300 (n=869)2010012345678910111213040304.5%5.9%9.8%23.5%36.2%肝硬化的累积发生率肝硬化的累积发生率总患者数总患者数 (N=3,582)Adapted from Iloeje UH, et al. Gastroenterology. 2006;130:678-86.HBV HBV DNADNA水平与肝水平与肝细胞细胞癌癌密切密切相关相关 Chen CJ
3、,et al. JAMA. 2006,295(1):65-73Chen G, et al. Am J Gastroenterol 2006;101:1797-1803HBV DNA载量与慢性肝病病死率密切相关载量与慢性肝病病死率密切相关生存分布函数生存分布函数生存时间生存时间 ( (年年) )HBeAg状态和HCC发生的危险性121086420 累积累生率 (%)0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 年年HBsAg+, HBeAg+HBsAg+, HBeAg-HBsAg-, HBeAg-11,893 台湾男性台湾男性 年龄年龄: 30-65岁岁, 平均随访平均随访: 8.5年年HBsA
4、g携带状态与存活率明显相关0100806040200510152025存活概率（%）非活动状态HBeAg-/HBV DNA+或HBeAg逆转HBeAg+ 持续Fattovich et al. Gut 2008时间(年)Fattovich G et al. Am J Gastroenterol 1998 309例肝硬化患者平均随访5.7年（回顾性研究）生存概率 (%)有HBsAg 血清转换的患者无HBsAg 血清转换的患者患者生存率月1008060402048729612014416824P0.001HBsAg血清转换与生存率明显相关 3、关于HBV感染的抗病毒治疗HBV感染的治疗目标和终点HB
5、eAg血清学转换血清学转换预防并发症预防并发症改善生活质量改善生活质量延长生存期延长生存期治疗治疗疗程疗程HBsAg消失消失ALT复常复常HBeAg(+)患者患者1. Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2008;6(12):1315-1341. 2. Liaw YF, et al. Hepatol Int. 2012;6(3):531-561. 3. Lok AS, McMahon BJ. Hepatology.2009;50(3):136. 4. EASL. J Hepatol. 2012;57(1):167-185.抗病毒治疗的目标
6、抗病毒治疗的目标短期短期长期长期肝肝 脏脏 组组 织织 学学 的的 改改 善善持久抑制乙肝病毒复制持久抑制乙肝病毒复制HBV DNA持续不可测持续不可测长期抗病毒治疗的意义长期抗病毒治疗的意义 减少或延缓慢性乙肝患者疾病进展 有效改善达到临床终点的患者的预后肝硬化患者其他严重肝病患者HCC患者慢性慢性肝硬化肝硬化HCC抑制HBV复制但不能清除HBV减少坏死性炎症随着时间的推移逆转肝纤维化减少但不能消除HCC的风险大体上持久/维持病毒抑制对患者是有益的抗抗HBV治疗能阻止慢乙肝肝硬化和治疗能阻止慢乙肝肝硬化和HCC吗？吗？ 如果能够持续抑制HBV复制，这个目标就可能实现。肝脏炎症活动度降低，从而
7、减少发生肝硬化和HCC的危险，特别是在非肝硬化的患者 但是由于cccDNA在肝细胞核中持续存在，慢性HBV感染不能彻底清除 HBV基因组整合入宿主基因组，可能造成肿瘤发生和HCC形成EASL Clinical Practice Guidelines. J Hepatol 2012; In Press治疗的总体目标：治疗的总体目标：预防疾病进展至肝硬化、失代偿性肝硬化、终末期肝病、肝癌和死亡，从而改善患者的生活质量和提高生存率 理想的终点理想的终点 对于HBeAg阳性和HBeAg阴性患者，理想的治疗终点是停药后持续停药后持续的的HBsAgHBsAg消失消失，伴或不伴抗HBs抗体出现。这关系到慢性
8、肝炎活动完全并彻底的缓解以及长期转归的改善(A1) 满意的终点满意的终点 对于HBeAg阴性患者，满意的治疗终点是停药后持续的病毒学和停药后持续的病毒学和生化应答生化应答 (对于基线HBeAg阳性持续抗HBe血清转换的患者和基线HBeAg阴性患者均是如此), 因为该终点与改善预后有关 ( A1) 现实终点现实终点 未达到HBeAg血清转换的HBeAg阳性患者以及HBeAg阴性患者，经长期抗病毒治疗后，持续维持病毒学应答（HBV DNA在PCR检测水平以下 ） (A1) 治疗终点EASL Clinical Practice Guidelines. J Hepatol 2012; In Press
9、EASL,2012是否开始治疗？ 应根据下列情况决定:患者状况HBV DNA和ALT水平肝脏损伤的程度其它：如合并疾病 EASL Clinical Practice Guidelines. J Hepatol 2012; In Press目前的抗病毒治疗药物干扰素类和核苷（酸）类似物治疗慢乙肝的优缺点比较PEG-IFN-NAs优点有限疗程无耐药性治疗12个月后抗HBe和抗HBs血清转换率较高抗病毒作用强良好的耐受性口服给药缺点中等抗病毒强度耐受性差副作用大皮下注射疗程不确定耐药性长期安全性未知EASL Clinical Practice Guidelines. J Hepatol 2012;
10、In Press干扰素治疗普通干扰素PegIFN 干扰素抗病毒疗效的预测因素干扰素治疗的监测和随访干扰素的不良反应及其处理干扰素的禁忌症 肝硬化患者应慎重使用 失代偿肝硬化患者可导致肝衰,禁用 化疗和免疫抑制剂患者, 骨髓抑制作用, 禁用 妊娠, 抑制细胞增殖, 禁用干扰素治疗干扰素治疗 慢性乙肝治疗药物和诊断技术的进展核苷及核苷酸类抗病毒药物比较核苷及核苷酸类抗病毒药物比较优点优点缺点缺点LAM降病毒较强降病毒较强耐药发生率高耐药发生率高ADV便宜便宜起效慢，潜在肾毒性起效慢，潜在肾毒性ETV强效、低耐药强效、低耐药价高价高LDT降病毒效果快降病毒效果快CK增高，相对费用高增高，相对费用高T
11、DF降病毒效果快，极低耐药降病毒效果快，极低耐药潜在较小肾毒性，费用高潜在较小肾毒性，费用高抗病毒治疗能有效抑制病毒复制抗病毒治疗能有效抑制病毒复制1. Jules L. Dienstag, HEPATOLOGY 2009;49: S112-S121.-10-8-6-4HBV DNA Log 10降幅Copies/ml-2-3.9-4.7-4.6-5.2-5.0-3.5-5.5-6.2-6.4-6.9不同核苷（酸）类药物对不同核苷（酸）类药物对HBV DNA抑制的幅度抑制的幅度非头对头比较非头对头比较有效抗病毒治疗能延缓疾病进展有效抗病毒治疗能延缓疾病进展 N=372 CHB：274例例 代偿
12、期肝硬化：代偿期肝硬化：89例例 失代偿期肝硬化：失代偿期肝硬化：9例例 中位随访时间：中位随访时间：20月月 所有患者入组时没有发生所有患者入组时没有发生病毒学应答，达到病毒学病毒学应答，达到病毒学应答后换到另一组应答后换到另一组 校正年龄和基线校正年龄和基线MELD评评分后，仍具有显著差异分后，仍具有显著差异048961440102030没有发生病毒学应答病毒学应答 (80 IU/mL) P=0.05风险率(HR): 0.29, 95% CI 0.081.00时间(周)事件发生的概率 (%)Zoutendijk R, et al. Gut. 2012 Apr 5. Epub ahead o
13、f print临床事件发生定义为：进展为肝功能失代偿、HCC或死亡长期抗病毒治疗可以长期抗病毒治疗可以降低降低CHBCHB患者患者HCCHCC的发病风险的发病风险1. Sung JJ, et al. Aliment Pharmacol Ther 2008; 28: 1067-1077. 一项包含一项包含5项临床大型随机对照试验，共纳入项临床大型随机对照试验，共纳入2289例患者的例患者的meta分析显分析显示，示，NA治疗组较安慰剂对照组治疗组较安慰剂对照组HCC发生率降低发生率降低78%。2.5%11.7%HCC发生率发生率 (%)03691215NA治疗组治疗组对照组对照组41/5655/
14、57 发病率降低发病率降低78%RR: 0.22, 95% CI: 0.100.50核苷类长期抗病毒治疗长期抗病毒治疗可降低肝硬化患者可降低肝硬化患者HCCHCC发生的风险发生的风险Expert Rev. Gastroenterol. Hepatol 2011,5(3):323339肝硬化患者经抗病毒治疗仍有较高HCC发生风险，但HCC发生风险较未治疗组/安慰剂组低HCC cases: No controls: 22.4%NUCs treated: 3.9%HCC cases: No controls: 8%NUCs treated: 1.8%PEG-IFN核苷类似物核苷酸类似物PEG-IFN
15、-2aPEG-IFN-2bLAMLdTETVADVTDF剂量180g100g100mg600mg0.5mg10mg245mg抗HBe血清转换率（%）322916-18222112-1821HBV DNA 60-80 IU/ml (%)14736-44606713-2176ALT正常化（%）413241-72776848-5468HBsAg消失370-10.5203HBeAgHBeAg阳性阳性CHB患者患者PEG-IFN治疗治疗12个月并随访个月并随访6个月的结果和个月的结果和NAs治疗治疗12个月个月结果结果目前的治疗药物疗效EASL Clinical Practice Guidelines.
16、 J Hepatol 2012; In Press目前的治疗药物疗效PEG-IFN核苷类似物核苷酸类似物PEG-IFN-2aLAMLdTETVADVTDF剂量180g100mg600mg0.5mg10mg245mgHBV DNA 60-80 IU/ml (%)1972-73889051-6393ALT正常化（%）5971-79747872-7776HBsAg消失400000EASL Clinical Practice Guidelines. J Hepatol 2012; In PressHBeAgHBeAg阴性阴性CHB患者患者PEG-IFN治疗治疗12个月并随访个月并随访6个月的结果和个月
17、的结果和NAs治疗治疗12个月个月结果结果干扰素干扰素慢性肝炎慢性肝炎抗病毒可改善代偿期肝硬化患者的临床结局抗病毒可改善代偿期肝硬化患者的临床结局对6项研究（3644例患者）进行meta分析，其中有4项研究中报告了代偿期肝硬化患者的数据。研究显示接受核苷(酸)类药物治疗的肝硬化患者，长期并发症*发生率（8.5%，65/745）明显低于未接受治疗的患者（26.9%，125/465）(RR:0.28, 95%CI: 0.13-0.58)*长期并发症定义为：CHB引起的死亡、HCC、或失代偿期肝硬化。Zhang QQ, et al. Virol J.2011;8:72治疗治疗（n/N)未治疗未治疗/
18、安慰剂安慰剂（n/N)相对危险度相对危险度95%Cl相对危险度相对危险度95%Cl年年比重（比重（%）研究研究 肝硬化患者肝硬化患者抗病毒治疗抗病毒治疗有效改善失代偿肝硬化患者的临床预后有效改善失代偿肝硬化患者的临床预后拉米夫定拉米夫定无治疗无治疗疗效值疗效值研究研究(N)样本大小样本大小事件事件样本大小样本大小事件事件OR (95% CI)P CTP 2分分25327530117 (915921)0.0001ALT复常复常25138600173 (221376)6月月b-未抗病毒治疗组未抗病毒治疗组c- 抗病毒治疗抗病毒治疗6月月P=0.003(a vs b) P=0.003(a vs b)
19、 P=0.813 (b vs c) P=0.813 (b vs c) P=0.01 (a vs c)P=0.01 (a vs c)Kausik Das。 Liver International 2010：1033-1042失代偿的时间（月）失代偿的时间（月）累计生存率累计生存率患者数患者数a 130 129 112 70 49 32 26b 102 97 52 34 22 19 18c 21 21 10 7 5 2 2肝硬化患者肝硬化患者CTP评分改善2分（%）平均MELD评分变化与基线比24周48周96周24周48周96周CTP评分改善评分改善2分患者比例分患者比例MELD评分改善评分改善肝
20、硬化患者肝硬化患者ETVETV治疗明显改善失代偿期患者治疗明显改善失代偿期患者CTPCTP评分评分与与MELDMELD评分评分Liaw YF, et al. Hepatology. 2011;54:91-100.ETVETV长期治疗长期治疗可逆转部分患者的肝纤维化和早期肝硬化可逆转部分患者的肝纤维化和早期肝硬化ETV累积治疗累积治疗时间时间（周）（周）1. Adapted from Chang TT, et al. 19thAPASL meeting, February 1316, 2009, Hong Kong, China. Poster PE119. BMS Data on file.基
21、线时基线时活检活检第第48周时周时活检活检长期治疗期间活检的时间长期治疗期间活检的时间( 144316 144316 周周) )n=3012345604896144192240288336Ishak纤维化评分纤维化评分基线为高度纤维化或肝硬化的患者基线为高度纤维化或肝硬化的患者ETV长期治疗后肝纤维化得到了改善。在该队列长期治疗后肝纤维化得到了改善。在该队列研究中有研究中有10名患者名患者Ishak纤维化评分为纤维化评分为4、5或或6，经长期治疗后，经长期治疗后9名患者均名患者均3。 逆转肝硬化是有可能的！逆转肝硬化是有可能的！肝硬化患者肝硬化患者延延长期长期ETV治疗可得到更大的组织学获益治
22、疗可得到更大的组织学获益基线基线 Ishak 纤维化评分纤维化评分=6第第1年年Ishak 纤维化评分纤维化评分=6第第5年年 Ishak纤维化评分纤维化评分=2 Chang TT, et al. Hepatology 2010(52):886-893Chang TT等研究中进行的病理检查再次证实患者的纤维化或肝硬化获得了实质性的改善或逆转，等研究中进行的病理检查再次证实患者的纤维化或肝硬化获得了实质性的改善或逆转，纤维化评分在治疗第纤维化评分在治疗第5年显著降低。年显著降低。肝硬化患者肝硬化患者香港研究香港研究 ETV长期治疗长期治疗显著降低肝硬化患者显著降低肝硬化患者全因死亡及肝脏相关死亡
23、风险全因死亡及肝脏相关死亡风险香港研究，ETV治疗组共1446例CHB患者，平均随访36个月；对照组424例未治疗患者，平均随访114个月肝硬化患者中，与对照组相比，ETV治疗显著肝脏相关死亡（P0.001）及全因死亡风险（P0.001）Wong GL, et al. Hepatology. 2013;1537-1547.肝脏相关死亡肝脏相关死亡全因死亡全因死亡肝硬化患者肝脏相关死亡累积发生率肝硬化患者全因死亡累积发生率肝硬化患者肝硬化患者慢乙肝肝硬化患者越早抗病毒治疗生存率越高慢乙肝肝硬化患者越早抗病毒治疗生存率越高抗病毒治疗大于12个月后，晚期肝硬化患者的死亡率显著高于早期。（child
24、C级和B级患者的死亡率显著高于child A级 P0.001, log-rank test）Lim SG et al.J Clin Gastroenterol 2011;45(9):818823代偿期肝硬化患者的生存率显著高于失代偿期患者，代偿期和失代偿期患者的5年生存率分别为91.6%和37.8%(P0.001, log-rank test)基线（月）患者死亡率 生存率失代偿期肝硬化5年生存率=37.8%代偿期肝硬化5年生存率=91.6%持续时间（月）3组之间的差异，P0.001，long rank检验接受抗病毒治疗12个月，代偿期肝硬化患者的生存率显著高于失代偿患者，死亡风险显著降低，因此
25、，肝硬化患者应尽早接受抗病毒治疗早治疗早治疗肝硬化患者肝硬化患者46l 103名名HBV-HCC患者进行了切除术患者进行了切除术/RFA39名患者接受抗病毒治疗(LAM ADV)56(54%)名患者出现HCC复发Chuma M et al. J Gastroenteral 2009;44:991-9切除术后时间（年）切除术后时间（年）高病毒载量组高病毒载量组低病毒载量组低病毒载量组HCC发生率（发生率（%）HCC患者患者手术切除前抗病毒治疗可降低手术切除前抗病毒治疗可降低HCCHCC的复发的复发抗病毒治疗抗病毒治疗可改善可改善HBVHBV相关相关HCCHCC患者的生存率患者的生存率所有患者N=
26、50Koda M et al. Inter Med 2009; 48: 11-17累计生存率核苷类似物治疗组(n=30)对照组(n=20)(年)接受肝癌切除/RFA的患者N=36核苷类似物治疗组(n=22)对照组(n=14)(年) 累计生存率HCC患者患者抗病毒治疗抗病毒治疗显著降低显著降低HCC术后肝脏相关死亡率达术后肝脏相关死亡率达87%Wong JSW, et al. Aliment Pharmacol Ther 2011; 33: 11041112研究研究抗病毒治疗抗病毒治疗未治疗未治疗权重权重比值比，比值比，95%Cl比值比，比值比，95%Cl死亡死亡死亡死亡病例总数病例总数病例总数
27、病例总数利于抗病毒利于抗病毒利于不治疗利于不治疗HCC患者患者抗病毒治疗 vs 不治疗对肝衰竭后死亡情况的影响抗病毒治疗抗病毒治疗可显著提高肝衰竭患者的生存率可显著提高肝衰竭患者的生存率结果：肝衰竭患者总结果：肝衰竭患者总1年生存率为年生存率为57.6%；未抗病毒治疗组为；未抗病毒治疗组为42.5%，而抗病而抗病毒治疗组为毒治疗组为62.7% (P = 0.005)，明显高于未抗病毒治疗组。，明显高于未抗病毒治疗组。49Huang K et al. World J Gastroenterol. 2011 Aug 7;17(29):3448-52.累计生存率抗病毒治疗 n=141(ETV 77;
28、LAM 64)未抗病毒治疗 n=49随访时间（月）其他严重肝病患者其他严重肝病患者ETV单药治疗有效降低肝移植患者单药治疗有效降低肝移植患者HBV DNAHBV DNA水平水平FUNG J et al. Gastroenterology. 2011;141(4):1212-9.80例患者接受肝移植：例患者接受肝移植：47例例活体肝移植活体肝移植33例例尸肝供体肝移植尸肝供体肝移植肝移植原因：肝移植原因：肝硬化：肝硬化：27.5%ACLF：47.5%HCC：25%术前有术前有19例患者用例患者用LAM治疗治疗但无耐药；术后所有患者均换但无耐药；术后所有患者均换用用ETV单药治疗单药治疗所有患者均
29、未使用所有患者均未使用HBIG其他严重肝病患者其他严重肝病患者ETVETV单药治疗肝移植患者单药治疗肝移植患者HBsAgHBsAg清除率高清除率高FUNG J et al. Gastroenterology. 2011;141(4):1212-9. ETV单药治疗肝移植患者单药治疗肝移植患者1年，年，HBsAg累计消失率为累计消失率为86%，2年达到年达到91%HBsAg血清学清除的累血清学清除的累计发生率计发生率患者数整个组其他严重肝病患者其他严重肝病患者抗病毒治疗提高肝移植患者生存率抗病毒治疗提高肝移植患者生存率Thomas Steinm uller HEPATOLOGY 2002;35:
30、1528-535.其他严重肝病患者其他严重肝病患者 HBV治疗存在的问题 耐药、治疗失败和停药复发问题Fung S and Lok A. Antivir Ther 2004; 9:10131026.患者类型和耐药后果相关患者类型和耐药后果相关慢乙肝患者类型慢乙肝患者类型耐药后果耐药后果普通慢乙肝患者l 炎症复燃l 组织学进展和恶化l HBeAg血清学转换减少l ALT正常和HBV DNA抑制减少慢乙肝肝硬化患者l 因治疗失败造成的肝炎严重恶化l 因为LVD耐药株的持续感染造成 - 增加肝炎复燃 - 增加失代偿的危险肝移植l 移植失败和死亡患者病情越重，耐药的后果越严重、失败的风险患者病情越重，
31、耐药的后果越严重、失败的风险越高、挽救的机会越小越高、挽救的机会越小 单药序贯治疗易诱导多重耐药单药序贯治疗易诱导多重耐药 初始预存基因耐药初始预存基因耐药 单药治疗单药治疗 单药序贯治疗单药序贯治疗 多重耐药多重耐药M250VL180MM204V L180MA181VN236TV173L野生株野生株野生株野生株野生株野生株野生株M250VV173LM204I野生株野生株野生株野生株野生株野生株L180MM204V野生株M250VS202IS202IM204VM204I野生株开始单药治疗开始单药治疗LAM/ADV/LDTA181VN236TETV单药治疗单药治疗M204IL180MM250VS
32、202IM204IM250VV173LM250VM204IM250VM204IL180MN236TA181V耐药可抵消抗病毒的临床获益耐药可抵消抗病毒的临床获益5713%13%0 6 12 18 24 30 360 6 12 18 24 30 36月月疾病进展发生率疾病进展发生率(%) 安慰剂安慰剂(n=215) YMDD变异变异(n=209)49% 野生株野生株(n=221)Liaw Y-F, et al. NEJM 2004; 351:1521-1531Liaw YF, et al. Semin Liver Dis. 2005;25(Suppl 1):40-47初治患者HBV耐药的累计发生
33、率EASL Clinical Practice Guidelines. J Hepatol 2012; In Press交叉耐药数据HBV变异敏感等级LAFLdTETVADVTDF野生型SSSSSM204VRSIISM204IRRIISL180M+M204VRRIISA181T/VISSRSN236TSSSRIL180M + M204V/I I169T V173L M250VRRRSSL180M + M204V/I T184G S202I/GRRRSSS：敏感；I：中间（敏感度下降）； R：耐药EASL Clinical Practice Guidelines. J Hepatol 2012;
34、 In Press耐药的处理 耐药的处理耐药的处理LAM 耐药换TDF（如果无法获得TDF加用ADV）(B1)ADV 耐药如果是NA初治患者，换用ETV或TDF(B1)；高病毒载量的患者首选ETV (C2)。如有LAM耐药史，换TDF或加用一种核苷类似物(C1)LDT 耐药换或加TDF（如果无法获得TDF加用ADV）(C1)ETV 耐药换或加TDF（或如果无法获得TDF加用ADV）(C1)TDF 耐药目前还没有数据，因此没有经验。但若证实TDF耐药，加用ETV、LdT、LAM或恩曲他滨 均是合理的(C2)。既往未使用过LAM的患者,换ETV更有效，而既往有拉米夫定耐药的患者,首选加用ETV (
35、C2)EASL Clinical Practice Guidelines. J Hepatol 2012; In Press治疗失败的处理 原发性无应答治疗第3个月时血清HBV DNA水平相对基线的下降值小于1log10IU/mL使用ETV,TDF,LAM,LdT 较少出现，需检查患者的依从性.对于依从性较好的患者，应检查是否发生耐药并采取挽救策略接受ADV治疗的患者更易（约1020%)出现原发性无应答，建议尽早转换为ETV或TDF治疗（B1）EASL Clinical Practice Guidelines. J Hepatol 2012; In Press治疗失败的处理 部分病毒学应答血清
36、HBV DNA水平相对基线值下降1log10IU/mL 以上， 但HBV DNA在可检测水平在第24周或第48周进行评估，检查患者的依从性LAM 或 LDT (低耐药基因屏障的药物)评估部分病毒学应答在24周ADV(药效中等，耐药出现相对较晚的药物)评估部分病毒学应答在第48周 推荐更换一种更有效的无交叉耐药药物 (ETV 或 TDF) (A1)EASL Clinical Practice Guidelines. J Hepatol 2012; In Press治疗失败的处理 病毒学突破 接受ETV或TDF的核苷初治患者出现病毒学突破通常是因为依从性较差 如果依从性良好需要考虑HBV耐药的出现
37、，建议进行耐药基因监测EASL Clinical Practice Guidelines. J Hepatol 2012; In Press治疗选择和监测的重要性 监测贯穿慢乙肝治疗的整个过程和患者的一生 基线 治疗中 停药后复发再治（经治） 停止治疗后的监测 高复发率 疾病加重 硬化和HCC的发生HBV相关肝病特殊人群的治疗其它几点相关问题 合理、科学的疾病状态和预后判断咨询 特殊人群HBV感染的治疗和病毒活动的预防性治疗 小儿、老年感染者；透析、器官移植、免疫抑制剂应用、长期放化疗 特殊人群的预防措施： HBV感染孕妇： 抗病毒药物应用和哺乳选择：需要有法律效力的依据 HBV感染男性：生育
38、咨询和后代预防 免疫抑制治疗或化疗前的预防性治疗 开始治疗前需筛查HBsAg 和抗HBc HBsAg阳性患者需检测HBV DNA水平，无论HBV DNA水平高低均接受预防性NA治疗,直到原治疗结束后12个月 对于低病毒载量(2000IU/ml)患者使用LAM预防性治疗可以降低HBV复发风险以及相关发病率和死亡率 推荐HBV DNA高水平和/或长期反复免疫抑制剂治疗的患者应用强效高耐药屏障的NA（如ETV或TDF HBsAg阴性、抗HBc阳性患者 HBV DNA可测处理同HBsAg阳性 HBV DNA不可测需要密切随访（HBV DNA和ALT），一旦确定乙肝病毒活动就开始治疗 EASL Clin
39、ical Practice Guidelines. J Hepatol 2012 Fattovich G et al. Am J Gastroenterol 1998 309例肝硬化患者平均随访5.7年（回顾性研究）生存概率 (%)有HBsAg 血清转换的患者无HBsAg 血清转换的患者患者生存率月1008060402048729612014416824P0.001HBsAg血清转换与生存率明显相关 选择治疗方案时考虑的因素72疗效疗效耐药耐药风险风险安全性安全性患者患者依从性依从性抑制HBV DNA复制e抗原血清学转换ALT复常耐药发生率低，持久的病毒抑制给药便利性高性价比疗程不良反应发生率
40、低擦亮双眼，警惕乙肝治疗骗局！虚假广告虚假广告乙型肝炎的有效预防措施 接种基因工程乙肝疫苗。 HBV阳性母亲的新生儿、已暴露于HBV者可联合注射高滴度抗HBV IgG。育龄期人群平均育龄期人群平均HBV感染率感染率1992年为年为9.74%2006年为年为8.16%成年慢乙肝的治疗任重而道远成年慢乙肝的治疗任重而道远流行病学推算我国现有慢性推算我国现有慢性HBV感染者感染者9300万人，慢性乙肝患者万人，慢性乙肝患者2000多万多万In 19929.75%9.67% ( 5 yr)In 20067.18%0.96% ( 5 yr) HBV相关疾病的复杂性 抗病毒治疗的重要性、长期性、疗效的可及
41、性 目前治疗的副作用、应答不佳等问题 针对发病环节治疗的疗效 长期监测的重要性 其它现实问题： 医疗环境、经济水平.总 结病例：病例：患者基本病史患者基本病史 段段XXXX，男，男，7979岁，某大学教授岁，某大学教授 主诉：发现乙肝标志物阳性主诉：发现乙肝标志物阳性2424年。年。 现病史：现病史：2424年前，体检年前，体检发现发现乙肝标志物阳性，无腹胀，乏乙肝标志物阳性，无腹胀，乏力，食欲差，无腹痛、恶心呕吐、无全身浮肿，未予重视。力，食欲差，无腹痛、恶心呕吐、无全身浮肿，未予重视。间断中医治疗（具体不详）间断中医治疗（具体不详）, ,病毒指标无好转，自感乏力、病毒指标无好转，自感乏力、
42、纳差，来我院门诊进一步诊治。纳差，来我院门诊进一步诊治。 既往史：否认疟疾、高血压、心血管疾病，否认糖尿病、既往史：否认疟疾、高血压、心血管疾病，否认糖尿病、精神疾病、曾右眼白内障手术，否认输血、外伤史。精神疾病、曾右眼白内障手术，否认输血、外伤史。 问题问题1 1： 需要做哪些检查？进一步检查意义？需要做哪些检查？进一步检查意义？乙肝五项检测乙肝五项检测: 表面抗原表面抗原(HBsAg)/表面抗体表面抗体(HBsAb)、 e抗原抗原 (HBeAg)/e抗体抗体(HBeAb)、 核心抗体核心抗体(HBcAb)HBV DNA定量定量肝功肝功甲胎蛋白甲胎蛋白肝纤维化肝纤维化腹部腹部B超超慢性乙肝（
43、慢性乙肝（CHBCHB）临床常用指标的意义？）临床常用指标的意义？ 评价肝细胞损害：评价肝细胞损害：ALT、AST、Bil、PA、Albumin 评价病毒复制：评价病毒复制：HBV DNA、HBVM (HBeAg, HBsAg定量定量) 评价肝硬化：血常规、评价肝硬化：血常规、A/G、纤维化、影像学（、纤维化、影像学（B超、超、CT/MRI)、胃镜、胃镜 评价评价HCC风险：风险：AFP、影像学、影像学患者检测结果患者检测结果 病毒学 HBsAg阳性 HBcAb阳性 HBV DNA载量：4.62x104 IU/ml 甲胎蛋白：3.57ng/ml 肝功ASL：44.1 IU/L、ALT:35.5
44、 IU/L 肝纤维化指标：F3-F4 腹部B超提示肝硬化，肝多发囊肿，胆囊息肉 白细胞计数 2.29 凝血酶原时间14.1 凝血酶原活动度70.1问题问题 2 2：病例特点？初步诊断？：病例特点？初步诊断？病例特点：病例特点： 1 1、5 5阳性阳性 ALT, ASTALT, AST不高不高 FibroScanFibroScan：F3-F4F3-F4 肝多发囊肿，胆囊息肉肝多发囊肿，胆囊息肉 无家族史，无家族史，初步诊断：初步诊断： 病毒性肝炎病毒性肝炎 乙型乙型 慢性慢性 重度？重度？ 肝炎肝硬化？肝炎肝硬化？ 原发性肝癌？原发性肝癌？ 问题问题3 3： 该患者入院进一步检查应了解患者哪些基
45、本该患者入院进一步检查应了解患者哪些基本病史？病史？流行病学史：否认输血、外伤史、接触史既往史：否认疟疾、高血压、心血管疾病，否认糖尿病、精神疾病、曾右眼白内障手术个人史：出生于本地，久居本地（无疫区疫情、疫水接触史），无牧区、矿山、高氟区、低碘区居住史，无化学物质、放射物质、有毒物质接触史，无吸毒史，无吸烟饮酒史，无冶游史家族史：父母已亡，否认家族遗传病史患者基本病史患者基本病史 病毒学： HBVM、HBV DNA 肝功： 血清胆红素升高 凝血酶原时间延长 ALT,AST不同程度升高 血清白蛋白降低、球蛋白升高 肝纤维化指标升高 B超肝外形比例失调 肝脏组织学HBV相关肝硬化的诊断 问题问题4 4？ 该患者的治疗原则？是否需要抗病毒治疗该患者的治疗原则？是否需要抗病毒治疗？ 抗病毒 保肝、活血化瘀 控制并发疾病 对症处理治疗选择治疗选择 问题问题5 5： 该患者的进一步治疗方案？选择哪一种抗该患者的进一步治疗方案？选择哪一种抗病毒药物？病毒药物？核苷类核苷类抗病毒药物抗病毒药物核苷类，应该选哪一种？核苷类，应该选哪一种？ LAM ？ ADV ？ ETV ？ LdT ？ TDF ？谢 谢 ！
