1、单用百赛诺预防药物性肝损伤病例汇报山东省滨州市中心医院（结防院） 汇报人 张建英不同国家报道的抗结核药所致DILI发生率差别很大,为2 30,这可能与种族、社会经济状况、地理位置、研究方法、DILI诊断标准及当地病毒性肝炎流行状况等因素有关.总体上看,我国抗结核药所致DILI的发生率较高,为830,这也是DILI的最常见原因1;其他国家和地区的抗结核药所致DILI发生率:美国为1,英国为4,巴塞罗那为3.3,土耳其为0.8 18.药物性肝损伤DILI drug-induced liver injury抗结核药物最常见不良反应抗结核药所致DILI发生率较高的有异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、利福布汀、
2、利福喷丁、丙硫异烟胺和对氨基水杨酸钠等,较低的有氟喹诺酮类、乙胺丁醇、氯法齐明、克拉霉素和阿莫西林/克拉维酸钾等,DILI。常发生在抗结核后3个月内Chin J Tubere Respir Dis，October 2013，Vol.36，No.10 肖和平是指由各类处方或非处方的化学药物、生物制剂、传统中药（TCM）、天然药（NM）、保健品（HP）、膳食补充剂（DS）及其代谢产物乃至辅料等所诱发的肝损伤。肝损机制直接毒性特异质药物及中间代谢产物对肝脏的直接毒性作用，此类为剂量依赖，可以预测。机体对药物的特异质反应，包括过敏性（免疫性特质）及代谢性（代谢性特质），此DILI与用药剂量和疗程无关，
3、对大多数人来说是安全的，往往不可预测。在实际病例中，导致肝脏毒性的具体机制和影响因素并不明确 HostDrugEnvironment宿主因素高龄、营养不良、重症结核、性别（女性可能对某些药物表现出更高的易感性）、妊娠、基础疾病（慢性肝病、HIV、DM、自身免疫性肝病、肿瘤等）、基因易感性药物因素药物的化学性质、剂量、疗程，以及药物相互作用，如当抗结核药物与唑类抗真菌药、甲氨蝶呤、抗痉挛药、氟烷或APAP等药物同时使用时，DILI的发生率将增加。环境因素饮酒。吸烟对DILI易感性的影响尚不清楚。影响因素肝细胞损伤型：ALT 3 ULN，且R5；胆汁淤积型：ALP 2 ULN，且R2；混合型：AL
4、T3 ULN，ALP2 ULN，且2R5。若ALT和ALP达不到上述标准，则称为“肝脏生化学检查异常”固有型和特异质型急性和慢性肝细胞损伤型、胆汁淤积型、混合型、肝血管损伤型ALP实测值/ALP ULNALT实测值/ALT ULNR分型1、不符合药物性肝损伤的常见潜伏期。服药前已有肝损伤或停药后间期大于15d。胆汁型和混合型或慢代谢药大于30d。2、停药后肝功能指标不能迅速恢复。肝细胞损伤型ALT峰值30d内下降50%，胆汁淤积型ALP或TB180d内下降小于50%。3、有导致肝损伤的其他病因或疾病的临床证据。判断是否DILI1、药物性肝损伤血清学改变的时序特征。初次用药到肝损伤一般5-90d
5、内，停药后迅速恢复，再次用药又出现指标异常（肝酶升高至少大于正常上限2倍）。2、肝损伤符合该药已知的不良反应特征。3、排除肝损伤的其他原因：排除DILI病毒性肝病：HAV、HEV、HBV、HCV、CMV、EBV感染等酒精性肝病：饮酒量、频率、年数，AST/ALT比值、GGT等非酒精性脂肪性肝病： BMI、腹部B超、血脂测定等 自身免疫性肝病：ANA、AMA、SMA、-球蛋白、IgG4等 胆汁淤积性疾病：腹部超声、CT、MRI、MRCP、ERCP等 遗传代谢性肝病：血浆铜蓝蛋白、1-抗胰蛋白酶等。 感染：肝脏局部感染、全身性感染（脓毒症）等。血流动力学异常：心功能不全、低血压、休克。血管闭塞性疾
6、病：各种非药物性因素引起的血栓或静脉炎，肿瘤等静脉外病变的压迫或侵袭等。保肝药物膜修复剂 多磷脂酰胆碱抗氧化剂 还原性谷胱甘肽 N-乙酰 半胱氨酸、硫普罗宁、水飞蓟素抗炎保肝 甘草酸二胺 甘草酸单铵褪黄 茵栀黄 苦黄 门冬氨酸钾镁降酶保肝 联苯双酯 百赛诺 利胆保肝 腺苷蛋氨酸 熊去氧胆酸治疗支持疗法：卧床休息。摄入足够热量和蛋白质，维持水电平衡，补充多种维生素。充足热量-减少体内蛋白质消耗-利于肝细胞再生和修复。必要时停用抗结核药出现下列情况之一应考虑停用肝损伤药物（1）血清ALT或AST8 ULN；（2）ALT或AST5 ULN，持续2周；（3）ALT或AST3 ULN，且Tbil2 UL
7、N或INR1.5；（4）ALT或AST3 ULN，伴逐渐加重的疲劳、恶心、呕吐、右上腹疼痛或压痛、发热、皮疹和/或嗜酸性粒细胞增多（5）。人工肝或紧急肝移植 重症 肝衰竭：药物性肝损伤诊治指南2015版药物诱发的肝细胞性黄疸是一种严重的肝脏损伤1、由于抗结核药引起的DILI机制复杂，预防性保肝治疗对其代谢物直接导致的肝脏毒性也许有一定作用，但对于免疫特异质所致的DILI意义不大，因为抗结核药物及其活性代谢产物形成半抗原，与内源性蛋白质结合形成具有免疫原的自身抗体，激发抗体依赖的细胞毒反应和T细胞超敏反应，也可激发嗜酸粒细胞超敏反应，释放肿瘤坏死因子-，白细胞介素-12和-干扰素，导致肝细胞凋亡
8、。2、保肝药也有不良反应，并可能加重肝脏负担，如甘草酸二铵注射液可有血压升高及过敏反应，严重者可有过敏性休克，还原性谷胱甘肽可引起皮肤和黏膜发红、瘙痒及皮疹，还可导致恶心呕吐，硫普罗宁常有过敏反应及唾液腺肿大，联苯双酯的不良反应为黄疸，甚至加重原有的慢性肝损伤。3、不合理的预防性保肝治疗可增加结核病患者的经济负担，甚至出现保肝药的费用远高于结核药费用的现象，并存在超指征、不合理及超量使用保肝药的情况。4、有文献报道，在抗结核治疗的同时加用保肝药物并不能显著降低DILI发生率，并与单纯服用抗结核药物比较无明显差别。1、我国为乙肝高发国家，乙肝表面抗原携带率为7.18%，与HBV感染相关的严重肝病
9、发病率较高，这部分人也是结核病的易感人群，临床中常见结核病和乙肝共存的现象。HBV感染肺结核的DILI发生率35.61%，显著高于无HBV感染者17.02%。现在大部分住院病人都会进行肝炎指标的筛查，门诊不常规查，所以考虑到我国的HBV高感染率背景，预防性保肝治疗是有一定意义的。2、针对DILI的发病机制，阻断药物肝毒性的产生环节，可降低抗结核药物对肝脏的损伤，预防性使用保肝药能有效降低DILI的发生率。3、医患关系紧张导致医生在抗结核治疗同时采用保肝治疗，以预防DILI发生后产生医疗纠纷。4、结核药所致DILI不仅导致结核病中断治疗和治疗失败，还可诱导耐药性的产生，少数患者可发生急性肝功能衰
10、竭而死亡。预防性保肝治疗？支持反对缺乏循证医学证据，众说纷纭重症结核，或MODF者。有合并症（糖尿病、HIV、感染等）老年人与儿童既往出现过药物性肝损伤基础肝病（ 肝炎、肝硬化、肿瘤等）适应症酗酒、营养不良者高危人群 DILI发生率74.5%预防性保肝治疗时，应根据患者具体情况，充分权衡利弊，密切关注保肝药物的不良反应，熟悉和掌握各类保肝药物的性能及注意事项，选择合适的保肝药，必要时可请肝病科专家会诊。一般情况患者一般情况姓名：张某某 住址：山东省惠民县年龄：70岁 体重：43Kg性别：男 职业：农民就诊时间：2016-04-28 主诉与现病史主诉与现病史主诉：咳嗽、咳痰半年，发热、胸闷2周。
11、现病史：患者半年前开始无明显诱因出现咳嗽、咳少量白色黏痰，当时无发热（未测体温）、寒战，无胸痛、胸闷，无心慌气短，无恶心呕吐，无胸痛、腹痛、腹胀，无腹泻及便秘，未在意，未给予特殊处理，症状无缓解，于2周前受凉后出现咳嗽加重，呈阵发性，咳黄色黏痰，无痰中带血，无腥臭味，伴有发热、畏寒，体温最高38.8，自觉活动后胸闷，当地门诊给予“青霉素、左氧氟沙星”消炎治疗1周，效果差。为求进一步诊疗来我院，胸部CT示右侧胸腔塌陷，气管纵膈右移，右肺上叶大片状高密度灶，内见不规则空洞，部分病灶钙化，双肺内散在斑片状、结节状、条片状高密度影，密度不均，边缘模糊。门诊以“肺结核”收入院。患者自发病以来，感乏力、厌
12、食，精神萎靡，睡眠欠佳，大小便正常，消瘦明显，体重下降约10Kg。白细胞 8.86*109/L，红细胞3.31*1012/L，血红蛋白 98g/L，血小板计数334*109/L，ESR 58mm/h。谷丙转氨酶 23.46 U/L，谷草转氨酶 28.83U/L。总蛋白 63.0g/L，白蛋白 30.0g/L，球蛋白 33.0g/L。血钾4.4mmol/L，钠127.84mmol/L，氯94.43mmol/L。C-反应蛋白65.84mg/L。BNP 141pg/ml，D2聚体1.44mg/LFEU。痰TB涂片（2+），TB-PCR 5.67*106IU/ml，痰一般细菌培养阴性，真菌阴性。实验室
13、检查既往史既往史与个人史否认高血压、脑血管病、糖尿病、冠心病等病史。无病毒性肝炎、肾病、伤寒、结核病史及密切接触史，无重大外伤史、输血史、输血史。否认药物及食物过敏史。无精神疾病史。预防接种史不详。不酗酒，不吸烟。胸部CT示：右侧胸腔塌陷，气管纵膈右移，双肺内见斑片状、斑点状、结节状、条片状等高密度影，密度不均，边缘模糊，内见空洞影及钙化灶，病灶以右肺上叶为著。胸部影像诊断继发性肺结核 双肺 涂（未）初治下呼吸道感染电解质紊乱低蛋白血症治疗H0.3qd,R0.45qd,Z0.5bid,E0.75qd 抗结核哌拉西林舒巴坦、Lfx 抗感染复方氨基酸、水溶性维生素、50%葡萄糖 营养支持氯化钾、1
14、0%氯化钠 纠正电解质紊乱多索茶碱、乙酰半胱氨酸、溴己新 平喘、止咳化痰百赛诺 预防性保肝本患者适应症：高龄、营养不良、重症结核、合并下呼吸道感染和电解质紊乱患者住院治疗20天，间断发热，给予尼美舒利等对症处理，至出院前已下降至正常，咳嗽较前减轻，咳少量白色黏痰，胸闷减轻，乏力、饮食较前有改善，无恶心、呕吐，大小便正常。未出现药物性肝损伤。出院后继续原方案抗结核治疗。治疗效果出院前化验血常规：白细胞 7.96*109/L，红细胞3.35*1012/L，血红蛋白 99g/L，血小板计数300*109/L，ESR 34mm/h。总蛋白66.5g/L，白蛋白41g/L，血钾4.5mmol/L，钠13
15、1.66mmol/L，氯97.58mmol/L。谷丙转氨酶 28.71 U/L，谷草转氨酶 23.99U/L。痰TB涂片3次（-）。治疗期间肝功结果2016.4.292016.5.18作用机理 保护细胞膜 减轻肝细胞损伤 保护线粒体，改善线粒体功能 抑制炎症因子表达与活性，抑 制自由基生成 保护细胞核，抑制肝细胞凋亡C19H18O9主要成分 双环醇如何使用？以百赛诺为例，应用剂量与治疗剂量相同，25-50mg tid，停药时机一般选择强化期以后，巩固治疗期间，若肝功能3月内未出现异常，可停药。疗效如何？抗结核治疗同时，预防应用百赛诺保肝治疗，可有效降低肝功能损伤的几率，减小转氨酶等指标升高的幅
16、度。安全性如何？百赛诺预防肝损伤安全可靠，临床应用百赛诺期间患者没有出现不良反应。患者依从性？患者依从性较好，适合抗结核治疗期间保肝治疗及预防肝损伤。渤海之滨 黄河之洲1902年 英国教会医院始建1932年 如己医院1984年 惠民地区结核病防治院2000年 滨州市结核病防治院2007年 滨州市中心医院（结防院） 作为龙头科室的结核科主要担负着全市结核病的预防、治疗和科研任务，在周边县市有很高的知名度，服务范围除我市六县一区外还覆盖德州市的乐陵、庆云、宁津、临邑，济南市的商河、济阳，东营市的利津、广饶、垦利、河口，淄博市的高青、恒台，河北省的海兴、盐山等十几个县市。 结核科团队现有医护人员78
17、人，医师25人，高级职称7人，具有硕士研究生学历10人，人才梯队合理，技术力量雄厚。结核科拥有独立的门诊病房楼，成立了结核病专项实验室，结核病呼吸内镜室，结核病影像中心，结核病超声室、病理科，目前四个病区共开放床位200张，每年收住住院病人3000人次，门诊量约15000人次。 1987年在滨州市率先开展支气管镜检查与治疗，2010年开展内科电子胸腔镜检查治疗技术，提高了胸膜疾病的诊疗水平。通过引进CFX96荧光定量PCR仪，Twincubator耐多药探针仪，GeneXpert快速诊断仪，TC-96/G/H(b)B基因扩增主机，BACCTECMGT960等先进设备，大大缩短了检查时间。 擅长结核病的诊断、鉴别诊断与治疗；支气管结核的早期诊断及治疗；结核性多浆膜腔积液的诊疗；胸膜炎、脑膜炎、腹膜炎的介入治疗；气胸的闭式引流治疗；呼吸衰竭的抢救治疗；支气管哮喘、慢性支气管炎、肺气肿及肺部感染的诊疗等，对结核病并发糖尿病、肺心病、真菌感染等具有丰富的治疗经验。目前对耐药结核的早期诊断及个性化治疗、结核病的免疫治疗有较丰富的经验。Thanks
